CN102936238A - S-奥美拉唑镁盐的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种S-奥美拉唑镁盐的晶型Ⅱ,在粉末X线衍射图中,分别在d值为14.8±0.2、11.9±0.2、10.8±0.2、8.2±0.2、7.8±0.2、6.7±0.2、5.7±0.1、5.5±0.1、5.4±0.2、5.0±0.1、4.8、4.7、4.2±0.2、4.0、3.9、处有特征峰。本发明还提供了晶型Ⅱ的制备方法。本发明晶型Ⅰ在室温下贮存稳定性良好,复溶性增强,并且,该晶型的制备工艺简便,收率高,可达到92%左右,提高了原料的利用率,有效节约了生产成本,具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物新晶型,具体地,是涉及S-奥美拉唑镁盐的新晶型,还涉及该晶型的制备方法。
背景技术
奥美拉唑为质子泵抑制剂,能有效抑制胃酸的分泌,可用于胃溃疡的治疗,预防和治疗与胃酸有关的疾病。
WO94/27988(CN94190335.4)公开了奥美拉唑单一对映体及其镁盐的制备方法。单一对映体S-奥美拉唑及其镁盐改善了药代动力学特性,减小个体差异。S-奥美拉唑镁盐的贮存稳定性比游离S-奥美拉唑好。CN02113294.1提供了一种水相合成S-奥美拉唑镁盐的方法,WO1998/054171(CN98805521.X)公布了S-奥美拉唑镁盐三水合物结晶及其制备方法,CN200380107036.X公开了以无定形固体形式存在的S-奥美拉唑镁盐及其制备方法。
一种药物活性成分的不同固体形式可以具有不同的理化性质,如流动性、可压性和溶解度等,从而对药物活性成分在制成药物制剂时的制剂工艺以及溶出度、生物利用度等特性产生影响。一些新的固体形式可能更适合某一剂型,而其它形式可能更适合于其它不同剂型。新的固体形式的发现为改进其剂型提供了可能。因此,获得S-奥美拉唑镁盐新的固体形式是有意义的。
发明内容
本发明的目的在于提供S-奥美拉唑镁盐的新晶型及其制备方法。
本发明提供了一种S-奥美拉唑镁盐的晶型Ⅱ,在粉末X线衍射图中,分别在d值为14.8±0.2、11.9±0.2、10.8±0.2、8.2±0.2、7.8±0.2、6.7±0.2、5.7±0.1、5.5±0.1、5.4±0.2、5.0±0.1、4.8、4.7、4.2±0.2、4.0、3.9、处有特征峰。
更进一步地,在粉末X线衍射图中,其特征峰如下:
进一步优选地,所述晶型的X-射线衍射如图1所示。
本发明还提供了上述晶型Ⅱ的制备方法,它包括如下步骤:
a)S-奥美拉唑镁盐溶于甲醇-水混合溶剂中,搅拌至完全溶解;
b)将步骤a)所得溶液浓缩,于室温下向浓缩液中搅拌加入丙酮,降温静置,析出晶体,分离晶体,室温下真空干燥,
c)取步骤b)所得干燥晶体再于45℃-60℃真空干燥,得S-奥美拉唑镁盐晶型Ⅱ。
其中,步骤a)中,甲醇-水混合溶剂为含水量0.5-10%v/v的甲醇,S-奥美拉唑镁盐与混合溶剂的重量体积比为1:8-15;步骤b)中,浓缩液与滤液的体积比为2-4:10,浓缩液与丙酮的体积比为2-4:20。
进一步地,步骤a)中,甲醇-水混合溶剂为含水量2%v/v的甲醇。
进一步地,步骤a)中,S-奥美拉唑镁盐与甲醇的重量体积比为1:10;步骤b)中,浓缩液与滤液的体积比为3:10,浓缩液与丙酮的体积比为3:20。
进一步地,步骤c)中,真空干燥温度为50℃-55℃,干燥时间为3-4小时。
其中,S-奥美拉唑镁盐是由如下方法制备得到的:
取S-奥美拉唑钠,加入2-8倍重量的水,溶解,搅拌下滴加浓度为20~40%w/v的MgCl2·6H2O水溶液,加毕,继续搅拌,过滤,真空干燥,得S-奥美拉唑镁盐;其中S-奥美拉唑钠与MgCl2·6H2O的摩尔比为(1.5~2.5):1。
进一步地,S-奥美拉唑镁盐是由如下方法制备得到的:
取S-奥美拉唑钠,加入4倍重量的水,溶解,搅拌下滴加浓度为25~30%w/v的MgCl2·6H2O水溶液,加毕,继续搅拌,过滤,真空干燥,得S-奥美拉唑镁盐;其中S-奥美拉唑钠与MgCl2·6H2O的摩尔比为1.9~2.0:1。
本发明晶型Ⅰ在室温下贮存稳定性良好,复溶性增强,并且,该晶型的制备工艺简便,收率高,可达到92%左右,提高了原料的利用率,有效节约了生产成本,具有良好的工业应用前景。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1晶型Ⅱ的X-衍射图谱
具体实施方式
本发明所使用的S-奥美拉唑镁盐可通过购买市售商品得到,或者通过现有方法制备得到,例如:取S-奥美拉唑钠10g,加水40ml,搅拌溶解,搅拌下滴加10ml含2.8g MgCl2·6H2O的水溶液,加毕,继续搅拌40min。过滤,少量水洗涤滤饼,真空干燥,得S-奥美拉唑镁盐。
实施例1本发明晶型Ⅱ的制备
S-奥美拉唑镁盐10g,加含水量2%的甲醇100ml,搅拌使溶解完全。将此溶液浓缩至约30ml,于室温、搅拌下加丙酮200ml,析出白色固体,置冰箱中过夜。过滤,少量丙酮洗涤滤饼。滤饼于五氧化二磷存在下温室真空干燥,得9.2g干燥结晶;再将该干燥结晶于真空干燥箱中50℃真空干燥3小时,S-奥美拉唑镁盐晶型Ⅱ。
X-衍射图谱见图1。
晶型Ⅱ的X-衍射图谱中特征峰的信息如下:
表1
对比例
将与实施例1同批的S-奥美拉唑镁盐10g,溶于100ml甲醇,充分搅拌,过滤,滤液浓缩至约30ml,于室温、搅拌下加丙酮200ml,析出白色固体,置冰箱中过夜。过滤,少量丙酮洗涤滤饼。滤饼于五氧化二磷存在下温室真空干燥,得8.7g干燥结晶。
本发明晶型Ⅰ在室温下贮存稳定性良好,复溶性增强,并且,该晶型的制备工艺简便,收率高,可达到92%左右,提高了原料的利用率,有效节约了生产成本,具有良好的工业应用前景。
Claims (10)
3.根据权利要求1或2所述的晶型Ⅱ,其特征在于:在粉末X线衍射图中,其特征峰如下:
4.根据权利要求1-3任意一项所述的晶型Ⅱ,其特征在于:所述晶型的X-射线衍射如图1所示。
5.权利要求1-4任意一项所述的晶型Ⅱ的制备方法,其特征在于:它包括如下步骤:
a)S-奥美拉唑镁盐溶于甲醇-水混合溶剂中,搅拌至完全溶解;
b)将步骤a)所得溶液浓缩,于室温下向浓缩液中搅拌加入丙酮,降温静置,析出晶体,分离晶体,室温下真空干燥,
c)取步骤b)所得干燥晶体再于45℃-60℃真空干燥,得S-奥美拉唑镁盐晶型Ⅱ。
6.根据权利要求5所述晶型Ⅱ的制备方法,其特征在于:步骤a)中,甲醇-水混合溶剂为含水量0.5-10%v/v的甲醇,S-奥美拉唑镁盐与混合溶剂的重量体积比为1:8-15;步骤b)中,浓缩液与滤液的体积比为2-4:10,浓缩液与丙酮的体积比为2-4:20。
7.根据权利要求6所述晶型Ⅱ的制备方法,其特征在于:步骤a)中,甲醇-水混合溶剂为含水量2%v/v的甲醇。
8.根据权利要求6所述晶型Ⅱ的制备方法,其特征在于:步骤a)中,S-奥美拉唑镁盐与甲醇的重量体积比为1:10;步骤b)中,浓缩液与滤液的体积比为3:10,浓缩液与丙酮的体积比为3:20。
9.根据权利要求5所述晶型Ⅱ的制备方法,其特征在于:步骤c)中,真空干燥温度为50℃-55℃,干燥时间为3-4小时。
10.根据权利要求5所述晶型Ⅱ的制备方法,其特征在于:S-奥美拉唑镁盐是由如下方法制备得到的:
取S-奥美拉唑钠,加入2-8倍重量的水,溶解,搅拌下滴加浓度为20~40%w/v的MgCl2·6H2O水溶液,加毕,继续搅拌,过滤,真空干燥,得S-奥美拉唑镁盐;其中S-奥美拉唑钠与MgCl2·6H2O的摩尔比为(1.5~2.5):1。
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