CN103025431A - 用于化验的流动控制装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于使用化验来检测目标分析物在流体样本中的存在的装置及方法。揭示用于化验中的流动控制的流体装置，其包含：不透水的衬底(300)，其中流道(301)位于其上表面上；多孔试剂垫(305)，其位于所述流道内，其中所述试剂垫包括包含化验的可移动试剂组分的释放区域；多孔传感器膜片(306)，其位于所述试剂垫下游的所述流道内，其中所述传感器膜片通过自由空间扩散区域与所述试剂垫分离，且其中所述传感器膜片包括包含所述化验的固定捕获组分的捕获区域；不透水的顶部支撑物，其位于所述流道内且安置在所述传感器膜片的至少一部分上；及流动控制介质，其围绕所述顶部支撑物及传感器膜片的一部分形成不透水密封，其中所述密封经配置以将流体的流动引入到所述传感器膜片的密封部分中。

Description

用于化验的流动控制装置
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2010年4月7日申请的美国临时专利申请案第61/321,707号的优先权，所述临时专利申请案的全部以引用的方式并入本文中。
技术领域
背景技术
基于流动的化验的可靠性部分地取决于用于执行所述化验的装置调节及控制流体样本的流动有多好。针对定量化验，情况尤为如此。因此，在此项技术中需要控制流体样本流经装置的速度且因此使可变性最小化的装置。本发明大体上涉及满足此要求的装置及方法。
发明内容
在一个方面中，本发明提供用于化验中的流动控制的流体装置。一般来说，所述流体装置包含不透水的衬底，其中流道位于其上表面上；多孔试剂垫，其位于所述流道内，其中所述试剂垫包括包含化验的可移动试剂组分的释放区域；多孔传感器膜片，其位于所述试剂垫下游的流道内，其中所述传感器膜片通过自由空间扩散区域与所述试剂垫分离，且其中所述传感器膜片包括包含所述化验的固定捕获组分的捕获区域；不透水的顶部支撑物，其位于所述流道内且安置在所述传感器膜片的至少一部分上；及流动控制介质，其形成围绕所述顶部支撑物及传感器膜片的一部分的不透水密封，其中所述密封经配置以将流体的流动引入到所述传感器膜片的密封部分。
在某些实施例中，标记所述化验的所述可移动试剂组分且不标记所述固定捕获组分。在某些实施例中，所述固定捕获组分结合到所述化验的可移动试剂组分。在某些实施例中，所述化验的可移动试剂组分结合到流体样本中的目标分析物以形成复合物且所述固定捕获组分结合到所述复合物。在某些实施例中，所述化验的可移动试剂组分结合到流体样本中的目标分析物以形成复合物，且所述固定捕获组分结合到所述可移动试剂组分但不结合到所述复合物。
在某些实施例中，所述不透水顶部支撑物安置在所述试剂垫的至少一部分、所述自由空间扩散区域及所述传感器膜片的至少一部分上。
在某些实施例中，所述流体装置还包括不透水的底部支撑物，其位于所述流道内且安置在所述试剂垫的至少一部分及所述传感器膜片的至少一部分的下方。在某些实施例中，所述流动控制介质形成围绕所述顶部支撑物、传感器膜片及底部支撑物的一部分的不透水密封。
在某些实施例中，所述流动控制介质形成围绕与所述自由空间扩散区域接合的所述传感器膜片的一部分的不透水密封。在某些实施例中，所述流动控制介质形成围绕位于所述传感器膜片与所述自由空间扩散区域之间的界面下游的传感器膜片的一部分的不透水密封。在某些实施例中，所述流动控制介质形成围绕位于捕获区域上游的传感器膜片的一部分的不透水密封。
在某些实施例中，所述流道由从所述衬底的上表面下降的壁界定，且所述流动控制介质包含在界定在所述衬底的所述上表面中且与所述流道交叉的室中。所述室及所述流道可具有相同的深度。
在某些实施例中，所述流道由从所述衬底的上表面下降的壁界定，且所述流体装置还包括不透水的底部支撑物，其位于所述流道内且安置在所述试剂垫的至少一部分及所述传感器膜片的至少一部分的下方。在某些实施例中，所述流动控制介质可包含在界定在所述衬底的上表面中且与所述流道交叉的室内。所述室及所述流道可具有相同的深度或所述室可较深，使得所述流动控制介质的一部分位于所述底部支撑物下方。或者，在某些实施例中，所述流动控制介质可包含在横穿所述衬底的上表面及下表面且与所述流道交叉的衬底腔中。
在某些实施例中，所述流道由从所述衬底的上表面上升的壁界定，且所述流动控制介质包含在也由从所述衬底的所述上表面上升的壁界定且与所述流道交叉的室内。所述室的壁及所述流道的壁可具有相同的高度。
在某些实施例中，所述流道由从所述衬底的上表面上升的壁界定且所述流道的下游端是敞开的。在这些实施例的一些中，所述传感器膜片可延伸超过所述流道的下游端。
在某些实施例中，所述流道的上游端与所述衬底下表面上的入口流体连通。所述试剂垫的一部分可突出到所述入口的一部分中。在某些实施例中，突出到所述入口中的试剂垫的所述部分位于所述释放区域的上游。
在某些实施例中，所述传感器膜片包括位于所述捕获区域下游的不被所述顶部支撑物覆盖的接触区域。
在某些实施例中，所述流道的下游端与所述衬底的下表面上的出口流体连通。在某些实施例中，传感器膜片的部分不突出到所述出口中。
在某些实施例中，所述流体装置还包含安置在所述顶部支撑物的至少一部分上的盖。所述盖可安置在所述顶部支撑物的一部分或整个所述顶部支撑物上。当所述流道由从所述衬底的上表面下降的壁界定时，所述盖可与所述衬底的上表面接触。在某些实施例中，所述盖包括分配开口，所述分配开口经定尺寸以围绕流动控制介质的突出部分而配合。在实践中，所述分配开口可用于将所述流动控制介质分配到所述衬底的流动控制室或腔中。在某些实施例中，所述盖经安置使得所述盖的边缘接触所述流动控制区域。在这些情形下，所述流动控制介质可通过所述流道的暴露区段分配到所述流动控制区域中。
在某些实施例中，所述传感器膜片包括位于所述捕获区域下游的不被所述顶部支撑物或所述盖覆盖的接触区域。
在某些实施例中，所述流动控制介质包含可在最初以液相分配且随后经固化或干燥以变成固相的材料。举例来说，所述材料可为粘合剂。所述粘合剂可为干燥粘合剂、接触粘合剂、热粘合剂、乳液型粘合剂、UV或光固化粘合剂或压敏粘合剂。在某些实施例中，所述粘合剂为UV固化粘合剂。所述材料还可为囊封剂，例如，环氧树脂。或者，所述流动控制介质可包含选自硅酮、天然树脂、油灰或蜡的材料。
在某些实施例中，所述传感器膜片可包含经配置以检测不同的目标分析物的两个或两个以上捕获区域。
在某些实施例中，所述传感器膜片可包含包含固定控制捕获试剂的控制区域，其中所述试剂垫包括结合到所述固定控制捕获试剂的可移动试剂。在某些实施例中，所述固定控制捕获试剂可结合到化验的可移动试剂组分。所述控制区域可位于所述捕获区域的下游。
在某些实施例中，一个以上流道位于所述衬底的上表面上，且每一流道包含如在先前实施例中的任何一者中配置及界定的多孔试剂垫、多孔传感器膜片及流动控制介质。每一流道可经配置以检测不同的目标分析物。在某些实施例中，两个或两个以上通道可经配置以检测同一目标分析物。
在某些实施例中，所述衬底的上表面上的流道具有相同的大小且各自由从衬底的上表面下降的壁界定。在这些实施例中，所述流动控制介质可包含在界定在衬底的上表面中且与所述流道中的每一者交叉的室中。所述室及所述流道可具有相同的深度。与上文一样，每一流道还可包含不透水的底部支撑物，其位于所述流道内且安置在所述试剂垫的至少一部分、所述自由空间扩散区域及所述传感器膜片的至少一部分的下方。当底部支撑物存在时，所述室可比所述流道深，使得所述流动控制介质的一部分位于所述底部支撑物下方。或者，所述流动控制介质可包含在横穿所述衬底的上表面及下表面且与所述流道中的每一者交叉的衬底腔中。
在某些实施例中，衬底的上表面上的流道具有相同的尺寸且各自由从所述衬底的上表面上升的壁界定。在这些实施例中，所述流动控制介质可包含在也由从所述衬底的上表面上升的壁界定且与所述流道中的每一者交叉的室内。所述室的壁及所述流道的壁可具有相同的高度。
在另一方面中，本发明提供用于制造以上提及的流体装置中的任何一者的方法。
在某些实施例中，所述方法包含：提供不透水衬底，其中流道位于其上表面上；将多孔试剂垫放置在所述流道内，其中所述试剂垫包括包含化验的可移动组分的释放区域；将多孔传感器膜片放置在所述试剂垫下游的流道内，其中所述传感器膜片通过自由空间扩散区域与所述试剂垫分离，且其中所述传感器膜片包括包含所述化验的固定捕获组分的捕获区域；将不透水的顶部支撑物放置在所述流道内且放置在所述传感器膜片的至少一部分上；及引入流动控制介质，其形成围绕所述顶部支撑物及传感器膜片的一部分的不透水密封，其中所述密封经配置以将流体的流动从所述自由空间扩散区域引入到所述传感器膜片的密封部分中。
在某些实施例中，所述不透水的顶部支撑物放置在所述试剂垫的至少一部分、所述自由空间扩散区域及所述传感器膜片的至少一部分上。
在某些实施例中，将所述多孔试剂垫及所述多孔传感器膜片放置在所述流道内的步骤包含，将所述试剂垫的至少一部分及所述传感器膜片的至少一部分放置在不透水的底部支撑物上且接着将所述不透水的底部支撑物放置在所述流道内。
在某些实施例中，所述流动控制介质包含可在最初以液相分配且随后经固化或干燥以变成固相的材料。根据这些实施例，所述方法可进一步包含将盖放置在所述顶部支撑物的至少一部分上的步骤，其中所述盖包括分配开口且引入所述流动控制介质的步骤包含通过所述分配开口分配所述材料且随后固化或干燥所述材料。或者，所述盖可安置在所述顶部支撑物的至少一部分上，从而延伸到所述流动控制区域的边缘。根据此实施例，引入流动控制介质的步骤包含将所述材料直接分配到流动控制区域中，其中所述介质触摸所述盖的边缘且密封所述流道，且随后固化或干燥所述材料。
在某些实施例中，所述流道由从衬底的上表面下降的壁界定且所述流动控制介质包含在界定在所述衬底的上表面中且与所述流道交叉的室中。所述室及所述流道可具有相同的深度。
在某些实施例中，所述流道由从衬底的上表面下降的壁界定且所述流体装置还包括不透水的底部支撑物，其位于所述流道内且安置在所述试剂垫的至少一部分及所述传感器膜片的至少一部分的下方。在某些实施例中，所述流动控制介质可包含在界定在所述衬底的上表面中且与所述流道交叉的室内。所述室及所述流道可具有相同的深度或所述室可较深，使得所述流动控制介质的一部分位于所述底部支撑物下方。或者，在某些实施例中，所述流动控制介质可包含在横穿所述衬底的上表面及下表面且与所述流道交叉的衬底腔中。在此类实施例中，引入所述流动控制介质的步骤可包含从所述衬底的两侧将所述材料分配到所述衬底腔中且随后固化或干燥所述材料。
在某些实施例中，所述流道由从衬底的上表面上升的壁界定且所述流动控制介质包含在也由从所述衬底的所述上表面上升的壁界定且与所述流道交叉的室内。所述室的壁及所述流道的壁可具有相同的高度。
在某些实施例中，所述流动控制介质包含可在最初以液相分配且随后经固化或干燥以变成固相的材料。举例来说，所述材料可为粘合剂。所述粘合剂可为干燥粘合剂、接触粘合剂、热粘合剂、乳液型粘合剂、UV或光固化粘合剂或压敏粘合剂。在某些实施例中，所述粘合剂为UV固化粘合剂。所述材料还可为囊封剂，例如，环氧树脂。或者，所述流体控制介质可包含选自硅酮、天然树脂、油灰或蜡的材料。
在另一方面中，本发明提供包含上文提及的流体装置中的任一者的卡盒组合件。
在某些实施例中，所述流体装置夹在外壳的前部分与后部分之间，其中所述外壳的前部分包括允许所述流体装置的传感器膜片的捕获区域被观察的观察窗，样本池位于所述流体装置与所述外壳的后部分之间，且所述样本池经由流体装置的衬底的下表面上的入口与所述流体装置的流道流体连通。
在某些实施例中，所述卡盒组合件还可包括位于所述流体装置与外壳的后部分之间的为样本池提供密封的衬垫。
在某些实施例中，流体装置的传感器膜片可包括位于捕获区域下游的不被所述流体装置的顶部支撑物覆盖的接触区域。在此类实施例中，吸收组件可位于流体装置与外壳的前部分之间，使得所述吸收组件接触所述接触区域。所述吸收组件可为外壳的前部分的一体式部分，使得当组装所述卡盒时使所述吸收组件与所述接触区域接触。
在某些实施例中，所述卡盒组合件包括包含一个以上流道的流体装置。在这些实施例中的一些中，同一吸收组件接触流体装置的每一传感器膜片的接触区域。
在某些实施例中，所述卡盒组合件包含前部分及后部分，其中所述后部分由上文提及的流体装置中的一者组成(即，所述流体装置变成所述组合件的后部分而不是夹在外壳的前部分与后部分之间)。所述前部分包括允许流体装置的传感器膜片的捕获区域被观察的观察窗，样本池位于所述流体装置的衬底内，且所述样本池与所述流体装置的流道流体连通。
在某些实施例中，流体装置的传感器膜片包括位于捕获区域下游的不被流体装置的顶部支撑物覆盖的接触区域。在这些实施例中的一些中，吸收组件位于流体装置与所述前部分之间，且所述吸收组件接触所述接触区域。所述吸收组件可为所述前部分的一体式部分，在卡盒组合件的组装期间使所述一体式部分与所述接触区域接触。
与上文一样，在某些实施例中，所述卡盒组合件包括包括一个以上流道的流体装置。在这些实施例中的一些中，同一吸收组件接触流体装置的每一传感器膜片的接触区域。
在另一方面中，本发明提供用于制造上文提及的卡盒组合件中的任一者的方法。在某些实施例中，这些方法包含提供上文提及的流体装置中的任何一者且将所述流体装置夹在外壳的前部分与后部分之间，其中所述外壳的前部分包括允许所述流体装置的传感器膜片的捕获区域被观察的观察窗，样本池位于所述流体装置与所述外壳的后部分之间，且所述样本池经由所述流体装置的衬底的下表面上的入口与所述流体装置的流道流体连通。
在某些实施例中，所述方法进一步包含将衬垫放置在所述流体装置与外壳的后部分之间，其中所述衬垫为所述样本池提供密封。
在某些实施例中，所述卡盒组合件通过以下步骤来制造：提供由上文提及的流体装置中的任一者组成的卡盒组合件的后部分；及使所述后部分与所述卡盒组合件的前部分接触，其中所述前部分包括允许所述流体装置的传感器膜片的捕获区域被观察的观察窗，样本池位于流体装置的衬底内，且所述样本池与所述流体装置的流道流体连通。
在某些实施例中，流体装置的传感器膜片包括位于捕获区域下游的不被流体装置的顶部支撑物覆盖的接触区域。在这些实施例中的一些中，外壳或卡盒组合件的前部分包括一体式吸收组件，当组装所述卡盒时使所述主要吸收组件与所述接触区域接触。
在这些实施例中的任何一者中，所述卡盒组合件可包括包括一个以上流道的流体装置。在这些实施例中的一些中，同一吸收组件接触流体装置的每一传感器膜片的接触区域。
在另一方面中，本发明提供使用上文提及的流体装置或卡盒组合件中的任何一者的方法，其包含将流体样本引入到所述流体装置或卡盒组合件中且确定所述流体样本中是否存在目标分析物。
在另一方面中，本发明提供用于在将流体样本引入到流体结构之前预混合所述流体样本与一个或一个以上可移动试剂组分的方法。在这些情形下，每一试剂垫的释放区域可不包含化验的可移动试剂组分。在另一方面中，本发明提供包含上文提及的流体装置或卡盒组合件中的任何一者及用于确定流体样本中是否存在目标分析物的检测模块的系统。
附图说明
图1展示来自用于心肌标志物的示范性定量多分析物免疫层析夹层化验的荧光响应。
图2展示来自用于麻醉剂的示范性定量多分析物免疫层析竞争性化验的荧光响应。
图3a到3d展示示范性流体装置的不同视图。
图4a到4f展示示范性流体装置的某些组件。
图5a到5h展示若干示范性流体装置的不同视图。
图6a到6d展示示范性卡盒组合件的不同视图。
图7展示示范性卡盒组合件的横截面图。
图8a到8c展示示范性流体装置的不同视图。
图9a到9d展示示范性流体装置及卡盒组合件的不同视图。
图10a到10c展示示范性流体装置及卡盒组合件的不同视图。
图11a到11b展示示范性流体装置及卡盒组合件的不同视图。
图12展示来自用于心肌标志物的示范性定量多分析物免疫层析夹层化验的肌红蛋白标准荧光响应曲线。
具体实施方式
定义
化验-如本文中所使用，术语“化验”指代经执行以确定一种或一种以上目标分析物在流体样本中的存在或缺乏的体外分析。在某些实施例中，所述化验可为定量的且确定流体样本中的一种或一种以上目标分析物的量。一般来说，化验包括至少一对试剂组分，其中所述试剂组分中的至少一者具有对另一者高结合亲和性。在某些实施例中，所述化验为免疫化验(例如，夹层免疫化验、竞争性免疫化验或抑制免疫化验)。一般来说，免疫化验包括抗体组分，其以高亲和性与另一抗体组分或与抗原组分结合。在某些实施例中，所述化验为分子化验且包括混合以形成复合物的一对核酸组分。
目标分析物-如本文中所使用，术语“目标分析物”或“分析物”指代设计化验来检测的一种物质或多种物质。分析物的实例包括但不限于蛋白质(例如，抗体、荷尔蒙、酶、糖蛋白、缩氨酸等等)、核酸(例如，DNA、RNA等等)、脂质、小分子(例如，麻醉剂、类固醇、环境污染物等等)及细菌或病毒源(例如，大肠埃希菌、链球菌、衣原体、流行性感冒、肝炎、HIV、风疹等等)的传染性疾病试剂。在实例中，我们针对示范性蛋白质目标分析物(肌钙蛋白I、C反应蛋白及肌红蛋白，其都为心肌标志物)及示范性小分子目标分析物(可卡因及甲基苯丙胺，其为麻醉剂)来描述化验。
对某些实施例的详细描述
本发明涉及用于使用化验来检测目标分析物在流体样本中的存在的装置及方法。一般来说，根据本发明的方法分析的流体样本可以任何方式从任何源产生。在某些实施例中，流体样本可为孤立的或从生理源、食物或饮料或环境源产生。生理流体为示范性生理源且可包括(不限制)全血、血清、血浆、汗液、泪液、尿液、脑脊髓液、腹膜液、淋巴液、阴道分泌物、精液、脊髓液、腹水、唾液、痰、乳房分泌物及其组合。食物或饮料的实例包括但不限于酒、蜂蜜、酱、家禽、猪肉、牛肉、鱼肉、海鲜及其组合。环境源的实例包括但不限于水、环境污水、环境沥出物、废水、包括杀虫剂及/或杀虫药的环境流体、废副产品及其组合。
一般来说，本发明的装置及方法包含流体样本流经的多孔试剂垫及多孔传感器膜片。这些多孔组件固持在不透水的流道内且通过自由空间扩散区域分离。下文更详细地描述用于这两个组件的示范性材料。在某些实施例中，所述装置及方法可用于执行多个实质上同时的化验。如本文中更详细地论述，这可通过将多个流道放置在单个衬底上且/或通过配置个别流道以执行一个以上化验来实现。
所述试剂垫包括包含所述化验的可移动试剂组分的释放区域。在某些实施例中，所述释放区域涵盖整个试剂垫。包括在所述试剂垫中的特定可移动试剂组分将取决于目标分析物但还取决于正被执行的化验的类型。举例来说，如果所述化验为夹层化验，那么所述释放区域可包括结合目标分析物以形成经标记的抗体目标分析物复合物的经标记的抗体。所属领域的技术人员将容易地理解用于不同类型的化验的合适试剂组分且根据本文中的揭示将容易地理解用于不同类型的化验的合适试剂组分。举例来说，如果所述化验为竞争性或抑制免疫化验，那么所述可移动试剂组分可包含对于目标分析物来说是特定的抗体或所述目标分析物的类似物。
如上文提及，在某些实施例中，所述试剂组分被标记。举例来说，在免疫化验的情形下，所述可移动的试剂组分可为对于目标分析物来说是特定的经标记抗体、所述目标分析物的经标记类似物(例如，经标记的药物蛋白质载体偶联物、经标记的蛋白质抗原)等等。将理解，可使用允许所述试剂被直接或间接地检测的任何标记。举例来说，在某些实施例中，所述试剂可包括荧光标记、冷光标记、化学发光标记、带色粒子(例如，乳胶、荧光颗粒(例如，荧光染料加载的乳胶性微球体)、表位标记(其由经标记的二级抗体特定识别)、核酸标记(其与荧光探针特定混合)等等。在某些实施例中，所述试剂垫还可包括如本文中揭示的控制试剂。
一般来说，试剂垫中的试剂组分通过添加流体样本来移动，且通过此流体样本的流动来贯穿流体装置的流道载送到传感器膜片。在某些实施例中，所述试剂垫可并入有材料以辅助流体流动(例如，增加所述垫的亲水性)、修改试剂的释放动力特性或以其它方式辅助所述化验。在某些实施例中，可在添加试剂之前预处理所述试剂垫(例如，使用缓冲剂)。
在某些实施例中，可在将流体样本引入到流体结构之前预混合所述样本与一个或一个以上可移动试剂组分。在这些实施例中，所述试剂垫的释放区域可不包括可移动的试剂组分。
所述流体样本(其可含有目标分析物及经移动的试剂)通过分离试剂垫与传感器膜片的自由空间扩散区域向下游前进。不希望限于任何理论，认为所述自由空间扩散区域用作其中促进目标分析物与经移动试剂的相互作用的反应井。对合适自由空间扩算区域体积的选择可确保通过试剂垫的初始快速流动，从而有助于试剂的移动化。此外，试剂释放期间流体样本通过试剂垫的单向流动可防止可能的扩散及试剂从试剂垫的逃逸。此外，对所述扩散区域体积的选择可调节流体样本中的经移动试剂的浓度。此区域的横向边界可由流道的不透水壁界定。不限制，在垂直化验配置(即，其中流动轴是垂直的)，认为通过自由空间扩散区域的流动主要由重力调节。
流体样本进入且透过包括捕获区域(其包含所述化验的固定捕获组分)的传感器膜片。举例来说，在夹层免疫化验的情形下，所述捕获组分可为结合经标记抗体-目标分析物复合物的未标记抗体。在竞争性或抑制化验中，所述捕获组分可为结合已从试剂垫移动的未复合的经标记抗体的目标分析物的未标记类似物。在替代竞争性化验中，所述捕获组分可为结合目标分析物的未标记抗体。一般来说，不同的捕获组分(例如，用于不同的目标分析物)固定在传感器膜片的单独捕获区域内。在某些实施例中，所述传感器膜片可包括与所述捕获区域分离的控制区域。所述控制区域可位于所述捕获区域的下游。所述控制区域一般将包括固定控制捕获试剂，其中所述试剂垫包括结合到所述固定控制捕获试剂的可移动试剂。在某些实施例中，所述固定控制捕获试剂可结合到所述化验的可移动试剂组分。在某些实施例中，所述固定控制捕获试剂及所述捕获区域中的固定捕获试剂可结合到可移动试剂组分的不同部分。
在某些实施例中，流体样本通过传感器膜片前进到经界定的接触区域，在所述经界定接触区域处，流体被转移到邻近的吸收组件。一般来说，此转移通过在与先前流体通过流道的前进方向显著正交的方向上进行毛细作用而发生。
如本文中论述，所述吸收组件可以确保从传感器膜片的最佳样本转移的吸收性(bilbulosity)及床体积来设计。举例来说，流体从传感器膜片的快速转移使得所述化验的流动动力特性控制能够由所选择的传感器膜片的特定流动性质界定。此外，设计吸收组件床体积以实现样本从传感器膜片的转移确保所述传感器膜片内的捕获区域接收经调节的样本剂量，且促进所述传感器膜片内的自由标记试剂的分离及清理。
接着，可在捕获区域内检测来自所捕获的经标记试剂的信号。化验导致在捕获区域中产生可(举例来说)通过光学变换器、通过眼睛在视觉上或合适分析仪器读取的信号。如上文提及，对捕获事件的检测可直接或间接地依赖于可检测的标记。
将理解，为获得可重现的化验，以可重现方式控制且引导流体样本的流动通过流体装置是有利的。如本文中详细描述，所述流道包含实现特定功能性(例如，试剂释放、试剂混合及分析物感测)的离散组件。这些组件并入有多种介质，包括自由空间区域、不透水流道及多孔材料。因此，组件内的流体运动及组件之前的流体转移由包括毛细血管作用、压力、重力及表面张力的一些力控制。实现这些组件之间的经调节的流体转移意义重大。此外，防止寄生流道及流体样本通过此类替代路径的外出是有利的。由于自由空间扩散区域的存在及变化的流动力，这两个目标在本发明的流体装置中是复杂的。本发明通过包括使对通过流体装置的流动的改进控制及调节成为可能的额外流动控制区域来解决这些问题。
所述流动控制区域通过以流动控制介质囊封流体装置的经界定区来实现。一般来说，此流动控制介质围绕传感器膜片的至少一部分延伸。举例来说，在某些实施例中，所述流动控制区域可用作对自由空间扩散区域的较低密封。更一般来说，一个或一个以上流动控制区域可在自由空间扩散区域下游且在第一捕获区域上游的传感器膜片的任何部分处形成密封。所述流动控制区域将所述流动控制区域上游的进入流体样本引入到传感器膜片中，且因此降低流体样本及化验试剂原本可能流经的计划外的流道的形成。为确保流体流动完全通过传感器膜片，可使用固有的膜片流动速率来调节流道的稳定状态流动速率及化验本身的速度。在这点上，总的来说，流动控制区域的使用可有助于调节流体装置中的流动速度。类似地，通过确保将全部流体样本施加到传感器膜片，固定的捕获组分接收经调节剂量的目标分析物及化验试剂，且使自由的经标记试剂的分离及清除变得可能。
本发明还描述原始顶部支撑物的使用。此顶部支撑物是不透水的且可为光学透明的。所述顶部支撑物安置在传感器膜片表面的某部分及任选地试剂垫表面的某部分上且用于覆盖传感器膜片表面的某部分及任选地试剂垫表面的某部分。所述顶部支撑物可提供许多功能。在某些实施例中，其防止液体流动控制介质进入到多孔材料中。在某些实施例中，其还在精细的化验材料上提供保护层，从而保护所述精细的化验材料免受物理或环境损害。其还可界定流体进入及从传感器膜片及试剂垫外出的特定区。在某些实施例中，所述顶部支撑物在传感器膜片与试剂垫之间延伸。在实践中，所述顶部支撑物可用于界定自由空间扩散区域或所述自由空间扩散区域内的流道的尺寸。在某些实施例中，所述顶部支撑物安置在传感器膜片的一部分上。一般来说，顶部支撑物上游的传感器膜片的区驻留在自由空间扩散区域内。这向自由空间扩散区域中的流体暴露，且用作到传感器膜片中的流体进入区域。对顶部支撑物尺寸及放置的选择界定此流体进入区的大小，因此用于调节或优化到传感器膜片中的流体进入。特定来说，较大的进入区可增强到传感器膜片中的流体进入，且因此，确保固有的膜片流率可用于调节流道的稳定状态流率。在某些实施例中，所述顶部支撑物可用于促进通过相应的化验组分的连续且定向的流动。
本发明还描述底部支撑物的使用。当被包括时，这些底部支撑物可由具有完全或部分的粘合性涂层的不透水的聚合物带组成。这些底部支撑物可用于将传感器膜片及试剂垫维持在非邻近、经界定的一组位置中。此外，在维持传感器膜片与试剂垫的相对位置时，其可用于界定自由空间扩散区域的尺寸及体积。此外，这些底部支撑物可向装置的精细组件提供结构稳定性，且保护其免受物理或环境损害。最终，其可向自由空间扩散区域提供界定壁结构。
本发明还描述将流体装置组装成卡盒组合件。这些卡盒组合件界定整个化验装置的尺寸且包含所有化验组分。所述卡盒可用于以垂直或倾斜定向维持化验。一般来说，吸收组件与除了流体装置之外的卡盒组合件组件形成一体，且组合件的构造使得吸收材料与传感器膜片的接触区域接触。所述流体样本也在最初被施加到将流体引导到样本池的经界定的卡盒入口。所述样本池形成井，其将整个流体样本维持在流体装置的流道的入口处。所述池的结构可包括衬垫以防止流体的泄漏。可提供溢出区以保存超过经界定量的过量液体。此外，可将结构定位在样本池内以用仪表测量到个别流道的液体剂量。此外，可设计所述样本池以在化验本身在操作期间倾斜或倾覆的情况下限制可能的流体逃逸。在某些实施例中，所述试剂垫可延伸到流体装置的流道的入口的至少一部分中。这在试剂垫与驻留在样本池内的液体之间提供扩展的接触区。在某些实施例中，流道的上游壁可包括排放孔，其使得能够从试剂垫释放滞留的空气，且因此辅助到试剂垫中的均匀样本流动。因此，流体迅速且一致地进入试剂垫。此外，可通过来自驻留在样本池中的流体的液体压力来促进到试剂垫中的流动。一般来说，试剂垫的某部分驻留在由不透水的壁界定的流体装置的流道中。在某些实施例中，所述流道具有类似于试剂垫加上任何底部支撑物或顶部支撑物的尺寸的深度及宽度的尺寸的深度及宽度。这促进通过试剂垫的囊封区段的单向流动。
免疫化验格式
在各种实施例中，本发明的装置及方法依赖于可具有夹层、竞争性或取代类型的定性、定量或半定量免疫化验。下文更详细地论述这些不同的免疫化验类型中的每一者的组分。
在夹层化验中，试剂垫的释放区域包含与流体样本中的目标分析物形成主要结合复合物的经标记的偶联物。举例来说，当目标分析物为蛋白质时，所述试剂垫可包括特定针对所述目标蛋白质的经标记的抗体。相反，当所述目标分析物是抗体时，所述试剂垫可包括所述目标抗体识别的抗原的经标记型式(或结合所述目标抗体的经标记抗体)。传感器膜片的捕获区域包含与一级复合物形成二级结合复合物的固定且未标记的试剂。举例来说，当目标分析物是蛋白质时，传感器膜片可包括结合一级复合物的蛋白质部分的捕获抗体。因为一级复合物仅在存在目标蛋白质的情况下形成，所以仅在流体样本中存在目标蛋白质时从传感器膜片检测到信号。将理解，可将用于不同的目标分析物的捕获试剂固定在不同的捕获区域中，以允许在单个流道中检测多个分析物。传感器膜片还可在捕获区域的下游的控制区域内包含控制捕获组分。这些可(举例来说)使用具有对特定经标记控制试剂(其通过流体样本的经过来从试剂垫释放)的亲和性的固定控制捕获试剂来实现。或者，所述控制捕获试剂可结合到所述化验的可移动试剂组分。
在竞争性或抑制化验中，试剂垫的释放区域包含对于目标分析物来说是特定的经标记抗体或所述目标分析物的经标记类似物。接着，所述传感器膜片捕获区域包含具有对目标分析物或未复合的经标记抗体的特定结合亲和性的固定未标记捕获组分。举例来说，在一个实施例中，试剂垫的释放区域包含对于目标分析物来说是特定的经标记抗体，且所述传感器膜片捕获区域包含结合已从试剂垫移动的未复合的经标记抗体的目标分析的未标记类似物。应理解，在此背景下，目标分析物的“类似物”涵盖目标分析物本身及可为结合到未复合的经标记抗体而与所述目标分析物竞争的目标分析物的结构类似物。举例来说，如果未复合的经标记抗体识别目标分析物的特定表位，那么所述类似物包括所述表位可为充分的。还应理解，类似物可包括轭合组分，例如，促进类似物在传感器膜片中的固定的蛋白质载体，例如牛血清蛋白(BSA)。根据此实施例，当目标分析物存在于流体样本中且到达试剂垫时，其结合到经标记的抗体以形成复合物。这些复合物及未复合的经标记抗体由流体样本移动且向下游流动，从而横穿自由空间扩散区域进入且穿过传感器膜片。在捕获区域处，仅未复合的经标记抗体由目标分析物的固定类似物捕获。由目标分析物形成的复合物不被捕获。因为所述复合物仅在存在目标分析物的情况下形成，所述捕获区域中的未复合的经标记抗体的量与流体样本中的目标分析物的量成反比。
在竞争性化验格式的替代实施例中，试剂垫的释放区域包含目标分析物的经标记类似物且传感器膜片捕获区域包含具有对目标分析物的特定结合亲和性的未标记捕获抗体。应理解，在此背景下，目标分析物的“类似物”涵盖目标分析物本身及可为结合到捕获抗体而与目标分析物竞争的目标分析物的结构类似物。举例来说，如果捕获抗体识别目标分析物的特定表位，那么类似物包括表位可为充分的。捕获抗体结合目标分析物及已从试剂垫移动的目标分析物的经标记的类似物。因为经标记的类似物与目标分析物之间为在捕获区域中结合而展开的竞争，所以结合在捕获区域中的经标记的类似物的量与流体样本中的目标分析物的量成反比。
流体装置
在一个方面中，本发明提供流体装置。图3a到3d展示本发明的流体装置的一个实施例。如图3a中所展示，所述流体装置包含衬底300，其中流道301位于其上表面上。试剂垫305位于传感器膜片306上游的流道内。试剂垫305及传感器膜片306组装在底部支撑物307上且通过自由空间扩散区域309在空间上分离。试剂垫305的部分延伸超过底部支撑物307的上游端，使得延伸部分的下侧向流道入口302暴露。流道入口302呈衬底300的下表面中的开口的形式。顶部支撑物308安置在试剂垫305的上表面及传感器膜片306的一部分上。传感器膜片306的暴露下游端包含接触区域310，在所述接触区域310处，可接触传感器膜片以进行受控流体移除。如图3b中所展示，底部支撑物307与试剂垫305、传感器膜片306及顶部支撑物308一起封闭地位于流道301内。如图3c中所展示，盖311将试剂垫305及传感器膜片306的一部分封闭在流道301内。传感器膜片306的接触区域310保持暴露。流动控制区域303(其在图3a到3b中展示为贯穿衬底300的腔)围绕传感器膜片306的一部分延伸。如后续的图中所展示，流动控制区域303可用流动控制介质304填充，所述流动控制介质304形成围绕顶部支撑物308及传感器膜片306的一部分的不透水的密封。所述密封经配置以将流体的流动引入到传感器膜片306的密封部分中。
一般来说，衬底300及盖311可由任何材料制成。在某些实施例中，两个组件使用(举例来说)注射成型、丝网印刷术、热模压、激光切割、层压或冲切以例如聚合物及塑料(例如，环烯烃共聚物(COC)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚苯乙烯(PS)、聚酰亚胺、聚碳酸酯、丙烯腈丁二烯苯乙烯聚合物(ABS)、聚乙烯(PE)、乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)、聚丙烯(PP)等等)的材料以微米到毫米尺寸来制造。这些组件还可以使用微制造技术(例如，光刻及蚀刻)以硅或其它材料来制造。在某些实施例中，所述盖311可由在可见光谱中具有良好光学透明度的材料来制成。
在某些实施例中，流道301具有约25mm到约75mm的长度、约1.3mm到约5mm的宽度、约0.05mm到约1mm的高度，及在约0.3mm2到约5mm2的范围内的横截面面积。在一些实施例中，所述横截面面积在约1mm2到约2mm2的范围内。在某些实施例中，流道入口302具有约1mm到约10mm的长度、约1.3mm到约5mm的宽度。在某些实施例中，流道入口302具有实质上与流道301相同的宽度。如图3a到3d中所展示，流道301包含下游通道出口336。图3a到3d中的通道出口336呈衬底300的下表面中的开口的形式。然而，在其它实施例中，通道出口336可呈位于流道301的下游端上的盖311中的开口的形式。在其它实施例中，通道出口336可为不被盖311覆盖的流道301的下游区段。在某些实施例中，通道出口336为约3mm到约10mm长且约1.3mm到约35mm宽。在某些实施例中，通道出口336具有实质上与流道301相同的宽度。
在一些实施例中，流道301具有约40mm的长度、约2.5mm或约4mm的宽度及约0.6mm的深度。在一些此类实施例中，上游通道入口302呈衬底300的下表面中的开口的形式，其具有约5mm的长度及约2.5mm或约4mm的宽度。在一些此类实施例中，下游通道出口336也呈衬底300的下表面中的开口的形式，其具有约7mm的长度及约2.5mm或约4mm的宽度。在一个实施例中，流道301、上游通道入口302及下游通道出口336都具有实质上相同的宽度。
图4a到4f更详细地说明示范性流体装置的某些组件。如图4a及4d中所展示，在某些实施例中，试剂垫405及传感器膜片406组装到底部支撑物407上。试剂垫405及传感器膜片406通过自由空间扩散区域409在空间上分离。不希望限于任何理论，认为自由空间扩散区域409可促进已从试剂垫405移动的试剂与流体样本中的分析物的混合。在某些实施例中，自由空间扩散区域409的长度在约0.5mm到约5mm(例如，约0.5mm到约2mm或0.5mm到约1mm)的范围内。如图4a到4b中所展示，具有试剂垫405及传感器膜片406的底部支撑物407由用作流体不可渗透的防护物的顶部支撑物408覆盖。顶部支撑物还可用于界定自由空间扩散区域或自由空间扩散区域内的通道流动的尺寸。传感器膜片406的下游端包含暴露接触区域410，在所述暴露接触区域410处，可接触膜片406以进行受控流体移除。如图4d及4e中所展示，在某些实施例中，顶部支撑物408仅覆盖传感器膜片406的一部分。在这些实施例中，顶部支撑物408用作流体不可渗透防护物，其具有界定流体在自由空间扩散区域409处进入传感器膜片406中的区的未覆盖区。传感器膜片406的下游部分可暴露，且进一步包含暴露接触区域410，在所述暴露接触区域410处，可接触膜片406以进行受控流体移除。
应理解，试剂垫405、传感器膜片406、底部支撑物407及顶部支撑物408可由通常在体外诊断装置中发现的材料制成。一般来说，试剂垫405及传感器膜片406是多孔的以允许流体样本通过其的流动。相比之下，底部支撑物407及顶部支撑物408是不透水的，且因此提供促进流体样本通过多孔试剂垫405及传感器膜片406的流动的屏障。
一般来说，试剂垫405包括释放区域431，其包含化验的一个或一个以上可移动试剂组分(例如，经标记的抗分析物抗体)。在某些实施例中，释放区域431还包含可移动控制试剂。所述释放区域可通过任何方法(例如，通过喷涂、喷印、具有后续干燥的浸渍等等)以试剂浸渍。应理解，释放区域431可涵盖整个试剂垫405且不需要限于试剂垫405的经界定区域。当释放区域431限于试剂垫405的经界定区域时，其优选地定位在试剂垫405的暴露部分的下游，如图4b中所展示。
在某些实施例中，试剂垫405可由编织或非编织纤维材料(例如，玻璃微纤维、聚酯、聚乙烯玻璃纤维、尼龙、聚酯的网状泡沫、聚酯型聚氨酯、聚醚型聚氨酯等等)制成。在某些实施例中，试剂垫405为约5mm到约25mm长且具有实质上与底部支撑物407相同的宽度。如图4a到4f中所展示，在某些实施例中，试剂垫405以使得试剂垫405的一部分延伸超过底部支撑物407的上游端且延伸部分的下侧被暴露的方式组装到底部支撑物407上。在某些实施例中，试剂垫405的暴露部分的长度在约1mm到约10mm的范围中。
一般来说，传感器垫406包括各自包含化验的固定捕获组分(例如，抗分析物抗体)的一个或一个以上捕获区域432。在某些实施例中，传感器垫406还包括包含固定的控制捕获试剂(例如，结合试剂垫中的可移动控制试剂的抗体)的控制区域433。如图4b中所展示，捕获区域432及控制区域433位于传感器膜片的不同区段中，其中控制区域433优选地位于捕获区域432的下游。因此，传感器膜片的捕获区域及控制区域中的流体流动动力特性是类似的。特定来说，在图4b及4e中展示的配置中，通过控制区域433的任何流体样本必定已在先前通过捕获区域432。在某些实施例中，捕获区域432及控制区域433经充分分离以减少两个区域之间的试剂及/或信号串扰。在某些实施例中，捕获区域432位于传感器膜片406上游端约3mm到约15mm之间的距离处。在某些实施例中，捕获区域432及控制区域433之间的距离为约3mm到约15mm。捕获试剂可通过任何已知方法(例如，通过喷涂、喷印或具有后续干燥的浸渍等等)固定在捕获区域432及控制区域433中。一般来说，化验的捕获组分可由于传感器膜片的多微孔性质(对比试剂垫的多大孔性质)而固定在传感器膜片内。如上文论述，为促进固定，当捕获组分为小分子目标分析物的类似物时包括蛋白质载体可为有利的。当捕获组分是抗体或蛋白质目标分析物的类似物时，这通常是不必要的。
在某些实施例中，传感器膜片406可由硝酸纤维素、乙酸纤维素、玻璃纤维、尼龙、丙烯共聚物/尼龙等等制成。在一个实施例中，传感器膜片406可包含不透水的背层，其具有在约0.05mm到约0.5mm范围内的厚度。在某些实施例中，传感器膜片406为约15mm到约45mm长且具有实质上与底部支撑物407相同的宽度。
在某些实施例中，底部支撑物407可由背衬卡材料(例如，环烯烃聚合物(COP)、环烯烃共聚物(COC)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等等)制成。在某些实施例中，底部支撑物407包含其上粘合试剂垫405及传感器膜片406的粘合性顶部涂层。底部支撑物407还可包含粘合性底侧涂层，使得其可固定在流体装置的流道中的适当位置。在某些实施例中，底部支撑物407的尺寸在约25mm到约75mm长、约1.3mm到约5mm宽且约0.05mm到约1mm厚的范围内。在某些实施例中，底部支撑物407具有实质上与流体装置的流道相同的宽度。在某些实施例中，试剂垫405及传感器膜片406及底部支撑物407都具有实质上相同的宽度。
在某些实施例中，顶部支撑物408可为光学透明的或可包括允许对传感器膜片的捕获区域432及控制区域433的观察的一个或一个以上光学透明窗。在某些实施例中，所述顶部支撑物可由以下材料中的一者制成：环烯烃聚合物(COP)、环烯烃共聚物(COC)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等等。在某些实施例中，顶部支撑物408为层压材料。在某些实施例中，顶部支撑物408包含粘合性底侧涂层。在某些实施例中，顶部支撑物408为约25mm到约75mm长、约1.3mm到约5mm宽及约0.03mm到约0.25mm厚。在某些实施例中，顶部支撑物408具有实质上与底部支撑物407相同的宽度。如图4d及4e中所展示，在某些实施例中，顶部支撑物具有约3到20mm的长度，且放置在传感器膜片上，使得传感器膜片延伸超过顶部支撑物的上游端约1到5mm。在一个优选实施例中，顶部支撑物具有约6mm的长度且放置在传感器膜片上，使得传感器膜片延伸超过顶部支撑物的上游端2mm。如图4b及4d中所展示，在某些实施例中，传感器膜片的下游接触区域410不被顶部支撑物408覆盖。在某些实施例中，接触区域410为约1mm到约10mm长且具有实质上与传感器膜片406的剩余部分相同的宽度。在某些实施例中，接触区域410比传感器膜片406的剩余部分窄。
在一些实施例中，图4a到4f的组合件如下配置。底部支撑物407包含粘合到流体装置的流道的粘合性底部涂层及粘合到试剂垫405及传感器膜片406的底部表面的粘合性顶部涂层。底部支撑物407具有约30mm的长度、约2.5mm或约4mm的宽度及约0.15mm的高度。底部支撑物407的大小经设计以实质上对应于流体装置的流道的宽度。试剂垫405为约10mm长且具有实质上与底部支撑物407相同的宽度。试剂垫405放置在底部支撑物407上，使得试剂垫405的一部分延伸超过底部支撑物407的上游端且延伸部分的底侧被暴露。试剂垫的暴露部分为约5mm长。试剂垫405及传感器膜片406通过自由空间扩散区域409(其具有约0.5mm到约1mm的长度)分离。传感器膜片406具有约25mm长的尺寸及实质上类似于底部支撑物407的宽度的宽度。传感器膜片406包含不透水的背层，其具有约0.25mm的厚度。
图5a到5h展示本发明的流体装置的各种实施例。流体装置包含具有围绕传感器膜片506延伸的流动控制区域503的流道501。流动控制区域503包含流动控制介质504，其在流道501中向传感器膜片506提供水密性外壳。如图5a及5d中所展示，流动控制区域503可包含横穿衬底500且与流道交叉的腔534。在某些实施例中，流动控制区域503具有约0.5mm到约5mm的长度及约2mm到约30mm的宽度。在某些实施例中，流动控制区域503位于自由空间扩散区域509下游约1mm到约5mm处。
如图5d中所展示，在某些实施例中，可经由衬底500的下表面上的腔534的开口将流动控制介质504引入到流动控制区域503中。如图5c到5f中所展示，在某些实施例中，流体装置包括位于衬底500的上表面上的盖511，其包括流动控制区域503上的开口535且使得能够从流体装置的相对侧将流动控制介质504引入到流动控制区域503中。优选地，开口535具有约0.5mm到约3mm(在流道的方向上)的长度及约2mm到约5mm的宽度(穿过流道)。如图5c到5g中所展示，在某些实施例中，顶部支撑物508在传感器膜片506及试剂垫505上延伸。相反地且如图5h中所展示，在某些实施例中，顶部支撑物508仅覆盖传感器膜片506的一部分。在每一个情形下，顶部支撑物508用作流体不可渗透的防护物，其保护传感器膜片506免受流动控制介质504的可能进入。
在某些实施例中，流体控制介质504包含可在最初以液相分配且随后经固化或干燥以变成固相的材料。在某些实施例中，所述材料具有小于1％的低收缩、1,000cP到20,000cP的粘性、包含可在固化或干燥期间释放的较小部分的挥发性组分，且是不可溶解及/或疏水的。举例来说，所述材料可为粘合剂(例如，胶液)，例如干燥粘合剂、接触粘合剂、热粘合剂、乳液型粘合剂、UV或光固化粘合剂或压敏粘合剂。在某些实施例中，所述材料可为囊封剂，例如填充或非填充环氧树脂。其它合适材料包括硅酮、天然树脂、油灰、蜡等等。在一个实施例中，流动控制区域503可以UV固化粘合剂(例如，UV环氧树脂)填充。根据此实施例，在最初通过衬底500及盖511中的开口将经界定量的粘合剂分配到流动控制区域503中且允许其沉淀。在后续步骤中，使UV固化粘合剂交联且因此通过向UV光暴露来使其硬化。在某些实施例中，UV环氧树脂适于医疗装置制造且具有2,000cP到20,000cP的粘性。实例包括但不限于Dymax 1180-M-T、Dymax1180-M-VT、Dymax 3013-T、Norland粘合剂NOA63及Norland粘合剂NOA68。
图5d到5h展示替代流动控制区域503的横截面图及流动控制区域503已使用相关材料填充之后的流动控制介质504的所得位置及形状。图5d提供具有盖511中的顶部开口535及衬底500中的底部开口534的流动控制区域503，可通过顶部开口535及底部开口534来分配流动控制介质504。图5e提供仅具有盖511中的顶部开口535的流动控制区域503，可通过顶部开口535来分配流动控制介质504。图5f提供具有盖511中的顶部开口535(可通过顶部开口535来分配流动控制介质504)及掩埋流动腔537(流动控制介质504可延伸到掩埋流动腔537中)(掩埋流动腔537较宽且因此横穿流道)的流动控制区域503。图5g提供仅以盖511部分密封的流动控制区域503。可通过流道的暴露区段将流动控制介质504插入到流动控制区域503中。
图3到5的示范性流体装置都包括衬底中的流道(即，其中流道位于衬底的表面的下方)。如下文更详细论述，应理解，本发明的装置及方法不限于此类型的设计且可涉及通过从衬底的表面上升的壁界定的流道(例如，如图10到11中展示)。
卡盒组合件
在另一方面中，本发明提供包括流体装置的卡盒组合件。如图6a到6d中所展示，在某些实施例中，卡盒组合件包含夹在外壳的前部分612及后部分613之间的流体装置。所述外壳以垂直或有角定向支撑流体装置，使得重力有助于流体样本通过装置的流动。
在某些实施例中，外壳的前部分612包括允许流体装置的传感器膜片的捕获区域被观察的观察窗。如图6a到6d中所展示，卡盒组合件还可包含位于流体装置与外壳的后部分613之间的样本池615。样本池615包括用于接收流体样本的入口614。样本池615经由衬底600的下表面上的入口602与流体装置的流道流体连通。如图6c到6d中所展示，当组装卡盒组合件时，使吸收组件618(其集成到外壳的前部分612中)与传感器膜片的接触区域610接触。在某些实施例中，使用不透水的衬垫617抵着外壳的后部分613密封所述流体装置。当存在时，衬垫617在其前部及后部上包含粘合性表面，其将衬垫617粘合到流体装置与外壳的后部分613的相应表面。可用于制造衬垫的示范性材料可包括：环烯烃共聚物(COC)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚苯乙烯(PS)、聚酰胺、聚碳酸酯、聚乙烯(PE)、乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)、聚丙烯(PP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、基于橡胶及纸的材料等等。可用于向衬垫的任一侧提供粘合性表面的示范性材料可包括：干燥粘合剂、接触粘合剂、热粘合剂、乳液型粘合剂、UV或光固化粘合剂或压敏粘合剂，例如基于丙烯酸的压敏粘合剂。
图7展示最终组装之前及之后的卡盒组合件的实施例的横截面图。如所展示，流体装置包含传感器膜片706、用于将流体样本引导到传感器膜片706的流道、位于传感器膜片706上游的流道内的试剂垫、用于将试剂垫及传感器膜片706的一部分密封在流道内的盖，及围绕传感器膜片706延伸的用于将流体样本引导到传感器膜片706且通过传感器膜片706的流动控制区域。传感器膜片706包含暴露的下游接触区域710，在接触区域710处，可使传感器膜片706与吸收组件718接触以进行受控流体移除。吸收组件718为外壳的前部分712的一体式部分。其在外壳的前部分712中的定位使得当组装外壳的前部分712及后部分713与流体装置时，吸收组件718与传感器膜片706的接触区域710接触。
在某些实施例中，吸收组件718由从接触区域710吸收流体的材料制成。在某些实施例中，吸收组件718是足够大的以确保吸收容量对于整个流体样本的收集来说是足够的。一般来说，吸收组件718可为合成或天然疏松材料、编织或非编织纤维或网状或敞开的单元泡沫结构。合适的吸收组件材料的实例包括但不限于，纤维素材料、棉纤维、玻璃微纤维、聚酯、聚酯型聚氨酯、聚酰胺或三聚氰胺甲醛树脂。在某些实施例中，吸收组件718为约5mm到约25mm长、约5mm到约35mm宽且约0.3mm到2mm厚。在某些实施例中，吸收组件718与传感器膜片706的接触区域710之间的接触区为约1mm到约10mm长且宽度实质上与传感器膜片706的宽度相同。
在某些实施例中，每一吸收组件718为约10mm长、约15mm宽且约1.5mm厚。在此类实施例中，吸收组件718与传感器膜片706的接触区域710之间的接触区可在约3mm到约5mm长的范围内且宽度实质上类似于传感器膜片706的宽度。
图8a到图8c展示包含6个单独流道的示范性流体装置。图9a到9d展示可如何将此示范性流体装置组装到卡盒组合件中。参考图8a，流体装置的衬底800包含6个分开的流道801及单个盖811。盖811确保流道801保持分开而没有样本交叉。在某些实施例中，盖811由具有良好光学透明度的材料组成。每一流道801具有约25mm到约75mm的长度、约1.3mm到约5mm的宽度及约0.3mm到约1.0mm的深度。每一流道801包含位于试剂垫及传感器膜片上游的用于接收流体样本的入口802。优选地，入口802具有约1mm到约5mm的长度及约1.3mm到约5mm的宽度。在某些实施例中，入口802具有实质上与流道801相同的宽度。流体装置还在每一流道801的下游端处包含出口836。如图8b中所展示，此出口836可界定为横穿衬底800及盖811且还与流道801中的每一者的下游区段一致的腔。在某些实施例中，出口836为约3mm到约10mm长且约5mm到约35mm宽。
图8a到8c中的流体装置包含围绕传感器膜片806中的每一者延伸的流动控制区域803。流动控制区域803包含流动控制介质804，其在传感器膜片806的相应流道801内向传感器膜片806中的每一者提供水密性外壳。如图8a中所展示，流动控制区域803可包含横穿衬底800且与所有流道801交叉的一个连续腔。在某些实施例中，流动控制区域803具有约0.5mm到约3mm的长度及约2mm到约35mm的宽度。在某些实施例中，流动控制区域803在自由空间扩散区域809下游约1mm到约5mm处对准。
如图8c中所展示，流体装置可在衬底800的底部表面中包含连续开口834，其使得能够将流动控制介质804插入到流动控制区域803中。在某些实施例中，使用分开的开口而不是单个连续开口来填充用于每一流道801的流动控制区域。在某些实施例中，所述开口具有约0.5mm到约3mm的长度及约2mm到约35mm的宽度。如图8b中展示，流体装置还可包含盖811中的开口835，其使得能够从流体装置的相对侧将流动控制介质804插入到流动控制区域803中。在某些实施例中，可使用盖811中的单个连续开口而不是分开的开口。在某些实施例中，每一开口具有约0.5mm到约3mm的长度(在流道的方向上)及约2mm到约5mm的宽度(穿过流道)。
在一些实施例中，图8a到8c的流体装置如下配置。流道801各自具有约40mm的长度、约2.5mm或约4mm的宽度及约0.6mm的深度。每一流道入口802具有约5mm的长度及约2.5mm或约4mm的宽度。在某些实施例中，每一流道入口802的宽度实质上与每一流道801的宽度相同。流道801在下游端处包含出口836。此出口836为衬底800的底部表面中的开口。出口836为约7mm长且约2.5mm或约40mm宽。流动控制区域803具有约2mm的长度、约35mm的宽度、横穿衬底800且与流道801中的每一者交叉。在某些实施例中，流动控制区域803在流体装置中的自由空间扩散区域的下方1mm处对准。所述流体装置进一步包含盖811中的开口835，其与流道801中的每一者中的流动控制区域803的位置一致，且其具有约2mm的长度(在流道的方向上)及约4mm的宽度(穿过流道)。
图8a到8c的流体装置可组装到如图9a到9d中所展示的卡盒组合件中。一般来说，流体装置夹在外壳的前部分912与后部分913之间。所述外壳以垂直或有角定向支撑流体装置，使得重力有助于流体样本通过装置的流动。组合件与上文论述的图6的组合件类似且因此将不重复某些特征。因此，在某些实施例中，外壳的前部分912包括允许流体装置的传感器膜片的捕获区域被观察的观察窗。如图9b到9e中所展示，卡盒组合件包含位于流体装置与外壳的后部分913之间的样本池915。样本池915包括用于接收流体样本的入口914。样本池915经由衬底900的下表面上的入口与流体装置的流道流体连通。在某些实施例中，样本池915为约10mm到约20mm长、约20mm到约35mm宽且约1mm到约3mm深。
如图9b所展示，当组装卡盒组合件时使吸收组件918(其集成到外壳的前部分912中)与传感器膜片的接触区域910接触。在某些实施例中，使用不透水的衬垫917抵着外壳的后部分913密封流体装置。当存在时，衬垫917在其前部及后部上包含粘合性表面，其将衬垫917粘合到流体装置及外壳的后部分913的相应表面。可用于制造衬垫的示范性材料可包括：环烯烃共聚物(COC)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚苯乙烯(PS)、聚酰胺、聚碳酸酯、聚乙烯(PE)、乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)、聚丙烯(PP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、基于橡胶及纸的材料等等。可用于向衬垫的任一侧提供粘合性表面的示范性材料可包括：干燥粘合剂、接触粘合剂、热粘合剂、乳液型粘合剂、UV或光固化粘合剂或压敏粘合剂，例如基于丙烯酸的压敏粘合剂。
在一个实施例中，样本池915由将流体样本提供给一排分开的流道(见图9c)的单个未分开的室制成。在替代实施例中，样本池915包括用于分开流体样本且将流体样本引导到不同的流道入口的挡板916(见图9d)。举例来说，在某些实施例中，每一样本池部分为约5mm到约15mm长、约2mm到约6mm宽且约1mm到约3mm深。在某些实施例中，样本池可包括界定用于收集过量流体样本的溢出室的挡板916，使得针对以每一流道进行的化验仅使用经精确界定的量的流体样本。图9e展示一个此实施例，其中样本池915包含外部溢出隔舱921以容纳过量的流体样本。举例来说，在某些实施例中，溢出隔舱921可围绕样本池915以捕获溢出的过量流体样本，且可为约15mm到约25mm长、约25mm到约40mm宽且约1mm到约3mm深。
如图9b中所展示，在某些实施例中，为确保适当的对准及组装，外壳的后部分913包含与流体装置的对准槽孔920一致的两个对准销919。所属领域的技术人员将容易地理解替代的对准辅助物。
图10a到10b展示具有由从衬底1000的上表面上升(而不是下降)的壁界定的流道1001的示范性流体装置。图10a到10b中的流体装置包含3个流道1001及呈与流道1001中的每一者交叉的室的形式的流动控制区域1003。在某些实施例中，流道的上游壁可包括排放孔1040，其使得能够从试剂垫释放滞留的空气且因此辅助到试剂垫的均匀的样本流动。应理解，在流体装置中可包括任何数目的流道(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或8个以上)。如图10c中所展示，且如上文更详细地论述，已组装在底部支撑物1007上且以顶部支撑物密封的试剂垫及传感器膜片放置在每一流道内。盖1011确保流道1001保持分开而没有样本交叉的可能性。在某些实施例中，每一流道1001具有约25mm到约75mm的长度、约1.3mm到约5mm的宽度及约0.3mm到约1.0mm的高度。每一流道包含位于试剂垫及传感器膜片上游的用于接收流体样本的入口1002。在某些实施例中，入口1002具有约1mm到约5mm的长度、约1.3mm到约5mm的宽度。在某些实施例中，入口1002具有实质上与流道1001相同的宽度。
如图10c中所展示，流体装置在每一流道的下游端处包含出口。此出口界定为流道的暴露下游区段，其不被盖1011覆盖。盖1011包括开口1035，其与每一流道1001的流动控制区域1003的位置一致，且使得能够将流动控制介质插入到流动控制区域1003中的每一者中。在某些实施例中，流动控制区域1003具有约2mm的长度、约30到35mm的宽度、横穿衬底1000且与流道1001中的每一者交叉。在某些实施例中，流动控制区域1003在流体装置中的自由空间扩散区域的下游1mm处对准。在某些实施例中，盖1011中的开口1035具有约1mm到约3mm的长度(在流道的方向上)及约4mm到约35mm的宽度(穿过流道)。图10c中的开口1035展示为单个连续开口；然而，将理解，可使用用于每一流动控制区域的若干分开的开口而不是单个连续开口1035。
如图10c中所展示，流体装置可夹在外壳的前部分1012与后部分1013之间以形成卡盒组合件。外壳以垂直或有角定向支撑流体装置，使得重力有助于流体样本通过装置的流动。组合件以与上文论述的图6及9的组合件相同的方式构造且操作。举例来说，如图10c中所展示，每一传感器膜片可包含接触区域1010，其中可通过单个吸收组件1018接触传感器膜片以进行受控流体移除。流道组件可由先前在以上实施例中论述的材料制成。吸收组件1018为外壳的前部分1012的一体式部分。其在卡盒组合件中的位置使得当组装外壳的前部分1012及后部分1013与流体装置时，吸收组件1018触摸每一传感器膜片的接触区域1010。在某些实施例中，吸收组件可为约5mm到约25mm长、约5mm到约35mm宽且约0.3mm到约2mm厚。在某些实施例中，吸收组件1018与每一传感器膜片的接触区域1010之间的接触区可为约1mm到约10mm长，且具有实质上与传感器膜片相同的宽度。吸收组件可由先前在以上实施例中论述的材料组成。
图11a到11b展示替代卡盒组合件，其中流体装置1113组成组合件的后部分(而不是使流体装置夹在外壳的前部分与后部分之间)。如图11a中所展示，流体装置1113由包括具有用于接收流体样本的入口1114的样本池1115的衬底组成。卡盒组合件的前部分1112具有允许传感器膜片的捕获区域被观察的观察窗。在某些实施例中，样本池1115为约10mm到约20mm长、约20mm到约35mm宽且约1mm到约3mm深。流体装置1113在衬底的上表面内包含可用于同时进行多个独立化验的3个流道1101。应理解，任何数目的流道可包括在流体装置中(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或8个以上)。每一流道1101包括试剂垫、传感器膜片及覆盖所述传感器膜片的至少一部分的顶部支撑物。还包括盖1111以将试剂垫及传感器膜片的一部分密封在流道1101内。围绕传感器膜片延伸的流动控制区域1103包括用于将流体样本引导到传感器膜片且通过传感器膜片的流动控制介质。每一传感器膜片包含接触区域1110，在所述接触区域1110处，可使传感器膜片与吸收组件1118接触以进行受控流体移除。这些流道及卡盒组件可由上文在其它实施例的背景下描述的材料制成。
在某些实施例中，每一流道具有约25mm到约75mm的长度、约1.3mm到约5mm的宽度及约0.3mm到约1.0mm的高度。每一流道1101包含试剂垫及传感器膜片上游的入口1102。入口1102与样本池1115流体连通。在某些实施例中，入口1102具有约1mm到约5mm的长度及约1.3mm到约5mm的宽度。在某些实施例中，入口1102具有实质上与流道相同的宽度。在每一流道的下游端处还存在出口。此出口界定为不被盖1111覆盖的下游通道区段。在某些实施例中，出口开口为约3mm到约10mm长且约5mm到约35mm宽。
如图11a中所展示，卡盒组合件还包含围绕每一传感器膜片延伸的流动控制区域1103。流动控制区域1103以流动控制介质填充，流动控制介质在传感器膜片的相应流道中向传感器膜片中的每一者提供水密性外壳。流动控制区域可包含与所有流道1101交叉的一个连续室。在某些实施例中，流动控制区域1103具有约0.5mm到约3mm的长度、约2mm到约35mm的宽度及实质上与流道1101的深度相同的深度。在某些实施例中，流动控制区域在自由空间扩散区域下游约1mm到约5mm处对准。如图11b中所展示，卡盒组合件还包括盖层1111中的开口1135，其使得能够将流动控制介质插入到流动控制区域1103中。在某些实施例中，可使用多个开口而不是如图11b中展示的单个连续开口。在某些实施例中，所述开口具有约0.5mm到约3mm的长度(在流道的方向上)及约2mm到约35mm的宽度(穿过流道)。
吸收组件1118为卡盒组合件的前部分1112的一体式部分且经定位使得，当组装卡盒组合件的前部分1112及后部分1113时，吸收组件1118接触传感器膜片的接触区域1110。在某些实施例中，吸收组件1118可为约5mm到约25mm长、约5mm到约35mm宽且约0.3mm到约2mm厚。在某些实施例中，吸收组件1118与传感器膜片的接触区域1110之间的接触区可为约1mm到约10mm长且具有实质上与传感器膜片相同的宽度。吸收组件可由先前在以上实施例中论述的材料制成。
在一些实施例中，吸收组件1118由纤维素材料、棉纤维或敞开单元聚氨酯泡沫制成且约10mm长、约35mm宽且约1.5mm厚。在一些此类实施例中，吸收组件1118与接触区域1110中的每一者之间的接触区为约3mm到约5mm长且实质上与传感器膜片一样宽。
在一些实施例中，流道具有约40mm的长度、约2.5mm或约4mm的宽度及约0.6mm的深度。所述入口具有约5mm的长度、约2.5mm或约4mm的宽度(或与流道实质上相同的宽度)。所述流道在每一流道的下游端处包含出口。此出口由与流道的位置一致的衬底的下表面中的开口界定。所述出口的大小约为7mm长且约2.5mm或约4mm宽。所述流动控制区域具有约2mm的长度、约35mm的宽度及实质上与流道的深度相同的深度。在某些实施例中，所述流动控制区域在自由空间扩散区域下游约5mm处对准。所述流体装置进一步包含盖1111中的开口，其与流道中的每一者的流动控制区域的位置对准，且其具有约2mm的长度(在流道的方向上)及约35mm的宽度(穿过流道)。
实例
以下实例用于进一步说明本发明的方法及装置。这些实例决不意在限制本发明的范围。
实例1：包含C反应蛋白(CRP)、肌红蛋白及肌钙蛋白I的三重心肌标志物夹层化验板
此实例描述用于检测以下心肌蛋白的存在的三重化验板：c反应蛋白(CRP)、肌红蛋白及肌钙蛋白I。所述化验为夹层免疫化验，其使用试剂垫中的可移动的经标记抗分析物抗体来与流体样本中的目标分析物形成复合物，且使用固定的抗分析物抗体来在传感器膜片的捕获区域中捕获所述复合物。
单克隆抗人肌红蛋白(Medix Biomedica)、单克隆鼠抗人CRP(Hytest)、单克隆鼠抗肌钙蛋白I IgG(Fitzgerald)及单克隆鼠抗肌钙蛋白I(Fitzgerald)抗体用于试剂垫的经标记的抗体试剂及传感器膜片的未标记的抗体试剂。对于肌钙蛋白I，我们使用两个互补化验组分以提高敏感度。将每一对引导到肌钙蛋白I分子的不同部分。
将荧光染料日光649((Thermo Scientific(赛默科技))耦合到所述单克隆抗体以如下制造试剂垫的经标记抗体试剂。首先通过离心分离使抗体归类且接着以1mg/ml的抗体浓度使所述抗体再次悬浮在硼酸盐缓冲剂(50mM)中。将处在10mg/ml浓度的日光649的等份试样添加到所述再次悬浮的抗体溶液且允许其反应一个小时。对磷酸盐缓冲液透析经反应的溶液，缓冲剂更换两次，持续4小时。使用同轴条纹式印制设备(Imagene)将经标记抗体试剂条纹式印制到由玻璃纤维(Ahlstrom)制成的试剂垫上，使得每一个别流道经配置以用于单个分析物的检测。也将经标记的控制试剂(来自耦合到日光649的Dako兔抗睡眠抗体)条纹式印制到每一试剂垫上。
使用同轴条纹式印制设备(Imagene)以1mg/ml的浓度将未标记的抗体试剂固定在传感器膜片上其相应捕获区域中。以0.5mg/ml的浓度将控制捕获试剂(山羊抗兔IgG)条纹式印制到控制区域(位于每一捕获区域下游)中的每一相应传感器膜片上。接着干燥所述传感器膜片。
使用粘合剂将用于每一目标分析物的试剂垫及传感器膜片放置且固定在固态不透水的底部支撑物(G&L精密模具切割(G&L Precision Die Cutting))上，其中自由空间扩散区域使试剂垫与传感器膜片分离。将光学透明覆膜(G&L精密模具切割)放置在试剂垫及传感器膜片垫的一部分上，从而覆盖所述自由空间扩散区域。定位所述覆膜以在传感器膜片的远端处留出3mm的暴露的硝化纤维的接触区域。
接着将3个单独的组合件(一个目标分析物一个)放置在3个通道流体装置的个别通道中。所述通道为2.5mm宽(与组合件相同的宽度)且并入如图5d中说明的流动控制区域。将具有122,000cP(Dymax)的粘性的UV可固化粘合剂用作流动控制介质。以液体形式将UV可固化粘合剂分配到流动控制区域(图5d中的503)的上部分及下部分。使用基于LED的UV固化设备(Epilight)针对流体装置的上侧及下侧两者，以20W/cm2的强度及约365nm的波长使经分配的UV可固化粘合剂固化20秒钟。将所述流体装置组装到包括由纤维素(Alstrom)制成的主要吸收材料的卡盒组合件中。所述卡盒组合件的组装使主要吸收材料与传感器膜片的暴露接触区域接触。
通过经由垂直定向的卡盒的样本入口引入脱脂血清样本来执行每一化验。所述血清样本含有已知浓度的所有三个心肌标志物分析物(300ng/mL肌钙蛋白I、800ng/mL肌红蛋白及0.3μg/mL CRP)且在样本缓冲剂中1∶1稀释。所述血清样本向下流动到卡盒组合件的样本池中且向上流动到流道的入口中。从入口开始，血清样本前进到且通过试剂垫、穿过自由空间扩散区域、进入到传感器膜片中且最终进入到主要吸收材料。在15分钟内执行每一化验。沿着传感器膜片的纵方向的光发射(包括来自捕获区域及控制区域的荧光信号)由实验台上的荧光读取器仪器检测及报告。信号在控制区域中的产生证实血清样本流经且流过所述传感器膜片捕获区域。
来自一个此化验的结果展示在图1中。迹线对应于沿着检测肌钙蛋白I(虚线)、肌红蛋白(实线)或C反应蛋白(CRP)(点线)的传感器膜片的纵轴测量的荧光信号。3.5mm位置附近的峰值源自传感器膜片的控制捕获区域。这些对应于由所述血清样本从试剂垫移动且接着由固定控制捕获试剂捕获的经标记控制试剂。11mm位置附近的峰值源自传感器膜片的测试捕获区域。这些对应于已由固定捕获抗体捕获的经标记试剂心肌标志物分析物复合物。这些峰值的量值与原始血清样本中的分析物的浓度直接相关。
针对每一化验产生标准响应曲线。此曲线表示化验对脱脂血清中的相关联心肌标志物分析物(肌钙蛋白I、肌红蛋白或C反应蛋白)的浓度范围的响应的特征。通过在特定分析物浓度下化验多个重复样本且将数学函数拟合到所述响应来产生每一化验曲线。使用5参数对数逻辑拟合获得的用于肌红蛋白的示范性标准响应曲线展示在图12中。参考这些曲线，接着可在具有未知量的每一目标分析物的血清样本上估计分析物浓度的定量测量。
实例2：包含可卡因(COC)及甲基苯丙胺(MET)的双重麻醉剂竞争性化验板
此实例描述用于检测以下麻醉剂的存在的双重化验板：可卡因(COC)及甲基苯丙胺(MET)。所述化验为竞争性免疫化验，其使用试剂垫中的可移动的经标记抗分析物抗体及用于在传感器膜片的检测区域中捕获所述经标记抗分析物抗体的固定分析物类似物。上文针对实例1的化验描述控制装置。
单克隆鼠抗苯甲酰爱康宁(Fitzgerald)及甲基苯丙胺(亚力士生物(Arista Biologicals)公司)用于试剂垫的经标记抗体试剂。将荧光染料日光649(赛默科技)耦合到单克隆抗体以如下制造试剂垫的经标记抗体试剂。首先通过离心分离使抗体归类且以1mg/ml的抗体浓度使所述抗体再次悬浮在硼酸盐缓冲剂(50mM)中。将处在10mg/ml浓度的日光649的等份式样添加到再次悬浮的抗体溶液且允许其反应一个小时。对磷酸盐缓冲液透析经反应的溶液，缓冲剂更换两次，持续4小时。
使用同轴条纹式印制设备(Imagene)将经标记抗体试剂条纹式印制到由玻璃纤维(Ahlstrom)制成的试剂垫上，使得每一个别流道经配置以用于单个分析物的检测。
未标记的捕获试剂：使用同轴条纹式印制设备(Imagene)以0.25mg/ml的浓度将苯甲酰爱康宁-BAS抗原偶联物(东海岸生物公司(East Coast Bio))及甲基苯丙胺-BSA抗原偶联物(亚力士生物公司(Arista Biologicals Inc))固定在传感器膜片上其相应捕获区域中。接着干燥所述传感器膜片。接着以与实例1的化验相同的方式组装化验的组件。
通过经由垂直定向的卡盒的样本入口引入唾液样本来执行每一化验。所述唾液样本包含已知浓度的可卡因及甲基苯丙胺两者(每一者100ng/mL)且在样本缓冲剂中1∶1稀释。所述唾液样本向下流到卡盒组合件的样本池中且向上流到流道的入口中。从入口处开始，唾液样本前进到试剂垫中且通过所述试剂垫、穿过自由扩散区域、进入到传感器膜片中且最终进入到主要吸收材料中。在10分钟内执行每一化验。沿着传感器膜片的纵方向的光发射(包括来自捕获区域及控制区域的荧光信号)由实验台上的荧光读取器仪器检测及报告。信号在控制区域中的产生证实唾液样本流经且流过传感器膜片捕获区域。
来自一个此化验的结果展示在图2中。迹线对应于沿着检测甲基苯丙胺(虚线及点线)及可卡因(实线)的传感器膜片的纵轴测量的荧光信号。3.5mm位置附近的峰值源自传感器膜片的控制捕获区域。这些对应于由唾液样本从试剂垫移动且接着由固定控制捕获试剂捕获的经标记控制试剂。11mm位置附近的峰值源自传感器膜片的测试捕获区域。这些对应于已由固定捕获抗体捕获的经标记试剂。这些峰值的量值与原始唾液样本中的分析物的浓度反相关(所述分析物为结合到固定捕获抗体而与经标记试剂竞争且因此在存在时减少信号)。我们已使用此化验提供用于两个分析物的半定量正结果，其中甲基苯丙胺的阈值检测浓度为35ng/mL且可卡因的阈值检测浓度为30ng/mL。
实例3：使用替代UV固化分配及固化方法，包含C反应蛋白(CRP)、肌红蛋白及肌钙蛋白I的三重心肌标志物夹层化验板
所有其它实例条件与实例1中给定的相同。
将这三个单独组合件(每一个目标分析物一个)放置到三通道流体装置的个别通道中。所述通道为2.5mm宽(与组合件相同的宽度)且并入有如图10a中说明的流动控制区域。将14,000cP(Dymax)的粘性的UV可固化粘合剂用作流动控制介质。使用设定到10psi的数字注射分配器(Loctite)以液体形式将UV可固化粘合剂分配到流动控制区域(图10a中的1003)。使用Loctite LED控制器及CureJet 405(Loctite)使经分配的UV可固化粘合剂固化30秒钟。将所述流体装置组装到包括由纤维素(Alstrom)制造的主要吸收材料的卡盒组合件中。卡盒组合件的组装使所述主要吸收材料与传感器膜片的暴露接触区域接触。
通过考虑本文中揭示的本发明的说明书或实践，所属领域的技术人员将明白本发明的其它实施例。希望仅将所述说明书及实例理解为实例，其中本发明的真正范围由所附权利要求书指示。

Claims (111)

1.一种用于化验中的流动控制的流体装置，其包含：
不透水衬底，其中流道位于其上表面上；
多孔试剂垫，其位于所述流道内，其中所述试剂垫包括包含化验的可移动试剂组分的释放区域；
多孔传感器膜片，其位于所述试剂垫下游的所述流道内，其中所述传感器膜片通过自由空间扩散区域与所述试剂垫分离，且其中所述传感器膜片包括包含所述化验的固定捕获组分的捕获区域；
不透水的顶部支撑物，其位于所述流道内且安置在所述传感器膜片的至少一部分上；及
流动控制介质，其形成围绕所述顶部支撑物及传感器膜片的一部分的不透水的密封，其中所述密封经配置以将流体的流动引导到所述传感器膜片的密封部分中。
2.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述化验的所述可移动试剂组分经标记且所述固定捕获组分未标记。
3.根据权利要求1或2所述的流体装置，其中所述固定捕获组分结合到所述化验的所述可移动试剂组分。
4.根据权利要求1或2所述的流体装置，其中所述化验的所述可移动试剂组分结合到流体样本中的目标分析物以形成复合物，且所述固定捕获组分结合到所述复合物。
5.根据权利要求1或2所述的流体装置，其中所述化验的所述可移动试剂组分结合到流体样本中的目标分析物以形成复合物，且所述固定捕获组分结合到所述可移动试剂组分但不结合到所述复合物。
6.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述不透水的顶部支撑物安置在所述试剂垫的至少一部分、所述自由空间扩散区域及所述传感器膜片的至少一部分上。
7.根据权利要求1所述的流体装置，其进一步包含：不透水的底部支撑物，其位于所述流道内且安置在所述试剂垫的至少一部分及所述传感器膜片的至少一部分的下方。
8.根据权利要求7所述的流体装置，其中所述流动控制介质形成围绕所述顶部支撑物、传感器膜片及底部支撑物的一部分的不透水的密封。
9.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述流动控制介质形成围绕所述传感器膜片的与所述自由空间扩散区域接合的部分的不透水的密封。
10.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述流动控制介质形成围绕所述传感器膜片的位于所述传感器膜片与所述自由空间扩散区域之间的界面的下游的部分的不透水的密封。
11.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述流动控制介质形成围绕所述传感器膜片的位于所述捕获区域的上游的部分的不透水的密封。
12.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述自由空间扩散区域从所述试剂垫接收流体，且用作用于分析物与固定化验试剂的结合的反应井。
13.根据权利要求12所述的流体装置，其中所述自由空间扩散区域的体积足以确保初始的快速的、单向的流体流动通过所述试剂垫。
14.根据权利要求12所述的流体装置，其中所述自由空间扩散区域的体积调节所述流体样本中的经移动试剂的浓度或使所述流体样本中的经移动试剂的浓度均质化。
15.根据权利要求12所述的流体装置，其中所述传感器膜片的一部分安置在所述顶部支撑物上游，位于所述自由空间扩散区域内。
16.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述流道由从所述衬底的所述上表面下降的壁界定。
17.根据权利要求16所述的流体装置，其中所述流动控制介质包含在界定在所述衬底的所述上表面中且与所述流道交叉的室内。
18.根据权利要求17所述的流体装置，其中所述室及所述流道具有相同的深度。
19.根据权利要求17所述的流体装置，其进一步包含：
不透水的底部支撑物，其位于所述流道内且安置在所述试剂垫的至少一部分及所述传感器膜片的至少一部分的下方。
20.根据权利要求19所述的流体装置，其中所述室比所述流道深且所述流动控制介质的一部分位于所述底部支撑物下方。
21.根据权利要求8所述的流体装置，其中所述流道由从所述衬底的所述上表面下降的壁界定。
22.根据权利要求21所述的流体装置，其中所述流动控制介质包含在横穿所述衬底的所述上表面及下表面且与所述流道交叉的衬底腔内。
23.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述流道由从所述衬底的所述上表面上升的壁界定。
24.根据权利要求23所述的流体装置，其中所述流动控制介质包含在也由从所述衬底的所述上表面上升的壁界定且与所述流道交叉的室内。
25.根据权利要求24所述的流体装置，其中所述室的所述壁与所述流道的所述壁具有相同的高度。
26.根据权利要求23所述的流体装置，其中所述流道的下游端是敞开的。
27.根据权利要求26所述的流体装置，其中所述传感器膜片延伸超过所述流道的所述下游端。
28.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述流道的上游端与所述衬底的所述下表面上的入口流体连通。
29.根据权利要求28所述的流体装置，其中所述试剂垫的一部分突出到所述入口的一部分中。
30.根据权利要求29所述的流体装置，其中突出到所述入口中的所述试剂垫的所述部分位于所述释放区域的上游。
31.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述传感器膜片包括位于所述捕获区域下游的不被所述顶部支撑物覆盖的接触区域。
32.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述流道的所述下游端与所述衬底的所述下表面上的出口流体连通。
33.根据权利要求32所述的流体装置，其中所述传感器膜片的部分不突出到所述出口中。
34.根据权利要求1所述的流体装置，其进一步包含安置在所述顶部支撑物的至少一部分上的盖。
35.根据权利要求1所述的流体装置，其进一步包含安置在所述流道的至少一部分及所述顶部支撑物的一部分上的盖。
36.根据权利要求34所述的流体装置，其中所述盖安置在整个所述顶部支撑物上。
37.根据权利要求34所述的流体装置，其中所述流道由从所述衬底的所述上表面下降的壁界定，且所述盖与所述衬底的所述上表面接触。
38.根据权利要求34所述的流体装置，其中所述盖包括大小经设计以围绕所述流动控制介质的突出部分配合的分配开口。
39.根据权利要求34所述的流体装置，其中所述传感器膜片包括位于所述捕获区域下游的不被所述顶部支撑物或所述盖覆盖的接触区域。
40.根据前述权利要求中任一权利要求所述的流体装置，其中所述流动控制介质包含可在最初以液相分配且随后经固化或干燥以变成固相的材料。
41.根据权利要求40所述的流体装置，其中所述材料为粘合剂。
42.根据权利要求41所述的流体装置，其中所述粘合剂为干燥粘合剂、接触粘合剂、热粘合剂、乳液型粘合剂、UV或光固化粘合剂或压敏粘合剂。
43.根据权利要求42所述的流体装置，其中所述粘合剂为UV固化粘合剂。
44.根据权利要求42所述的流体装置，其中所述材料为囊封剂。
45.根据权利要求44所述的流体装置，其中所述材料为环氧树脂。
46.根据权利要求42所述的流体装置，其中所述材料为硅酮、天然树脂、油灰或蜡。
47.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述传感器膜片包含经配置以检测不同的目标分析物的至少两个捕获区域。
48.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述传感器膜片包含包括固定控制捕获试剂的控制区域。
49.根据权利要求48所述的流体装置，其中所述试剂垫包括结合到所述固定控制捕获试剂的可移动试剂。
50.根据权利要求48所述的流体装置，其中所述固定控制捕获试剂结合到所述化验的所述可移动试剂组分。
51.根据权利要求48所述的流体装置，其中所述控制区域位于所述捕获区域的下游。
52.根据权利要求1所述的流体装置，其中一个以上流道位于所述衬底的所述上表面上，且每一流道包含如针对权利要求1中的流道配置及界定的多孔试剂垫、多孔传感器膜片及流动控制介质。
53.根据权利要求52所述的流体装置，其中每一流道经配置以检测不同的目标分析物。
54.根据权利要求52所述的流体装置，其中所述流道具有相同的尺寸且各自由从所述衬底的所述上表面下降的壁界定。
55.根据权利要求54所述的流体装置，其中所述流动控制介质包含在界定在所述衬底的所述上表面中且与所述流道中的每一者交叉的室内。
56.根据权利要求55所述的流体装置，其中所述室及所述流道具有相同的深度。
57.根据权利要求55所述的流体装置，其中每一流道进一步包含：
不透水的底部支撑物，其位于所述流道内且安置在所述试剂垫的至少一部分、所述自由空间扩散区域及所述传感器膜片的至少一部分的下方。
58.根据权利要求57所述的流体装置，其中所述室比所述流道深，且所述流动控制介质的一部分位于所述底部支撑物下方。
59.根据权利要求54所述的流体装置，其中所述流动控制介质包含在横穿所述衬底的所述上表面及下表面且与所述流道中的每一者交叉的衬底腔内。
60.根据权利要求52所述的流体装置，其中所述流道具有相同的尺寸且各自由从所述衬底的所述上表面上升的壁界定。
61.根据权利要求60所述的流体装置，其中所述流动控制介质包含在也由从所述衬底的所述上表面上升的壁界定且与所述流道中的每一者交叉的室内。
62.根据权利要求61所述的流体装置，其中所述室的所述壁与所述流道的所述壁具有相同的高度。
63.一种卡盒组合件，其包含夹在外壳的前部分与后部分之间的根据权利要求1到51中任一权利要求界定的流体装置，其中
所述外壳的所述前部分包括允许所述流体装置的所述传感器膜片的所述捕获区域被观察的观察窗，
样本池位于所述流体装置与所述外壳的所述后部分之间，且
所述样本池经由所述流体装置的所述衬底的所述下表面上的入口与所述流体装置的所述流道流体连通。
64.根据权利要求63所述的卡盒组合件，其中为所述样本池提供密封的衬垫位于所述流体装置与所述外壳的所述后部分之间。
65.根据权利要求63所述的卡盒组合件，其中所述流体装置的所述传感器膜片包括位于所述捕获区域下游的不被所述流体装置的所述顶部支撑物覆盖的接触区域。
66.根据权利要求65所述的卡盒组合件，其中吸收组件位于所述流体装置与所述外壳的所述前部分之间，且所述吸收组件接触所述接触区域。
67.根据权利要求66所述的卡盒组合件，其中所述吸收组件为所述外壳的所述前部分的一体式部分，且当组装所述卡盒时使所述吸收组件与所述接触区域接触。
68.根据权利要求66或67所述的卡盒组合件，其中所述流体装置是根据权利要求52到62中任一权利要求界定。
69.根据权利要求68所述的卡盒组合件，其中同一吸收组件接触所述流体装置的每一传感器膜片的所述接触区域。
70.一种卡盒组合件，其包含前部分及后部分，其中所述后部分由根据权利要求1到51中任一权利要求界定的流体装置组成，且其中
所述前部分包括允许所述流体装置的传感器膜片的所述捕获区域被观察的观察窗，
样本池，其位于所述流体装置的所述衬底内，且
所述样本池与所述流体装置的所述流道流体连通。
71.根据权利要求70所述的卡盒，其中所述流体装置的所述传感器膜片包括位于所述捕获区域下游的不被所述流体装置的所述顶部支撑物覆盖的接触区域。
72.根据权利要求71所述的卡盒，其中吸收组件位于所述流体装置与所述前部分之间且所述吸收组件接触所述接触区域。
73.根据权利要求72所述的卡盒，其中所述吸收组件为所述前部分的一体式部分且在组装所述卡盒组合件期间使所述吸收组件与所述接触区域接触。
74.根据权利要求72或73所述的卡盒，其中所述流体装置根据权利要求52到62中任一权利要求界定。
75.根据权利要求74所述的卡盒，其中同一吸收组件接触所述流体装置的每一传感器膜片的所述接触区域。
76.一种制造用于化验中的流动控制的流体装置的方法，其包含以下步骤：
提供不透水的衬底，其中流道位于其上表面上；
将多孔试剂垫放置在所述流道内，其中所述试剂垫包括包含化验的可移动试剂组分的释放区域；
将多孔传感器膜片放置在所述试剂垫下游的所述流道内，其中所述传感器膜片通过自由空间扩散区域与所述试剂垫分离且其中所述传感器膜片包括包含所述化验的固定捕获组分的捕获区域；
将不透水的顶部支撑物放置在所述流道内且放置在所述传感器膜片的至少一部分上；及
引入形成围绕所述顶部支撑物及传感器膜片的一部分的不透水密封的流动控制介质，其中所述密封经配置以将流体的流动从所述自由空间扩散区域引导到所述传感器膜片的密封部分中。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述不透水的顶部支撑物放置在所述试剂垫的至少一部分、所述自由空间扩散区域及所述传感器膜片的至少一部分上。
78.根据权利要求76所述的方法，其中将所述多孔试剂垫及所述多孔传感器膜片放置在所述流道内的步骤包含将所述试剂垫的至少一部分及所述传感器膜片的至少一部分放置在不透水的底部支撑物上，且接着将所述不透水的底部支撑物放置在所述流道内。
79.根据权利要求76所述的方法，其中所述流动控制介质包含可在最初以液相分配且随后经固化或干燥以变成固相的材料。
80.根据权利要求79所述的方法，其进一步包含以下步骤：
将盖放置在所述顶部支撑物的至少一部分上，其中所述盖包括分配开口，且引入所述流动控制介质的步骤包含通过所述分配开口分配所述材料且随后固化或干燥所述材料。
81.根据权利要求79所述的方法，其进一步包含以下步骤：
将盖放置在所述流道的至少一部分及所述顶部支撑物的至少一部分上，
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述盖包括分配开口且引入所述流动控制介质的步骤包含通过所述分配开口分配所述材料且随后固化或干燥所述材料。
83.根据权利要求81所述的方法，其中所述盖密封超过所述试剂垫的所述流道，且延伸到所述流动控制区域的边缘，且引入所述流动控制介质的步骤包含将所述材料直接分配到所述流动控制区域中、接触所述盖的边缘且随后固化或干燥所述材料。
84.根据权利要求81所述的方法，其中所述流道由从所述衬底的所述上表面下降的壁界定。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述流动控制介质包含在界定在所述衬底的所述上表面中且与所述流道交叉的室内。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述室及所述流道具有相同的深度。
87.根据权利要求85所述的方法，其中将所述多孔试剂垫及所述多孔传感器膜片放置到所述流道内的步骤包含将所述试剂垫的至少一部分及所述传感器膜片的至少一部分放置在不透水的底部支撑物上，且接着将所述不透水的底部支撑物放置在所述流道内。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述室比所述流道深且所述流动控制介质的一部分位于所述底部支撑物下方。
89.根据权利要求81所述的方法，其中将所述多孔试剂垫及所述多孔传感器膜片放置到所述流道内的步骤包含将所述试剂垫的至少一部分及所述传感器膜片的至少一部分放置在不透水的底部支撑物上，且接着将所述不透水的底部支撑物放置在所述流道内。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述流动控制介质包含在横穿所述衬底的所述上表面及下表面且与所述流道交叉的衬底腔内。
91.根据权利要求90所述的方法，其中引入所述流动控制介质的步骤包含从所述衬底的两侧将所述材料分配到所述衬底腔中且随后固化或干燥所述材料。
92.根据权利要求81所述的方法，其中所述流道由从所述衬底的所述上表面上升的壁界定。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述流动控制介质包含在也由从所述衬底的所述上表面上升的壁界定且与所述流道交叉的室内。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述室的所述壁与所述流道的所述壁具有相同的高度。
95.根据权利要求79到94中任一权利要求所述的方法，其中所述材料为粘合剂。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述粘合剂为干燥粘合剂、接触粘合剂、热粘合剂、乳液型粘合剂、UV或光固化粘合剂或压敏粘合剂。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述粘合剂为UV固化粘合剂。
98.根据权利要求79到94中任一权利要求所述的方法，其中所述材料为囊封剂。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述材料为环氧树脂。
100.根据权利要求793到94中任一权利要求所述的方法，其中所述材料为硅酮、天然树脂、油灰及蜡中的至少一者。
101.一种制造卡盒组合件的方法，其包含以下步骤：
提供根据权利要求1到51中任一权利要求界定的流体装置；及
将所述流体装置夹在外壳的前部分与后部分之间，其中
所述外壳的所述前部分包括允许所述流体装置的所述传感器膜片的所述捕获区域被观察的观察窗，
样本池位于所述流体装置与所述外壳的所述后部分之间，且
所述样本池经由所述流体装置的所述衬底的所述下表面上的入口与所述流体装置的所述流道流体连通。
102.根据权利要求101所述的方法，其进一步包含将为所述样本池提供密封的衬垫放置在所述流体装置与所述外壳的所述后部分之间。
103.根据权利要求102所述的方法，其中所述流体装置的所述传感器膜片包括位于所述捕获区域下游的不被所述流体装置的所述顶部支撑物覆盖的接触区域。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述外壳的所述前部分包括一体式吸收组件，当组装所述卡盒时使所述一体式吸收组件与所述接触区域接触。
105.根据权利要求101所述的方法，其中所述流体装置是根据权利要求46到56中任一权利要求界定。
106.根据权利要求105所述的方法，其中同一吸收组件接触所述流体装置的每一传感器膜片的所述接触区域。
107.一种制造卡盒组合件的方法，其包含以下步骤：
提供由根据权利要求1到51中任一权利要求界定的流体装置组成的所述卡盒组合件的后部分；及
使其与所述卡盒组合件的前部分接触，其中
所述前部分包括允许所述流体装置的所述传感器膜片的所述捕获区域被观察的观察窗，
样本池位于所述流体装置的所述衬底内，且
所述样本池与所述流体装置的所述流道流体连通。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述流体装置的所述传感器膜片包括位于所述捕获区域下游的不被所述流体装置的所述顶部支撑物覆盖的接触区域。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述卡盒组合件的所述前部分包括一体式吸收组件，当组装所述卡盒时使所述一体式吸收组件与所述接触区域接触。
110.根据权利要求107所述的方法，其中所述流体装置是根据权利要求46到56中任一权利要求界定。
111.根据权利要求110所述的方法，其中同一吸收组件接触所述流体装置的每一传感器膜片的所述接触区域。
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