CN101036709B - 一种用于治疗妇科疾病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗妇科疾病的中药制剂及其制备方法，它是由药效成分和/或药学上可接受的载体组成，其中所述的药效成分主要由桂枝、茯苓、白芍、桃仁、牡丹皮组成，具有活血，化瘀，消癥的功效，用于治疗多种妇科疾病。本发明所述的制剂主要是微丸、浓缩丸、分散片；本发明微丸/浓缩丸具有服用量小，生物利用度高，刺激性小，流动性好，大小均匀，易于包衣、分剂量等优势；分散片具有服用方式多样，服用方便，生物利用度高等优势，本发明制剂工艺合理可行，可直接用于指导大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗妇科疾病的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
技术背景
随着社会经济不断的发展、生活水平不断的提高、保健意识不断的增强，女性对自身的健康越来越关注，再加上女性妇科炎症的发病率很高，且容易反复感染，据卫生部调查统计显示，妇科病发病率高达75％，妇科药品市场很有前景，市场潜力可观。
桂枝茯苓丸收载于汉代张仲景《金匮要略》，该方临床应用有数千年历史，是治疗妇女内分泌失调引起的妇科血瘀性疾病的首选良方，属国际医药界公认的中国传统医药十大经典古方之一。该药经多年临床应用，效果明显，具有活血，化瘀，消癓的功效，用于妇人瘀血阻络所致癓块、经闭、痛经、产后恶露不尽；子宫肌瘤，慢性盆腔炎包块，痛经，子宫内膜异位症，卵巢囊肿见上述证候者。目前上市剂型有丸、片、胶囊，这些剂型部分患者吞服较为困难，服用量较大，且存在稳定性较差，生物利用度偏低等弊端；本发明在现有技术的基础上，结合中医药理论和现代科学技术进行二次开发，公开了生物利用度高，刺激性小的新型剂型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗妇科疾病的中药制剂及其制备方法，该发明制剂主要由桂枝、茯苓、白芍、牡丹皮、桃仁和适当辅料制备而成，具有活血，化瘀，消癓的功效，用于妇人瘀血阻络所致癓块、经闭、痛经、产后恶露不尽；子宫肌瘤，慢性盆腔炎包块，痛经，子宫内膜异位症，卵巢囊肿见上述证候者。本发明制剂保留了桂枝茯苓丸/片/胶囊的良好疗效，制备成新的剂型。本发明微丸/浓缩丸具有一些口服制剂无法相比的优点：①可通过控释微丸包衣制成缓控释制剂；②生物利用度高，刺激性小；③控释微丸可使血药浓度迅速达到疗效浓度，并维持平稳、长时间的有效浓度，血药波动小；④微丸的流动性好，大小均匀，易于包衣、分剂量；⑤改善药物稳定性，掩盖不良味道等。本发明公开的具有固体口服液之美誉的分散片，不仅可在冷水中快速崩解后形成均匀的混悬液，直接饮用，亦可直接吞服或舌下含化，服用方便；同时增大了表面积，药物释放快，增加了有效成分的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用。
本发明的技术方案如下：
一种治疗妇科疾病的中药制剂，它是主要由药效成分和/或药学上可接受的载体组成，按重量份数计算，所述的药效成分主要由下列原料制成的：桂枝1-2份、茯苓1-2份、白芍1-2份、牡丹皮1-2份、桃仁1-2份。优选的组方重量份数是：桂枝1份、茯苓1份、白芍1份、牡丹皮1份、桃仁1份。
所述的制剂是指微丸、浓缩丸、分散片。
一种治疗妇科疾病的中药制剂的制备方法是：取茯苓全量的80％，粉碎成细粉；牡丹皮加8-14倍量水，温浸0-4小时，水蒸气蒸馏3-7小时，收集蒸馏液，分取挥发性成分，冷藏过夜，药渣备用；药渣与桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加3-7倍量醇提取0.5-3.0小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮二次，每次加4-8倍量水煎煮0.5-3.0小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，干燥，粉碎，与上述挥发性成分或其包结物混匀，加辅料适量，用常规方法制备成所需制剂。
微丸的制备方法：取茯苓全量的80％，粉碎成细粉；牡丹皮加12倍量水，温浸2小时，水蒸气蒸馏5小时，收集蒸馏液，分取挥发性成分，冷藏过夜，药渣备用；药渣与桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，干燥，粉碎，与上述挥发性成分或其包结物混匀，加辅料适量，喷入适量粘合剂，挤出滚圆法制微丸，即得。
浓缩丸的制备方法：取茯苓全量的80％，粉碎成细粉；牡丹皮加12倍量水，温浸2小时，水蒸气蒸馏5小时，收集蒸馏液，分取挥发性成分，冷藏过夜，药渣备用；药渣与桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，干燥，粉碎，与上述挥发性成分或其包结物混匀，加辅料适量，混匀，喷入适量粘合剂，泛制成浓缩丸，即得。
分散片的制备方法：取茯苓全量的80％，粉碎成细粉；牡丹皮加12倍量水，温浸2小时，水蒸气蒸馏5小时，收集蒸馏液，分取挥发性成分，冷藏过夜，药渣备用；药渣与桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，干燥，粉碎，与上述挥发性成分或其包结物混匀，加入羟丙纤维素10％、交联聚乙烯吡咯烷酮5％、交联羧甲基纤维素钠4％及硫酸钙适量，混匀，制粒，干燥，加入交联聚乙烯吡咯烷酮3％、交联羧甲基纤维素钠2％及硬脂酸镁0.5％，混匀，压制成片，即得。
挥发性成分的包结物的制备：挥发性成分用倍他环糊精包结(丹皮酚(g):β-CD(g):水(ml)＝1:8-12:80-120，40-60℃搅拌2-6小时)，冷藏过夜，滤过，包结物分别用少量蒸馏水和无水乙醇洗涤，低温(40℃)干燥，粉碎成细粉，即得包结物。
微丸、浓缩丸所述的辅料包括但不限于微晶纤维素、可压性淀粉、乳糖中的一种或几种；粘合剂包括但不限于HPMC溶液、不同浓度的乙醇PVP溶液、水、不同浓度的乙醇溶液。
针对现有技术，原制剂疗效确切，深受医患双方的欢迎。但原丸剂、片剂、胶囊剂存在服用量偏大，吞服较为困难；提取干膏较粘，制成颗粒表面较大，颗粒或装胶囊后易吸潮、稳定性较差，同时存在生物利用度偏低等弊端，为此，本发明人对其进行二次开发，研制了新型丸剂—微丸、浓缩丸；有固体口服液之美誉的分散片。本发明微丸、浓缩丸具有其他口服制剂无法比拟的优点：可快速、慢速或控制释放；在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小；粒径小，受消化道输送食物节律影响小；流动性好，大小均匀，易于包衣、分剂量；可改善药物稳定性，掩盖不良味道等。本发明分散片不仅可在冷水中快速崩解后形成均匀的混悬液，直接饮用，亦可直接吞服或舌下含化，服用方便；同时口感佳，提高了患者的依从性；比表面积大，药物释放快，增加了有效成分的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用。
本发明人在研制过程中发现，辅料的种类、用量及微丸的工艺是本发明的关键技术点，为此，本申请人进行了一系列实验，以证明本发明的有益效果。
实验例1：提取工艺考查
1、牡丹皮挥发性成分提取工艺研究
1.1粉碎度及提取时间的确定
取牡丹皮300g为1份，共3份，其中2份分别粉碎过10目、20目筛，3个样品分别加水12倍量，温浸2小时后提取丹皮酚，并每1小时收集馏出液，至蒸馏液无色为止，收集丹皮酚结晶，结果见表1。
表1 不同粉碎度及提取时间考察表
样品 1h(g) 2h(g) 3h(g) 4h(g) 5h(g) 6h(g) 结晶总重(g)
饮片 0.82 1.92 0.90 0.18 0.07 0 3.87
10目 0.86 1.99 0.80 0.19 0 0 3.84
20目 0.95 1.97 0.72 0.15 0 0 3.79
由表1可知，水蒸汽蒸馏提取丹皮酚2小时达到高峰，4小时基本提取完全，且粉碎度对丹皮酚的提取无显著性影响，为了减少操作工序，优选牡丹皮直接用饮片提取，水蒸汽蒸馏时间为5小时。
1.2温浸时间对丹皮酚提取的影响
称取牡丹皮300g为一份，共3份，其中2份分别加水温浸2小时和4小时，分别对3个样品进行水蒸汽蒸馏，结果见表2。
表2 浸泡对丹皮酚提取量(g)的影响考察表
处理方法 不浸泡温 浸2h 温浸4h
1h(g) 0.54 0.82 0.85
2h(g) 1.80 1.96 1.99
3h(g) 0.94 0.90 0.87
4h(g) 0.31 0.18 0.18
5h(g) 0.17 0.04 0
6h(g) 0.05 0 0
结晶总重(g) 3.81 3.90 3.89
根据上表，温浸对丹皮酚的提取效果有一定的影响，考虑生产工序，故确定牡丹皮温浸时间为2小时。
1.3加水倍数对丹皮酚提取的影响
称取牡丹皮100g为一份，共取3份，分别加水8倍量、10倍量、12倍量和14倍量，温浸2小时，进行水蒸汽蒸馏5小时，收集蒸馏液，静置过夜，次日滤取结晶，沥干，称重。结果见表3。
表3 加水倍数考察表
编号 1 2 3 4
加水倍数 8倍 10倍 12倍 14倍
结晶重(g) 1.25 1.29 1.30 1.31
由表3可知，加水倍数对丹皮酚的提取效果影响不大，考虑到大生产实际(节约时间、能源，降低成本)，确定加水倍数为10-12倍量。
1.4丹皮酚β-CD包结物制备工艺研究
丹皮酚直接加入制剂，可能会因温湿度的变化而致含量变化，稳定性较差。参考有关文献，采用丹皮酚用β-CD包结后加入，以增加丹皮酚的稳定性，包结条件优选如下：
分别精密按量称取β-CD，加10倍蒸馏水，水浴加热使溶解，再降至规定温度，在搅拌条件下，将丹皮酚-乙醇液(1:2)慢慢加入到β-CD水溶液中，继续搅拌包结，冷却，置冰箱中冷藏24h，滤过，包结物分别用少量蒸馏水和无水乙醇洗涤，40℃真空干燥，即得丹皮酚-β-CD包结物。按表4的因素水平和表5的L9(34)正交表的条件进行实验，得9个丹皮酚包结物，计算包结物收得率。其计算公式分别为：
表4 丹皮酚β-CD包结物制备工艺因素水平表
因素 A B C
水平 (丹皮酚(g):β-CD(g):水(ml)) (包结温度℃) (包结时间)
1 1:8:80 40 2小时
2 1:10:100 50 4小时
3 1:12:120 60 6小时
表5 丹皮酚β-CD包结物制备工艺正交试验统计表
试验 A B C D 丹皮酚包结物
号 丹皮酚:β-CD 包结温度℃ 包结时间 空白 收得率(％)
1 1 1 1 1 54.315
2 1 2 2 2 62.956
3 1 3 3 3 67.944
4 2 1 2 3 76.555
5 2 2 3 1 79.477
6 2 3 1 2 71.098
7 3 1 3 2 65.217
8 3 2 1 3 76.730
9 3 3 2 1 74.987
I 185.22 196.09 202.14 208.78
II 227.13 219.16 214.50 199.27
III 216.93 214.03 212.64 221.23
I2 34304.60 38450.11 40861.79 43588.67 CT＝43999.12
II2 51588.04 48032.42 46009.39 39708.93
III2 47060.36 45808.41 45214.92 48942.27
SSj 318.5467 97.8639 29.5834 80.8398
表6 丹皮酚β-CD包结物制备工艺正交试验方差分析表
方差来源 离差平方和 自由度 方差 F比 显著性
A 318.5467 2 159.2734 3.9405
B 97.8639 2 48.9319 1.2106
C 29.5834 2 14.7917 0.3660
D 80.8398 2 40.4199
*F1-0.05(2，2)＝19.00 **F1-0.01(2，2)＝99.00
综合表6的方差分析结果，可知因素A、B、C均无显著性差异，综合考虑，根据生产实际选定包结工艺为A2B2C2，即丹皮酚：β-CD：水＝1：10：100，50℃搅拌4小时。
2、醇提工艺优选试验
称取牡丹皮432g，水蒸气蒸馏，药渣平均分成九份，备用。另按处方称取桂枝48g、茯苓9.6g、桃仁48g、白芍48g为一份，共称取九份，分别加入上述药渣，混匀，按表7的因素水平和表8的L9(34)正交表的条件进行试验，得9份醇提液，以桂枝中的主要成分肉桂酸的总量为指标，试验如下：
表7 90％乙醇提取工艺因素水平表
因素水平 A(加醇量) B(提取时间) C(提取次数)
1 3倍 1小时 2次
2 4倍 1.5小时 2次
3 5倍 2小时 2次
表8 90％乙醇提取工艺正交试验统计表
试验号 A加水量 B提取时间 C提取次数 D空白 肉桂酸总量(g)
1 1 1 1 1 44.79
2 1 2 2 2 49.18
3 1 3 3 3 46.68
4 2 1 2 3 50.41
5 2 2 3 1 52.07
6 2 3 1 2 53.16
7 3 1 3 2 48.22
8 3 2 1 3 51.58
9 3 3 2 1 49.09
I 140.64 143.42 149.52 145.95
II 155.64 152.83 148.68 150.56
III 148.88 148.93 146.96 148.67
I2 19780.47 20568.35 22357.60 21300.27CT＝22019.38
II2 24224.70 23355.63 22106.68 22666.86
III2 22165.84 22178.86 21597.28 22101.75
SSj 37.6204 14.8981 1.1392 3.5790
表9 90％乙醇提取工艺正交试验方差分析表
方差来源 离差平方和 自由度 方差 F比 显著性
A 37.6204 2 18.8102 10.5115 无显著性差异
B 14.8981 2 7.4490 4.1627 无显著性差异
C 1.1392 2 0.5696 0.3183 无显著性差异
D 3.5790 2 1.7895
*F1-0.05(2，2)＝19.00 **F1-0.01(2，2)＝99.00
由表9可知，因素A、B、C均无显著性差异，综合考虑，根据生产实际选定醇提工艺为A3B2C1，即每次加5倍量90％乙醇，提取1.5小时，提取2次。
3、水提工艺优选试验
称取牡丹皮432g，水蒸气蒸馏，药渣备用。另按处方称取桂枝432g、茯苓86.4g、桃仁432g、白芍432g为一份，与上述药渣混匀，每次加5倍量90％乙醇提取2次，每次提取1.5小时，合并提取液。药渣按表10的因素水平和表11的L9(34)正交表的条件进行提取、浓缩、干燥，得9份干燥提取物，以桂枝中的主要成分肉桂酸的总量为指标，试验如下：
表10 水煎煮工艺因素水平表
因素/水平 A加水倍数 B煎煮时间 C提取次数
1 4倍 1小时 2次
2 6倍 1.5小时 2次
3 8倍 2小时 2次
表11 水煎煮工艺正交试验统计表
试验号 A加水量 B提取时间 C提取次数 D空白 肉桂酸总量(g)
1 1 1 1 1 4.33
2 1 2 2 2 5.31
3 1 3 3 3 5.57
4 2 1 2 3 5.31
5 2 2 3 1 7.51
6 2 3 1 2 7.28
7 3 1 3 2 5.55
8 3 2 1 3 7.17
9 3 3 2 1 7.12
I 15.22 15.19 18.78 18.96
II 20.10 19.99 17.74 18.14
III 19.83 19.96 18.62 18.05
I2 231.59 230.86 352.50 359.35CT＝83.8453
II2 403.87 399.56 314.87 328.95
III2 393.21 398.43 346.86 325.82
SSj 5.0152 5.0794 0.2064 0.1667
表12 水煎煮工艺正交试验方差分析表
方差来源 离差平方和 自由度 方差 F比 显著性
A 1.2538 2 0.6269 30.0844 显著性差异
B 1.2699 2 0.6349 30.4695 显著性差异
C 0.0516 2 0.0258 1.2384 无显著性差异
D 0.0417 2 0.0208
*F1-0.05(2，2)＝19.00 **F1-0.01(2，2)＝99.00
分析上述结果：可知因素A、B有显著性差异，因素C无显著性差异，各因素对煎煮提取的影响程度依次为B>A>C，最佳因素组合为A2B2C1，综合考虑，根据生产实际选定煎煮提取的工艺为A2B2C1，即每次加6倍量水，提取1.5小时，提取2次。
实验例2 制剂成型工艺研究
1、微丸成型工艺研究
1.1辅料筛选：
中药微丸常用的稀释剂为淀粉、微晶纤维素、乳糖等，为此，对其进行考查：
取桂枝茯苓药粉，加入上述辅料，混匀，制微丸，结果见表13。
表13 辅料种类的选择
编号 药粉(g) 淀粉(g) 微晶纤维素(g) 乳糖(g) 结果
1 10 3 - - 部分成丸外观较差
2 10 - 3 - 成型性好
3 10 - - 3 成型性好
4 10 2 2 - 成型性一般
5 10 - 2 2 成型性好
6 10 1 2 2 成型性较好
7 10 1 - 1 成型性较好
8 10 2 2 1 成型性较好
经试验，发现上述辅料无论单独使用还是配合使用，基本都能满足制剂要求，但因为药粉的粘性较大，淀粉具有一定的吸湿性，微丸外观略差；微晶纤维素、乳糖为辅料时，微丸的成型效果均较好，但考虑尽量减少辅料和节约成本等因素，故优选微晶纤维素为该发明的稀释剂。
1.2微丸的制备研究
微丸的制备方法常用的有包衣锅法、离心层积法、球晶造粒法、乳化法、挤出滚圆法、沸腾床制粒包衣、振荡滴制法等，本发明微丸制剂采用挤出-滚圆法制备。挤出-滚圆法是将粉体原料、赋形剂和粘合剂等混合均匀，通过挤出机挤成条柱状，再于滚圆机中将其打断，滚制成大小均匀的球形微丸，最后进行干燥。本发明研究了挤出-滚圆法制备气滞胃痛微丸的制备工艺，如下：
1.2.1原辅料及仪器
药粉：自制；
辅料：微晶纤维素(MCC)(营口奥达制药有限公司)；粘合剂：蒸馏水。
挤出滚圆造粒机：上海华东理工大学化工机械研究所；
电热鼓风干燥箱：南京市长江电器仪器厂；标准检验筛：浙江省上虞县纱筛厂；
ZRD6-B型药物溶出度仪：上海黄海药检仪器厂。
1.2.2微丸制备工艺
以微丸的圆整度和收率为指标，考察制备微丸的工艺条件。
(1)药粉与辅料的比例关系
按比例将药粉与辅料混合均匀，加入30％水制成软材，制丸(筛板孔径为1.0mm，挤出速度为30rpm，滚圆速度50Hz，滚圆时间为6min)。测定微丸的收率和圆整度。结果原料药与辅料的比例对微丸的成型有着一定的影响，结果见表14。
表14 药粉与辅料的比例对微丸的影响
药粉:MCC(mg) 收率(％) 圆整度
1:0.1 66 0.75
1:0.2 79 0.81
1:0.3 90 0.87
1:0.4 92 0.89
1:0.5 93 0.89
上表表明，辅料用量为药粉量的0.1-0.5倍均能制备成合格的产品，尤以0.3-0.5倍为好，考虑尽量减少辅料用量，优选辅料用量为药粉量的0.3倍。
(2)粘合剂的用量
预试验表明，本品选用HPMC溶液、10-30％乙醇PVP溶液、水、10％乙醇溶液、30％乙醇溶液、50％乙醇溶液均能制备出合格的产品。为此，选用廉价易得的蒸馏水作粘合剂，下面进行用量筛选：
固定微丸处方药粉：辅料为1：0.3，加入不同比例的水制成软材，制丸(筛板孔径为1.5mm，挤出速度为30rpm，滚圆速度50Hz，滚圆时间为6min)。测定微丸的收率和圆整度。结果见表15。
表15 粘合剂用量对微丸的影响
蒸馏水(％) 收率(％) 圆整度
10 70 0.70
30 80 0.83
50 65 0.71
试验结果表明，水分比例低时，挤出物强度高，塑性差，不成球形。水分比例高时，短圆柱滚成球形后容易相互粘结，使收率降低。因此，优选30％蒸馏水为本发明粘合剂。
(3)筛板孔径
本研究对筛板孔径进行了考察，固定微丸其它工艺条件(加0.3倍量辅料，30％水制软材，挤出速度为30rpm，滚圆速度50Hz，滚圆时间为6min)，用不同的筛板孔径制备微丸，结果如表16。
表16 筛板孔径对微丸的影响
筛板孔径(φ，mm) 收率(％) 圆整度
1.0 78 0.79
1.5 83 0.81
2.0 84 0.80
结果表明，筛板孔径对微丸成型影响不大，另外考虑服药方便和产品外观，故我们优选筛板孔径为1.5mm。
(4)挤出速度
固定微丸处方及其它工艺条件(加0.3倍量辅料，30％水制软材，筛板孔径为1.5mm，滚圆速度50Hz，滚圆时间为6min)，用不同的挤出速度制备微丸，如表17。
表17 挤出速度对微丸的影响
挤出速度(rpm) 收率(％) 圆整度
10 77 0.70
20 78 0.78
30 80 0.82
40 81 0.83
结果表明挤出速度慢，容易使物料在圆筒内反复挤压失水干燥，影响微丸的圆整度且浪费时间，综合考虑，优选挤出速度为30rpm。
(5)滚圆速度
固定微丸处方及其它工艺条件(加0.3倍量辅料，30％水制软材，筛板孔径为1.5mm，挤出速度为30rpm，滚圆时间为6min)，用不同的滚圆速度制备微丸，结果如表18。
表18 滚圆速度对微丸的影响
滚圆速度(Hz) 收率(％) 圆整度
40 75 0.72
45 77 0.75
50 80 0.80
55 81 0.81
结果表明，滚圆速度快，微丸的圆整度高，收率也比较好。在慢的滚圆速度条件下，微丸易成哑铃形，收率也偏低；在兼顾实验结果和机器利用度的基础上，优选滚圆速度为50Hz。
(6)滚圆时间
固定微丸处方及其它工艺条件(加0.3倍量辅料，30％水制软材，筛板孔径为1.5mm，挤出速度为30rpm，滚圆速度为50Hz)，于不同的滚圆时间取微丸样品，测定微丸的圆整度，结果见表19。
表19 滚圆时间对微丸的影响
滚圆时间(Hz) 圆整度
2 0.74
4 0.78
6 0.82
8 0.82
10 0.83
结果表明，滚圆时间短，微丸圆整度稍差，收率小。超过6min后，微丸的收率和圆整度变化不大；故选择滚圆时间为6min。
2、分散片成型工艺研究
2.1辅料筛选
根据分散片的特点和对于分散片的要求，选用硫酸钙和微晶纤维素(MCC)为填充剂，选用羧甲基淀粉钠(CMS)、交联羧甲基纤维素钠(交联CMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和羟丙纤维素(L-HPC)等为崩解剂。以水为润湿剂，对崩解剂进行优选试验，结果见表20。
表20 崩解剂的优选结果表
处方 1 2 3 4
药粉(g) 29.0 29.0 29.0 29.0
硫酸钙(g) 21.05 20.4 19.75 20.4
L-HPLC(g) 6.5 6.5 6.5 6.5
PVPP(g) 3.25 3.25 3.25 3.25
交联CMC-Na(g) 3.25 3.25 3.25 2.6
外加PVPP(g) 1.95 1.95 1.95 1.95
外加交联CMC-Na(g) - 0.65 1.3 1.3
崩解时间(min) 2.9 2.4 1.5 1.6
硬度(Kg) 4.3 4.5 4.8 5.2
上述结果表明，处方1-4基本都能满足分散片的要求；处方1和处方2中片剂的硬度适中，但崩解时间稍长；处方3和处方4的片剂硬度及崩解时间均符合规定，但处方3所制片剂的硬度比处方4稍小，且二者的崩解时间相当，故优选的成型工艺处方为：以硫酸钙为填充剂，其用量根据药粉的出膏量加至全量即可；以羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，羟丙纤维素的用量为10％，交联聚乙烯吡咯烷酮的用量为8％，交联羧甲基纤维素钠的用量为6％，其中5％交联聚乙烯吡咯烷酮与4％交联羧甲基纤维素钠在制粒前加入，与药粉混匀制粒，3％交联聚乙烯吡咯烷酮与2％交联羧甲基纤维素钠则在制粒后压片前加入。
2.2润湿剂的选择
取混合药粉，共3份，分别采用不同浓度的乙醇及水做润湿剂，过18目筛进行制粒，考察操作难易，颗粒外观，细粉量等指标。结果见表21。
表21 制粒效果比较表
序号 润湿剂 操作 制粒效果 细粉量
1 水 易操作 颗粒成型效果较好 5％
2 10％乙醇溶液 易操作 颗粒成型效果一般 10％
3 20％乙醇溶液 粘性稍差 颗粒成型效果一般 18％
由上表可知，用水及10-20％的乙醇制粒时，均能基本满足制剂要求，但用
水做润湿剂制粒时，制粒易操作，颗粒成型效果较好，成本较低，故优选水为
润湿剂。
2.3润滑剂的考察
片剂一般常用润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等，经预试验，单用或混合使用都能基本满足需要，但综合考虑，优选硬脂酸镁。下面通过颗粒的流动性对硬脂酸镁的用量进行优选，结果见表22。
表22 润滑剂的用量优选数据表
编号 硬脂酸镁的用量(％) 结果 休止角
1 0.2 颗粒流动性差 38.4
2 0.5 颗粒流动性较好 31.5
3 1.0 颗粒流动性好 29.9
根据上述试验结果，硬脂酸镁用量在0.2-1.0％之间基本都能满足要求，综合考虑，优选硬脂酸镁的用量为0.5％。
实验例3：物理特性的测定
3.1、微丸流动性的测定
为了说明微丸的流动性，我们测定了微丸的休止角。具体方法是：取干燥后的微丸(含水量为3.0％)30g，从漏斗中流入一个培养皿中，待静止后测定培养皿上圆锥体底角，为21.2度，说明微丸的流动性很好，有利于包衣，分剂量，制备控缓释制剂等。
3.2、微丸临界相对湿度的测定
为了说明微丸是否易吸潮，我们进行了临界相对湿度的测定，具体方法如下：取微丸适量，干燥至恒重后，在已恒重的称量瓶底部放入一层微丸，厚约2mm，准确称量后置于下表所列的分别盛有7种不同浓度硫酸或不同盐的过饱和水溶液的干燥器内(称量瓶盖打开)，于25恒温培养箱中保持72小时后，称重，计算吸湿百分率，结果见下表。
表 不同相对湿度下的吸湿率表
硫酸浓度
或盐溶液 54％ 48％ 44％ NaBr NaCl KCl KNO3
RH％(25℃) 29.55 40.52 48.52 57.70 75.28 84.26 92.48
吸湿率(％) 1.37 1.94 2.38 4.77 12.40 25.98 34.73
以上表中的吸湿率为纵坐标，相对湿度(RH％)为横坐标作图，图见说明书附图1。
附图1说明：以上表中的吸湿率为纵坐标，相对湿度(RH％)为横坐标作图，附图1表明，环境相对湿度在69％以下时，微丸的吸湿率较低；而大于69％，吸湿率急剧增加。说明包装时，环境相对湿度应该控制在69％以下。
具体的实施方式
实施例1：
桂枝600g 茯苓600g 牡丹皮600g 桃仁600g 白芍600g
以上五味，取茯苓480g，粉碎成细粉；牡丹皮加12倍量水，温浸2小时，水蒸气蒸馏5小时，收集蒸馏液，分取挥发性成分，冷藏过夜，药渣备用；挥发性成分用倍他环糊精包结(丹皮酚-倍他环糊精-水＝1:10:100，50℃搅拌4小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(40℃)干燥，粉碎成细粉；药渣与桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，干燥，粉碎，与上述包合物混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加微晶纤维素适量，分别过100目筛，混合均匀，30％蒸馏水制软材，挤出滚圆法(筛板孔径为1.5mm，挤出速度为30rpm，滚圆速度50Hz，滚圆时间为6min)制微丸，制成1000g，即得微丸。
实施例2：
桂枝600g 茯苓600g 牡丹皮600g 桃仁600g 白芍600g
以上五味，取茯苓480g，粉碎成细粉；牡丹皮加12倍量水，温浸2小时，水蒸气蒸馏5小时，收集蒸馏液，分取挥发性成分，冷藏过夜，药渣备用；挥发性成分用倍他环糊精包结(丹皮酚-倍他环糊精-水＝1:10:100，50℃搅拌4小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(40℃)干燥，粉碎成细粉；药渣与桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，干燥，粉碎，与上述包合物混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加微晶纤维素和乳糖适量，混合均匀，制软材，泛制法制浓缩丸，制成1000g，即得浓缩丸
实施例3：
桂枝240g 茯苓240g 牡丹皮240g 桃仁240g 白芍240g
以上五味，取茯苓192g，粉碎成细粉；牡丹皮加12倍量水，温浸2小时，水蒸气蒸馏5小时，收集蒸馏液，分取挥发性成分，冷藏过夜，药渣备用；挥发性成分用倍他环糊精包结(丹皮酚-倍他环糊精-水＝1:10:100，50℃搅拌4小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(40℃)干燥，粉碎成细粉；药渣与桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，干燥，粉碎，与上述包合物混匀，加入羟丙纤维素65g、交联聚乙烯吡咯烷酮32.5g、交联羧甲基纤维素钠26g及硫酸钙适量，混匀，制粒，干燥，加入交联聚乙烯吡咯烷酮19.5g、交联羧甲基纤维素钠13g及硬脂酸镁3.25g，混匀，压制成1000片，即得分散片。
实施例4：
桂枝572g 茯苓572g 牡丹皮572g 桃仁572g 白芍572g
以上五味，取茯苓457.6g，粉碎成细粉；牡丹皮加14倍量水，水蒸气蒸馏4小时，收集蒸馏液，分取挥发性成分，冷藏过夜，药渣备用；药渣与桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，分别加6、4倍量醇提取2.0、1.0小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮二次，分别加8、6倍量水煎煮2.5、1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，干燥，粉碎，与上述挥发性成分混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加乳糖和可压性淀粉适量，分别过100目筛，混合均匀，20％蒸馏水制软材，离心层积法制微丸，制成1000g，即得。
实施例5：
桂枝636g 茯苓636g 牡丹皮636g 桃仁636g 白芍636g
以上五味，取茯苓508.8g，粉碎成细粉；牡丹皮加8倍量水，温浸4小时水蒸气蒸馏7小时，收集蒸馏液，分取挥发性成分，冷藏过夜，药渣备用；挥发性成分用倍他环糊精包结(丹皮酚-倍他环糊精-水＝1:8:80，60℃搅拌5小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(40℃)干燥，粉碎成细粉；药渣与桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，分别加5、4倍量醇提取3、0.5小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮二次，分别加6、4倍量水煎煮3.0、1.0小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，干燥，粉碎，与上述包结物混匀，粉碎成细粉，加微晶纤维素、淀粉、乳糖适量，分别过100目筛，混合均匀，10％乙醇PVP溶液制软材，沸腾床制粒包衣法制微丸或浓缩丸，制成1000g，即得。
实施例6：
桂枝600g 茯苓600g 牡丹皮600g 桃仁600g 白芍600g
以上五味，取茯苓480g，粉碎成细粉；牡丹皮加14倍量水，温浸1小时水蒸气蒸馏3小时，收集蒸馏液，分取挥发性成分，冷藏过夜，药渣备用；挥发性成分用倍他环糊精包结(丹皮酚-倍他环糊精-水＝1:12:120，40℃搅拌3小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(40℃)干燥，粉碎成细粉；药渣与桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％醇提取二次，分别加7、4倍量醇提取2、1小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮二次，分别加8、5倍量水煎煮2.5、1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，干燥，粉碎，与上述包结物混匀，粉碎成细粉，加可压性淀粉适量，混合均匀，HPMC溶液制软材，乳化法制微丸，制成1000g，即得。
实施例7：
桂枝600g 茯苓600g 牡丹皮600g 桃仁600g 白芍600g
以上五味，取茯苓480g，粉碎成细粉；牡丹皮加14倍量水，温浸1小时水蒸气蒸馏3小时，收集蒸馏液，分取挥发性成分，冷藏过夜，药渣备用；药渣与桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％醇提取二次，分别加5倍量醇提取2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮二次，分别加7倍量水煎煮2.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，干燥，粉碎，与上述挥发性成分混匀，粉碎成细粉，加乳糖适量，混合均匀，30％乙醇制软材，球晶造粒法制微丸，制成1000g，即得。
Claims (3)
1.一种治疗妇科疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于，所述制剂的剂型为微丸剂，微丸是这样制备的：
按重量份数计算，所述的原料药为：桂枝1份、茯苓1份、白芍1份、牡丹皮1份、桃仁1份；
制备方法为：取茯苓全量的80％，粉碎成细粉；牡丹皮加12倍量水，温浸2小时，水蒸气蒸馏5小时，收集蒸馏液，分取挥发性成分，冷藏过夜，药渣备用；药渣与桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，干燥，粉碎，与上述挥发性成分的倍他环糊精包结物混匀，加辅料适量，喷入适量粘合剂，挤出滚圆法制微丸，即得；
所述的辅料为微晶纤维素、可压性淀粉或乳糖中的一种或几种；粘合剂为HPMC溶液、不同浓度的乙醇PVP溶液、水或不同浓度的乙醇溶液。
2.一种治疗妇科疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于，所述制剂的剂型为分散片，分散片是这样制备的：
按重量份数计算，所述的原料药为：桂枝1份、茯苓1份、白芍1份、牡丹皮1份、桃仁1份；
制备方法为：取茯苓全量的80％，粉碎成细粉；牡丹皮加12倍量水，温浸2小时，水蒸气蒸馏5小时，收集蒸馏液，分取挥发性成分，冷藏过夜，药渣备用；药渣与桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，干燥，粉碎，与上述挥发性成分的倍他环糊精包结物混匀，加入羟丙纤维素10％、交联聚乙烯吡咯烷酮5％、交联羧甲基纤维素纳4％及硫酸钙适量，混匀，制粒，干燥，加入交联聚乙烯吡咯烷酮3％、交联羧甲基纤维素纳2％及硬脂酸镁0.5％，混匀，压制成片，即得。
3.根据权利要求1或2所述的一种治疗妇科疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于，所述的挥发性成分的包结物是这样制备的：挥发性成分用倍他环糊精包结，其中丹皮酚∶倍他环糊精∶水＝1g∶8-12g∶80-120ml，40-60℃搅拌2-6小时，冷藏过夜，滤过，包结物分别用少量蒸馏水和无水乙醇洗涤，40℃低温干燥，粉碎成细粉，即得包结物。
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Address after: 102200 Beijing Changping District science and Technology Park, 79 battalion road 79, cloud Valley 24, 5 floor, 508 rooms. Patentee after: Beijing Ying Kerui Biological Medicine Research Co Ltd Address before: Room 3003, block B, Tiancheng science and technology building, 2 Xin Feng street, Xicheng District, Germany. Patentee before: Beijing Yinkeruisi Biological Products Research Institute |
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