CN103059044B - 一种青霉素g亚砜dmf复合晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种青霉素G亚砜DMF复合晶体及其制备方法，所述复合晶体熔点不低于101℃，元素含量为：C：53.6%、N：9.9%、O：22.8%、H：5.9%、S：7.55%。其制备方法为首先将青霉素G亚砜溶解于DMF、含DMF的水溶液或含DMF的有机溶液中，得青霉素G亚砜的DMF混合溶液；然后将上述混合溶液降温静置,析出青霉素G亚砜DMF复合晶体，过滤、洗涤、干燥得青霉素G亚砜DMF复合晶体。该复合晶体稳定性好，水份含量极低，且不含对酯化保护反应起破坏作用的杂质，确保了用其生产头孢烷酸过程中的酯化保护和扩环重排反应的顺利进行，扩环重排反应所得的头孢烷酸的收率高、品质好。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种青霉素G亚砜复合晶体及其制备方法。
背景技术
青霉素G亚砜（penicillin G sulfoxide），化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸亚砜，分子式为C16H18O5N2S，分子量为350.2，化学结构式为：
。
青霉素G亚砜通常是以青霉素G为起始原料经氧化而得，它是青霉素G向头孢菌素转化中的一个非常重要的中间体，它经酯化保护、扩环重排等反应可合成各种头孢烷酸（酯），如7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸）、GCLE（7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烷酸对甲氧基苄酯）、GCLH（7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸二苯基甲酯）、7-ACCA(7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸)、7-AVCA（7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸）等。以青霉素G亚砜生成7-ADCA为例，其化学反应式如下所示：
。
青霉素G亚砜在扩环重排反应之前需要经酯化保护，以保护青霉素G亚砜3位上的羧基，避免脱羧副反应的发生。水、醇、酸（-H及-OH键）等杂质对酯化保护剂有破坏作用，酯化保护反应的效率不仅影响扩环重排反应的产率而且还会影响到扩环重排反应的选择性。
青霉素G亚砜具有β内酰胺的独特分子结构，遇热不稳定，高温（>60度）即可发生热变性，导致其纯度降低；在水溶液中与溶剂形成氢键，故其在水溶液中析出时容易形成含有2个水分子结晶体，含2个结晶水的青霉素G亚砜遇热稳定性差，易发生热变性，产生杂质。而青霉素G亚砜的酯化保护、扩环重排反应是无水反应，工艺要求青霉素G亚砜中水分的含量不能超过0.2%，且杂质含量不能高于1%，否则扩环重排反应头孢烷酸（酯）的收率和含量将会明显降低，水分过高时还会导致酯化保护和扩环重排反应不能进行。可见，含有结晶水的青霉素G亚砜不利于酯化保护、扩环重排反应的进行。即青霉素G亚砜的纯度及含水量会直接影响到后续头孢烷酸（酯）的质量和收率。
目前工业上由青霉素G氧化制备青霉素G亚砜的方法主要是在水溶液中进行的，得到青霉素G亚砜成品也多含有2个结晶水。因此，为提高青霉素G亚砜扩环重排反应中头孢烷酸（酯）的收率，人们积极探索获得一种不含水份、稳定性好的青霉素G亚砜的方法。
ZL200810054515.4公开了一种青霉素G亚砜复合晶体及其制备方法，将青霉素G亚砜溶解在甲醇溶液中或含甲醇的水溶液或含有甲醇的有机溶液中，将上述混合溶液降温，使青霉素G亚砜及甲醇逐步达到饱和或过饱和状态，析出晶体。所得到青霉素G亚砜的甲醇复合晶体的稳定性和扩环重排反应产率较含两个结晶水的青霉素G亚砜晶体得到有效提高。但青霉素G亚砜甲醇复合晶体含有对酯化剂、保护剂起破坏作用的甲醇，会影响酯化保护反应的进行，进而影响扩环重排反应产率的提高，且青霉素G亚砜的甲醇复合晶体中青霉素G亚砜和甲醇间的亲和性不强，易被其他有机试剂取代，即青霉素G亚砜的甲醇复合晶体不稳定。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种稳定性好、扩环重排反应产率高的青霉素G亚砜DMF复合晶体。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种青霉素G亚砜DMF复合晶体，其化学结构式为：
，
其分子式为：C19H25N3O6S，分子量为：423.5。
所述青霉素G亚砜DMF复合晶体中的DMF的学名为：N,N-二甲基甲酰胺，分子式为：C3H7NO，分子量为：73.1，是一种无色、透明液体。
所述青霉素G亚砜DMF复合晶体的熔点不低于101℃，其元素含量为：C：53.6%、N：9.9%、O：22.8%、H：5.9%、S：7.55%。
所述青霉素G亚砜DMF复合晶体的Χ—射线粉末衍射图谱如表1所示，该图谱由λ=1.54059埃的铜射线穿过单色仪丝滤器获得。
表1 青霉素G亚砜DMF复合晶体X—射线粉末衍射图谱
其中d为晶面间距，A%为相对强度。
本发明提供一种制备青霉素G亚砜DMF复合晶体的方法，包括以下步骤：
A、将青霉素G亚砜溶解于DMF、含DMF的水溶液或含DMF的有机溶液中，得青霉素G亚砜的DMF混合溶液，溶解温度为10℃~50℃，所述青霉素G亚砜与DMF的用量比按质量体积比计为：1:0.5 g/ml ~1:10.0 g/ml；
B、将上述混合溶液降温至-30℃~10℃，静置24h，使青霉素G亚砜和DMF逐步达到饱和或过饱和状态，析出青霉素G亚砜DMF复合晶体，过滤，并对滤出的晶体进行洗涤、干燥。
所述含DMF的水溶液或含DMF的有机溶液中，溶质DMF与溶剂的体积百分比≥1:4，优先为≥7:3。
所述含DMF的有机溶液中，有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、苯中的一种或几种的混合。
所述青霉素G亚砜与DMF的用量比按质量体积比计为：1:2.0g/ml ~1:6.5g/ml。
所述青霉素G亚砜在DMF、含DMF的水溶液或含DMF的有机溶液中的一种或几种中的溶解温度优先为：10℃~30℃，所得混合溶液降温温度优先为：-20℃~10℃。
由于采用了上述技术方案，本发明所取得的技术进步在于：本发明的青霉素G亚砜DMF复合晶体的稳定性好，用其制备头孢烷酸时的酯化、扩环重排反应效率高。青霉素G亚砜DMF复合晶体具有较高的稳定性，不易受温度、湿度的影响。且该复合晶体不含对酯化保护反应中所用的酯化保护剂有破坏作用的水、醇、酸（-H及-OH键）等杂质，对酯化保护反应极为有利。
采用青霉素G亚砜DMF复合晶体为原料生产头孢烷酸时，可直接以DMF为反应溶媒，溶媒体系简化，且扩环重排反应中催化剂（有机碱）的用量大幅下降，反应速度得到极大提高。青霉素G亚砜DMF复合晶体内的水份含量较传统的含两个结晶水的青霉素G亚砜内的水分含量得到极大降低，确保了青霉素G亚砜生成头孢烷酸（酯）过程中的酯化保护反应、扩环重排反应的顺利进行，最终使得所制得的头孢烷酸收率高、品质好。
青霉素G亚砜DMF复合晶体的稳定性较含两个结晶水的青霉素G亚砜晶体有明显提升，其有益效果通过下述药品加速试验验证。
稳定性试验
试验药品：
第一组：青霉素G亚砜结晶体；
第二组：含有2个结晶水的青霉素G亚砜结晶体；
第三组：青霉素G亚砜DMF复合晶体。
试验条件：温度50±1℃，相对湿度45~65%。
试验结果：详见表2。
表2 不同晶体在不同时间下的折干含量
由表2可见，青霉素G亚砜晶体、含2个结晶水的青霉素G亚砜晶体在不同时间的折干含量基本相同，而青霉素G亚砜DMF复合晶体折干含量明显高于前两者。可见，青霉素G亚砜DMF复合晶体稳定性高于含2个结晶水的青霉素G亚砜晶体以及青霉素G亚砜晶体。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细描述：
实施例1
室温下，向100ml单口茄型瓶中投入青霉素G亚砜30克（水份15%），加入DMF12.8ml，于35℃下，在超声波池中进行溶解，形成青霉素G亚砜的DMF混合溶液。将该单口茄型瓶冷却，使混合溶液温度降至-10℃并静置24h，过滤得滤饼，滤饼用80ml石油醚洗涤、干燥得青霉素G亚砜DMF复合晶体26.6克（摩尔收率86.3%）。
实施例1所获得的青霉素G亚砜DMF复合晶体的Χ—射线粉末衍射图谱，如下所示，所述Χ—射线粉末衍射图谱是由λ=1.54059埃的铜射线穿过单色仪丝滤器获得。
其中d为晶面间距，A%为相对强度。
利用差示扫描量热仪测得实施例1所得青霉素G亚砜复合晶体的熔点为：101.4℃。
实施例2
室温下，向100ml单口茄型瓶中投入30克青霉素G亚砜（水份0.3%），加入DMF（即N,N-二甲基甲酰胺）30ml，于30℃下，在超声波池中进行溶解，得青霉素G亚砜的DMF混合溶液。将单口茄型瓶冷却，使混合溶液温度降至-20℃并静置24h，过滤得滤饼，用100ml石油醚洗涤滤饼，干燥得青霉素G亚砜DMF复合晶体20.5克（摩尔收率56.6%），熔点为差示扫描量热计测得热流曲线。
利用差示扫描量热仪测得实施例2所得青霉素G亚砜复合晶体的熔点为：101.0℃。
实施例3
室温下，向250ml单口茄型瓶中投入25克青霉素G亚砜（水份0.2%），加入实施例2中的DMF（N,N-二甲基甲酰胺）母液100ml，于40℃下，在超声波池中进行溶解，形成青霉素G亚砜的DMF（N,N-二甲基甲酰胺）混合溶液。将该单口茄型瓶冷却，使该混合溶液温度降至5℃并静置24h，过滤得滤饼，滤饼用80ml石油醚洗涤、干燥得青霉素G亚砜DMF复合晶体20.3克（摩尔收率68.5%）。
利用差示扫描量热仪测得实施例3所得青霉素G亚砜复合晶体的熔点为：101.6℃。
实施例4
室温下，向250ml单口茄型瓶中投入25克青霉素G亚砜（水份0.2%），加入159毫升DMF（N,N-二甲基甲酰胺），于15℃下，在超声波池中进行溶解，形成青霉素G亚砜的DMF（N,N-二甲基甲酰胺）混合溶液。将该单口茄型瓶冷却，使该混合溶液温度降至-15℃并静置24h，过滤得滤饼，滤饼用80ml石油醚洗涤、干燥得青霉素G亚砜DMF复合晶体19.6克（摩尔收率66.2%）。
利用差示扫描量热仪测得实施例4所得青霉素G亚砜复合晶体的熔点为：102.5℃。
实施例5
室温下，向500ml单口茄型瓶中投入25克青霉素G亚砜（水份0.2%），加入245毫升DMF（N,N-二甲基甲酰胺），于25℃下，在超声波池中进行溶解，形成青霉素G亚砜的DMF（N,N-二甲基甲酰胺）混合溶液。将该单口茄型瓶冷却，使该混合溶液温度降至-25℃并静置24h，过滤得滤饼，滤饼用90ml石油醚洗涤、干燥得青霉素G亚砜DMF复合晶体26克（摩尔收率87.8%）。
利用差示扫描量热仪测得实施例5所得青霉素G亚砜复合晶体的熔点为：101.8℃。
实施例6
室温下，向250ml单口茄型瓶中投入25克青霉素G亚砜（水份0.2%），加入49毫升DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、196ml甲苯，于45℃下，在超声波池中进行溶解，形成青霉素G亚砜的DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、甲苯混合溶液。将该单口茄型瓶冷却，使该混合溶液温度降至0℃并静置24h，过滤得滤饼，滤饼用80ml石油醚洗涤、干燥得青霉素G亚砜DMF复合晶体18.5克（摩尔收率62.5%）。
利用差示扫描量热仪测得实施例6所得青霉素G亚砜复合晶体的熔点为：101.9℃。
实施例7
室温下，向500ml单口茄型瓶中投入25克青霉素G亚砜（水份0.2%），加入196毫升DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、84ml乙酸乙酯，于50℃下，在超声波池中进行溶解，形成青霉素G亚砜的DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、乙酸乙酯混合溶液。该单口茄型瓶冷却，使得该混合溶液温度降至10℃并静置24h，过滤得滤饼，滤饼用80ml石油醚洗涤，干燥得青霉素G亚砜DMF复合晶体22.6克（摩尔收率76.3%）。
利用差示扫描量热仪测得实施例7所得青霉素G亚砜复合晶体的熔点为：102.3℃。
实施例8
室温下，向250ml单口茄型瓶中投入25克青霉素G亚砜（水份0.2%），加入75毫升DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、75ml苯。于10℃下，在超声波池中进行溶解，形成青霉素G亚砜的DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、苯混合溶液。该单口茄型瓶冷却，使得混合液体温度降至-30℃并静置24h，过滤得滤饼，滤饼用60ml乙醚洗涤，干燥得青霉素G亚砜DMF复合晶体25.7克（摩尔收率86.8%）。
利用差示扫描量热仪测得实施例8所得青霉素G亚砜复合晶体的熔点为：102.5℃。
实施例9
室温下，向100ml单口茄型瓶中投入25克青霉素G亚砜（水份0.2%），加入36毫升DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、72ml水，于45℃下，在超声波池中进行溶解，形成青霉素G亚砜的DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、乙醇混合溶液。将该单口茄型瓶冷却，使该混合溶液温度降至-5℃并静置24h，过滤得滤饼，滤饼用80ml石油醚洗涤、干燥得青霉素G亚砜DMF复合晶体25克（摩尔收率84.4%）。
利用差示扫描量热仪测得实施例9所得青霉素G亚砜复合晶体的熔点为：102.8℃。
实施例10
室温下，向250ml单口茄型瓶中投入25克青霉素G亚砜（水份0.2%），加入120毫升DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、20ml甲苯、10ml乙酸乙酯，于20℃下，在超声波池中进行溶解，形成青霉素G亚砜的DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、乙醇混合溶液。将该单口茄型瓶冷却，使该混合溶液温度降至-8℃并静置24h，过滤得滤饼，滤饼用80ml石油醚洗涤、干燥得青霉素G亚砜DMF复合晶体21克（摩尔收率70.9%）。
利用差示扫描量热仪测得实施例10所得青霉素G亚砜复合晶体的熔点为：102.0℃。
实施例11
室温下，向100ml单口茄型瓶中投入25克青霉素G亚砜（水份0.2%），加入30毫升DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、5ml苯、5ml乙酸乙酯、5ml甲苯，于20℃下，在超声波池中进行溶解，形成青霉素G亚砜的DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、乙醇混合溶液。将该单口茄型瓶冷却，使该混合溶液温度降至-18℃并静置24h，过滤得滤饼，滤饼用50ml石油醚洗涤、干燥得青霉素G亚砜DMF复合晶体22.5克（摩尔收率76%）。
利用差示扫描量热仪测得实施例11所得青霉素G亚砜复合晶体的熔点为：102.5℃。
实施例12
室温下，向100ml单口茄型瓶中投入25克青霉素G亚砜（水份0.2%），加入60毫升DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、3ml苯、3ml乙酸乙酯，于28℃下，在超声波池中进行溶解，形成青霉素G亚砜的DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、水混合溶液。将该单口茄型瓶冷却，使该混合溶液温度降至-10℃并静置24h，过滤得滤饼，滤饼用80ml石油醚洗涤、干燥得青霉素G亚砜DMF复合晶体24克（摩尔收率81.0%）。
利用差示扫描量热仪测得实施例12所得青霉素G亚砜复合晶体的熔点为：101.6℃。
Claims (4)
1.一种青霉素G亚砜DMF复合晶体，其化学结构式为：
其分子式为：C19H25N3O6S，分子量为：423.5；
所述青霉素G亚砜复合晶体熔点不低于101℃；青霉素G亚砜DMF复合晶体中元素含量为：C：53.6％、N：9.9％、O：22.8％、H：5.9％、S：7.55％；
所述青霉素G亚砜复合晶体的Χ—射线粉末衍射图谱如说明书第3页表1所示；
所述的青霉素G亚砜DMF复合晶体的制备方法包括以下步骤：
A、将青霉素G亚砜溶解于DMF、含DMF的水溶液或含DMF的有机溶液中，得青霉素G亚砜的DMF混合溶液，溶解温度为10℃～50℃，所述青霉素G亚砜与DMF的用量比按质量体积比计为：1:2.0g/ml～1:6.5g/ml；所述含DMF的水溶液或含DMF的有机溶液中，溶质DMF与溶剂的体积百分比≥7:3；
B、将上述混合溶液降温至-30℃～10℃，静置24h，使青霉素G亚砜和DMF逐步达到饱和或过饱和状态，析出青霉素G亚砜DMF复合晶体，过滤，并对滤出的晶体进行洗涤、干燥。
2.根据权利要求1所述的青霉素G亚砜DMF复合晶体，其特征在于：所述青霉素G亚砜DMF复合晶体的制备方法，含DMF的有机溶液中，有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、苯中的一种或几种的混合。
3.根据权利要求1所述的青霉素G亚砜DMF复合晶体，其特征在于：所述青霉素G亚砜DMF复合晶体的制备方法，步骤A中青霉素G亚砜的溶解温度为：10℃～30℃。
4.根据权利要求1所述的青霉素G亚砜DMF复合晶体，其特征在于：所述青霉素G亚砜DMF复合晶体的制备方法，步骤B中混合溶液降温至-20℃～10℃。
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