CN102961357A

CN102961357A - 一种红花黄色素泡腾片及其制备工艺

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Publication number: CN102961357A
Application number: CN2012104445927A
Authority: CN
Inventors: 杨晓君
Original assignee: Xinjiang Agricultural University
Current assignee: Xinjiang Agricultural University
Priority date: 2012-11-09
Filing date: 2012-11-09
Publication date: 2013-03-13

Abstract

本发明公开了一种红花黄色素泡腾片及其制备工艺，采用了PEG6000包合碳酸氢钠，将PEG6000熔融后，加入碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却粉碎，过80目筛，另将柠檬酸、乳糖、淀粉、主药过80目筛，与聚乙二醇包裹物细粉混匀，用PVP10％的醇溶液制粒压片成为泡腾片，红花黄色素泡腾由10％的红花黄色素、23％的柠檬酸、35％的碳酸氢钠、4％的PEG6000和28％的淀粉与乳糖组成，其中，淀粉与乳糖按重量比1∶2组成。采用本发明提供的红花黄色素泡腾片具有迅速崩解、吸收快、生物利用度高、应用方便及无不良反应等优点的泡腾片剂型，具有广泛的应用价值。

Description

一种红花黄色素泡腾片及其制备工艺

发明领域

本发明属于植物制药技术领域，具体的说，本发明具体涉及一种红花黄色素泡腾片及其制备工艺的技术领域。

背景技术

红花为菊科植物红花的干燥管状花，是传统而又珍贵的中药，始载《开宝本草》，具活血通经、祛瘀止痛功效。二十世纪中期以来，国内外对红花的化学成分及其作用机理进行了大量研究。其中羟基红花黄色素A(HSYA)在红花黄色素中含量较高。有扩张冠脉，抗氧化，保护心肌，抗凝血，抑制血栓形成等作用。但是红花黄色素具有热不稳定性，在提取过程中要严格控制温度。红花黄色素因其水溶性强的特点已被开发为针剂应用于临床，现代研究表明，受其脂溶性差的影响，生物利用度不高，且注射剂普遍存在不良反应，应用不方便的特点。目前，对于红花黄色素的研究热点为口服剂型的研究，现有技术文献报道了羟基红花黄色素A磷脂复合物的制备及理化性质的研究。国外对红花的研究重点是作为油料经济作物，培育出更高品质的红花品种，进而对红花化学成分进行分析研究。我国主要是作为中药进行相关研究，从整体、分子和细胞水平对红花的活血化瘀作用机制进行了较深的研究，对红花黄色素、羟基红花黄色素A及其制剂进行了抗血小板聚集、抗血栓等作用机制研究和体内药动学研究等方面。目前，主要是新剂型的研究。中药口服泡腾片是一种新型的固体剂型，由于崩解快速、起效迅速、便于携带、服用方便、成分相对稳定、疗效确切等优点，越来越被众人关注。传统泡腾颗粒制剂方法是将酸源与二氧化碳源采用分步制粒的方法隔离，普遍存在泡腾颗粒引湿失效的问题。因此本领域亟需一种红花黄色素制成迅速崩解、吸收快、生物利用度高的泡腾片剂型，解决其注射剂生物利用度低、应用不便，不良反应多等缺点。

发明内容

目前针对现有技术中传统泡腾颗粒制剂方法普遍存在泡腾颗粒引湿失效的问题，未见专门针对红花黄色素泡腾片剂型制备工艺的技术现状。本发明旨在提供一种红花黄色素泡腾片及其制备工艺，将红花黄色素制成迅速崩解、吸收快、生物利用度高、应用方便及无不良反应的泡腾片剂型。

本发明通过以下技术方案实现的：

本发明根据单因素实验分析了柠檬酸用量、碳酸氢钠用量及与乙二醇6000是否包裹单个因素对红花黄色素泡腾片泡腾时间及羟基红花黄色素含量的影响，并在单因素实验基础上，通过正交实验考察红花黄色素泡腾片成型的最佳工艺，从而证明柠檬酸用量为23％，碳酸氢钠用量为35％，用PEG6000包裹为最优成型工艺，建立了一种红花黄色素泡腾片的成型工艺，制备的产品其泡腾时间，压片效果等各项指标符合要求，并具有迅速崩解、吸收快、生物利用度高、应用方便及无不良反应等优点的泡腾片剂型。

本发明具体提供一种红花黄色素泡腾片，按照重量百分比计，红花黄色素泡腾片由10％的红花黄色素、23％的柠檬酸、35％的碳酸氢钠、4％的PEG6000和28％的淀粉与乳糖组成，其中，淀粉与乳糖按重量比1∶2组成。

同时，本发明提供一种红花黄色素泡腾片的制备方法，具体制备方法如下：

(1)红花黄色素的提取：以红花为原料，加入20倍量蒸馏水，组建回流装置，80℃回流提取30min，过滤，得滤液I；滤渣加入20倍量蒸馏水，80℃回流提取30min，过滤，得滤液II；滤渣加入15倍量蒸馏水，80℃回流提取20min，过滤，得滤液III，弃去滤渣，合并滤液I、滤液II和滤液III获得浓缩液，确保按红花原料重量与浓缩液体积比浓缩至1∶5，搅拌下加入乙醇，静置24h，过滤，滤液浓缩，得黄色素棕色浸膏，按照重量百分比计，选用10％的红花黄色素备用。

(2)按照重量百分比计，采用了4％的PEG6000，即采用4％的聚乙二醇6000包合碳酸氢钠，将PEG6000放入烧杯，在电热套中熔融后，按照重量百分比计，加入35％的碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却后粉碎混合物，过80目筛。

(3)按照重量百分比计，将23％的柠檬酸，28％的乳糖和淀粉、10％主药红花黄色素过80目筛，与步骤(2)中获得的聚乙二醇包裹物细粉混匀。

(4)辅料的选择，即酸源和碱源选择碳酸氢钠与枸橼酸的酸碱配比按重量比为1.6∶1；填充剂选用可溶性淀粉与乳糖混合按重量比1∶2使用。

(5)将上述步骤(3)、(4)准备好的细粉混合加入10％(V/V)的PVP醇溶液充分混匀后制粒，加入醇溶液后的细粉混合物不宜过稀，否则影响制粒且放入烘箱中容易自发泡腾，在烘箱中以不高于70℃的温度将制好的粒烘干后压片成为泡腾片。

通过实施本发明具体的发明内容，可以达到以下效果：

(1)本发明在技术创造性之一体现将乳糖和淀粉按一定比例进行混匀作为填充剂，不同于单用乳糖或淀粉，既保证了泡腾片低的吸湿性，又体现了经济性；本发明提供的技术方案有效地隔离酸源与二氧化碳源，从而使泡腾剂发挥最佳效果，有利于制剂的稳定；填充剂中使用了乳糖，其价格较高，在现有技术中很少用于填充剂，因考虑到经济实用性，本发明将乳糖与可溶性淀粉按2∶1的比例混合使用，其效果与单纯使用乳糖无显著差异。

(2)本发明采用以羟基红花黄色素A为对照品，采用紫外分光光度法测定红花泡腾片中羟基红花黄色素A的含量，为研究并制作红花黄色素泡腾片提供了依据。根据中国药典2010年版中药材及饮片临床标准，红花用量应为3g-9g，实验中得知红花中黄色素的提取率为20％-30％。由此得出，红花黄色素A每天的摄入量应为0.75g-2.25g，由试验中的红花黄色素用量可以制定出每日红花黄色素的摄入量，最终，当红花黄色素A摄入量达到标准时泡腾片则可以发挥其增加冠脉血流量及心肌营养性血流量的作用。此外，还能较好地改善心肌及脑组织的微循环障碍，起到治疗冠心病及脑血栓的效果。

(3)本发明为了使红花黄色素泡腾片能更好的应用于生产，现通过实验制定泡腾片的质量控制标准，制备的泡腾片体积小，服用方便，起效迅速，崩解快速，药物溶解度高，整个片剂在几分钟之内就可溶解，疗效高而确切，而且便于携带与运输，贮存期长。

附图说明

图1显示为HSYA对照品紫外光谱图。

图2显示为羟基红花黄色素A标准曲线图。

具体实施方式

下面，举实施例说明本发明，但是，本发明并不限于下述的实施例。另外，在下述的说明中，如无特别说明，％皆指质量百分比。

仪器设备：HH-S数显恒温水浴锅(江苏省金坛市医疗仪器厂)；分析天平(上海明桥精密科学仪器有限公司)；电子天平(上海明桥精密科学仪器有限公司)；SHB-III循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司)；SENCO R系列旋转蒸发仪(上海申生科技有限公司)；2550紫外分光光度仪(日本岛津)；T-A II型单冲压片机(聊城万合工业制造有限公司)。

试剂采用：碳酸氢钠；柠檬酸；与乙二醇6000；无水乙醇；PVP；乳糖；均为分析纯。

试药以塔城地区红花为原料，采用塔原1号红花购自新疆塔城额敏县；红花黄色素A(SY)对照品，都为本领域常见，现有技术人员通过公共渠道获得。

本发明中选用的所有试剂、仪器、原辅材料都为本领域熟知选用的，但不限制本发明的实施，其他本领域熟知的一些试剂和设备都可适用于本发明以下实施方式的实施。

实施例一：红花黄色素泡腾片的制备

经上述工艺制备的红花黄色素泡腾片，按照重量百分比计，红花黄色素泡腾片由10％的红花黄色素、23％的柠檬酸、35％的碳酸氢钠、4％的PEG6000和28％的淀粉与乳糖组成，其中，淀粉与乳糖按重量比1∶2组成。

实施例二：红花黄色素泡腾片酸源和碱源选择

泡腾片常用的酸源有柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸。就柠檬酸而言，它易溶于水、口感好，但具有很强的吸湿性，生产和贮藏过程中，常造成粘冲、颗粒难烘干、易涨片等问题。因此，生产时应控制车间的温度和湿度，储藏时应采用密闭性好的防潮容器。常用碱源有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等，其中以碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾最为常用。碱源的作用机理是与酸反应生成二氧化碳。柠檬酸是目前应用最广泛的泡腾剂酸源，其特点是易溶于水，口感好。酒石酸的酸性较柠檬酸强，易溶于水，吸湿性也较小，但是易与很多矿物质产生沉淀。富马酸具有很好的润滑作用且没有吸湿性，但是水溶性不是很好，酸性较弱。所以我们选用柠檬酸为酸源。碳酸氢钠与枸橼酸起完全中和反应的理论比是1.31∶1，但在泡腾片中使用比例约1.6∶1时，并且酸碱总量在50％左右，能减少泡腾时间。验证结果如表1、表2。

表1泡腾剂总量优先结果

由表1表明，以泡腾时间作为考察指标，泡腾剂酸碱配比在理论值1.3∶1，泡腾剂总量为50％时，泡腾时间最短。

表2泡腾剂酸碱配比优先结果

由表2表明，以泡腾时间作为考察指标，泡腾剂总量为50％时，泡腾剂酸碱配比为1.6∶1，泡腾时间最短。

实施例三：红花黄色素泡腾片填充剂的优选

泡腾片是完全溶于水的的剂型，所以填充剂的选择范围比较窄，乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛，但因价格较贵，在国内应用的不多。常用含有一分子水的结晶乳糖(即α-含水乳糖)，无吸湿性，可压性好，性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的药片光洁美观；由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。乳糖作为稀释剂释放速度理想，压片压力对其硬度造成的影响较小，乳糖比蔗糖的吸湿性小，是较为理想的片剂辅料，由于红花提取浸膏粉有较强的吸湿性，乳糖价格较贵，故该试验对可溶性淀粉、糊精、乳糖进行考察。结果见表3。

表3不同填充剂的优选结果

由表3表明，填充剂使用乳糖泡腾片泡腾时间较短为192秒且不吸潮。

考虑到生产的经济性，经过试验得到：将可溶性淀粉与乳糖混合使用，比例达到1∶2时，片剂无吸湿现象，且其溶液清澈透明。

实施例四：红花黄色素泡腾片的泡腾时间测定

依据(《中国药典》2010年版二部附录XII A)泡腾片崩解时限检查方法，取6片，分别置250ml烧杯中，烧杯内盛有200ml水，水温为15～25℃，有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，片剂应溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留，除另有规定外，各片均应在5分钟内崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。

以提取的PNRSV阳性样品RNA反转录cDNA为模板，经过LAMP扩增后，在反应管中出现白色沉淀物，而健康植株样品和空白对照则无沉淀出现，与预期结果相符，证明RT-LAMP能够检测出样品中的PNRSV，与RT-PCR的检测结果一致。

实施例五：红花黄色素含量的测定

1.检测波长的选择

以水配制0.0188mg·mL-1羟基红花黄色素A对照品溶液与红花样品溶液在200～800nm波长范围扫描测定，结果对照品与样品在403nm处均有最大吸收，所以选定波长403nm为检测波长，结果见表4，参见附图1。

表4HSYA对照品紫外吸收值

2.对照品溶液的制备

精密称取羟基红花黄色素A对照品0.00345g，置于25mL容量瓶中，加蒸馏水定容，成为0.138mg mL-1的对照品溶液，经0.45μm微孔滤膜滤过，即得。

3.制备标准曲线精密吸取(浓度)HSYA贮备液1mL，2mL，3mL，4.5mL，6mL，8mL，10ml，用蒸馏水稀释5倍，得浓度为0.4056μg·mL^-1，0.8300μg·mL^-1，1.2480μg mg·mL^-1，1.8720μg·mL^-1，2.4960μg·mL^-1，3.3280μg·mL^-1，4.1600μg·mL^-1的系列标准溶液，用蒸馏水作为空白对照，分别放入1cm的石英池内，在403nm波长处测定其吸收度。以标准品溶液浓度X(μg·mL^-1)为横坐标，吸收度Y为纵坐标绘制标准曲线。则回归方程为：Y＝0.0268X+0.0528，r＝0.9963，结果表明HSYA浓度在0.69μg～4.83μg范围内浓度与吸光度值呈良好的线性关系。结果见表5，参见附图2。

表5羟基红花黄色素A紫外吸光度值

实施例六：红花黄色素泡腾片配方确定

通过预试验，确定泡腾剂为柠檬酸和碳酸氢钠，粘合剂为PVP的醇溶液，根据泡腾片的特点及其他品种泡腾片的处方筛选方法，选择泡腾片泡腾时间与羟基红花黄色素含量的综合评分作为检测指标，满分100分，含量占40分，泡腾时间占60分。采用L9(34)正交设计方法进行试验，考察柠檬酸用量(A)、碳酸氢钠用量(B)、PEG是否包裹(C)3个因素的影响。试验设计见表6-7。用spss 16.0软件对正交实验数据进行方差分析，结果见表7-11。

表6正交因素水平表

表7L₉(3⁴)正交试验设计及试验数据

表8正交试验方差分析表

表9柠檬酸用量对考察指标的影响

表10碳酸氢钠用量对考察指标的影响

表11聚乙二醇6000对考察指标的影响

根据直观分析，参见表9-11，柠檬酸用量(A)为23％时泡腾片综合评分最高为89.333；碳酸氢钠用量(B)为35％时泡腾片综合评分最高为86；聚乙二醇6000(C)为包裹时泡腾片综合评分最高为84.667，即A3B3C1。

根据方差分析结果，见表8，在P＝0.05的置信水平下，因素A(柠檬酸用量)、B(碳酸氢钠用量)、C(聚乙二醇6000)对泡腾片综合评分无显著影响。故优化工艺为A3B3C1。即：柠檬酸用量为23％，碳酸氢钠用量为35％，用PEG6000包裹为最优成型工艺。

实施例七：红花黄色素泡腾片崩解时限试验

取每组样品若干分别测定其泡腾时间，加水200ml，40℃恒温，计算每组平均泡腾时间，结果见表12。依据(《中国药典》2010年版二部附录XA)崩解时限检查法测定，泡腾片应在5min内崩解完全。结果表明本发明制备的红花黄色素泡腾片泡腾片崩解时限均符合药典规定。

表12崩解时限检验结果

实施例八：红花黄色素泡腾片硬度测定

在各组泡腾片中均取六片进行硬度测定，分别测定制备泡腾片当天及30d后的硬度，其检测对比结果见表13。从表13中可以看出，本发明制备出的红花黄色素泡腾片硬度在60N-70N之间。

表13硬度检测结果

实施例九：红花黄色素泡腾片脆碎度检测

依据(《中国药典》2010年版二部附录XG)片剂脆碎度检查法规定，平均片重大于0.65g的供试品取样品10片进行试验，经称量，每片重量均小于0.65g，所以只取供试品若干片使其总重量约为6.5g，进行脆碎度测定，见表14，结果表明每组减失重量小于1％，且未出现断裂、龟裂或粉碎片，说明本发明制备出的红花黄色素泡腾片均符合药典规定，是合格的。

表14脆碎度检测结果

实施例十：红花黄色素泡腾片重量差异检查

依据(《中国药典》2010年版二部附录IA)片剂重量差异检查法规定，取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍，见表15。

表15：红花黄色素泡腾片重量差异情况

根据上述标准进行检查，所测定的20片供试品平均片重为0.6g，由表15中规定测出20片供试品均未超出所规定的重量差异限度，说明本发明制备的红花黄色素泡腾片符合药典规定，是合格的。

Claims

1.一种红花黄色素泡腾片的制备方法，其特征在于，具体制备方法如下：

(1)红花黄色素的提取：以红花为原料，加入20倍量蒸馏水，组建回流装置，80℃回流提取30min，过滤，得滤液I；滤渣加入20倍量蒸馏水，80℃回流提取30min，过滤，得滤液II；滤渣加入15倍量蒸馏水，80℃回流提取20min，过滤，得滤液III，弃去滤渣，合并滤液I、滤液II和滤液III获得浓缩液，确保按红花原料重量与浓缩液体积比浓缩至1∶5，搅拌下加入乙醇，静置24h，过滤，滤液浓缩，得黄色素棕色浸膏，按照重量百分比计，选用10％的红花黄色素备用；

(2)按照重量百分比计，采用了4％的PEG6000，即采用4％的聚乙二醇6000包合碳酸氢钠，将PEG6000放入烧杯，在电热套中熔融后，按照重量百分比计，加入35％的碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却后粉碎混合物，过80目筛；

(3)按照重量百分比计，将23％的柠檬酸，28％的乳糖和淀粉、10％主药红花黄色素过80目筛，与步骤(2)中获得的聚乙二醇包裹物细粉混匀；

(4)辅料的选择，即酸源和碱源选择碳酸氢钠与枸橼酸的酸碱配比按重量比为1.6∶1；填充剂选用可溶性淀粉与乳糖混合按重量比1∶2使用；

2.如权利要求1所述的制备方法获得的红花黄色素泡腾片，其特征在于，按照重量百分比计，红花黄色素泡腾片由10％的红花黄色素、23％的柠檬酸、35％的碳酸氢钠、4％的PEG6000和28％的淀粉与乳糖组成，其中，淀粉与乳糖按重量比1∶2组成。