CN102920672B - 加替沙星分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及加替沙星分散片及其制备方法。本发明目的是提供一种加替沙星分散片，使药物高度分散，加速药片的崩解和有效成分的溶出，提高产品稳定性和生物利用度。该分散片是由下述重量配比的组分制成：加替沙星200g、PEG6000 30～40g、微晶纤维素130g、交联聚维酮30g、硬脂酸镁2g。该分散片是以采用固体分散技术，将加替沙星与固体分散体的载体制成固体分散体后，再与其余辅料混合，压片。本发明采用上述处方、步骤及参数控制可得到药物高度分散的加替沙星分散片，可加速药片的崩解和有效成分的溶出，提高产品稳定性和生物利用度。该制备方法简单易行，技术对设备无特殊要求，适于大规模生产。

Description

加替沙星分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及加替沙星分散片及其制备方法。

背景技术

加替沙星，英文名称为Gatifloxacin，化学名称：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，为8-甲氧氟喹诺酮类外消旋化合物，体外具有应谱的抗革兰氏阴性和阳性微生物的活性，其R-和S-对映体抗菌活性相同。主要用于由敏感病原体所致的各种感染性疾病，包括慢性支气管炎急性发作，急性鼻窦炎，社区获得性肺炎，单纯性尿路感染（膀胱炎）和复杂性尿路感染，急性肾盂肾炎，男性淋球菌性尿路炎症或直肠感染和女性淋球菌性宫颈感染。

目前，为加速片剂崩解，提高其溶出度以达到提高产品生物利用度目的，加替沙星分散片常见的制备方法为以羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，采用普通湿法制粒工艺制备颗粒，再外加润滑剂总混，压片。

国内现有加替沙星制剂只有片剂、胶囊、注射液，国外有口服液制剂，及静脉注射剂。为了方便服用及携带我们开发了加替沙星分散片。由于加替沙星微溶于水、醇，在酸中溶解。如何提高片子的崩解速度，解决药物的体外溶出度，提高体内的吸收是处方筛选的目的。本发明采用固体分散技术，以PEG6000作为载体，改善原料药的亲水性，从而提高本发明分散片的体外溶出度和生物利用度。

本发明欲提供一种全新组方的加替沙星分散片，及其制备方法，以达到提高产品稳定性和生物利用度的目的。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种加替沙星分散片，使药物高度分散，加速药片的崩解和有效成分的溶出，提高产品稳定性和生物利用度。

本发明加替沙星分散片是由下述重量配比的组分制成：

优选地：本发明加替沙星分散片是由下述重量配比的组分制成：

本发明分散片是以采用固体分散技术，将加替沙星与固体分散体的载体制成固体分散体后，再与其余辅料混合，压片。所述固体分散体的载体即为PEG6000，可采用熔融法或溶剂法制备。

发明人发现PEG分子量大小会影响固体分散体的释药速度，故发明人以PEG4000、PEG6000和PEG4000－PEG6000混合物（1：1）为载体制备加替沙星固体分散体，试验结果表明PEG6000作载体药物溶出效果好。PEG的用量影响固体分散体的释药速度，经试验，发现当PEG6000与加替沙星按1:5比例制备固体分散体时，溶出度和分散性均很好。

本发明加替沙星分散片的制备方法步骤如下：

A、配料：按处方称取原辅料；

B、粉碎：分别过80～120目筛；

C、制粒干燥：将PEG6000加适量纯化水溶解，再加入加替沙星搅拌均匀，再加入微晶纤维素和交联聚维酮搅拌混合均匀，制粒，45℃～50℃干燥4～5h；

D、整粒总混：整粒过筛，加入硬脂酸镁混匀；

E、压片。

本发明制备方法的关键参数为：

制粒后的干燥温度范围为45℃～50℃，如果低于45℃会使干燥时间延长，能耗增加；PEG6000熔点低（53℃～58℃），如果高于53℃PEG6000就会开始熔化，使颗粒结块且造成颗粒内部成分不均匀。

综上，采用上述处方、步骤及参数控制可得到药物高度分散的加替沙星分散片，可加速药片的崩解和有效成分的溶出，提高产品稳定性和生物利用度。同时，该制备方法简单易行，技术对设备无特殊要求，适于大规模生产。

具体实施方式

以下通过对本发明具体实施方式的描述说明但不限制本发明。

加替沙星微溶于水、醇，在酸中溶解。如何提高片剂的崩解速度，解决药物的体外溶出度，提高体内的吸收是处方筛选的目的。常用的填充剂有乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉等。常用的粘合剂有淀粉浆、糖浆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等。常用的崩解剂有羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮等。采用湿法制粒，发明人选择了以下方法进行试验。

表1常规分散片处方及溶出性能

处方编号	1#	2#	3#	4#	5#	6#	7#
								加替沙星（g）	20	20	20	20	20	20	20
微晶纤维素（g）	12	12	12	12	12	12	12
								乳糖（g）	6	6	6	6	6	6	6
纯化水（ml）	19	19	19	19	19	19	19
								羧甲基淀粉钠（g）	2	3	/	/	/	/	/
羟丙纤维素（g）	/	/	3	5	/	/	/
								交联聚维酮（g）	/	/	/	/	2	3	4
硬脂酸镁(外加，g)	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
								崩解时间（min）	10	8	9	8	6	5	3.5
溶出度（%）	85.7	88.2	87.5	88.9	90.5	92.3	93.9

将上述原辅料过100目筛，按等量递加方式混合均匀，用纯化水搅拌制软材，过20目筛制粒，50℃～60℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

用羧甲基淀粉钠作崩解剂，片子膨胀而不易分散，药片吸水后呈胶团状；用羟丙纤维素作崩解剂，片子成型性较差且崩解性较差；用交联聚维酮作崩解剂，片子成型性和崩解性较好，溶出度>90%，但仍不符合分散片的质量要求。

综合上述试验结果，采用普通湿法制粒，使用不同崩解剂均不能制出合格的分散片。发明人尝试选用固体分散技术解决其分散均匀性和粘冲问题，以PEG6000作为载体，微晶纤维素作填充剂和崩解剂，交联聚维酮作崩解剂。

表2固体分散体制备分散片处方及溶出性能

处方编号	8#	9#	10#
				加替沙星（g）	20	20	20
微晶纤维素（g）	13	13	13
				交联聚维酮（g）	3	3	3
PEG6000（g）	5	4	3
				硬脂酸镁(外加，g)	0.2	0.2	0.2
崩解时间（min）	3	2	1.5
				溶出度（%）	99.2	98.9	93.5

以PEG6000作载体制备分散片，溶出度达90%以上，崩解时间明显缩短，PEG6000用量占原料量15%～20%比例效果更明显。

经过筛选，处方9崩解时限和溶出度表现优异，故将处方9用于考察制备方法的工艺。。

按处方9投料，先将PEG6000溶于纯化水中，加入加替沙星，搅拌使原料在PEG6000中分散均匀，再加入其余辅料混合后制粒，干燥，以干燥物料厚度2～3cm，对干燥温度和时间进行筛选，明确干燥参数，水分控制指标＜3%。

表3分散片工艺筛选结果

编号	干燥温度(℃)	干燥时间(h)	颗粒水分(%)	颗粒性状
					1	40	4	4.3	疏松
2	40	5	3.2	疏松
					3	45	4	2.8	疏松
4	45	5	2.3	疏松
					5	50	4	2.3	疏松
6	50	5	2.0	疏松
					7	55	4	2.2	结块

通过对干燥温度和时间的筛选，可以看出在45℃干燥4h就能达到要求，当温度在55℃时颗粒结块，主要是由于PEG6000熔化后造成的，因此确定干燥参数为45℃～50℃干燥4～5h。

综合上述处方和制备方法筛选试验，确定本发明处方为

优选：

制备方法为：

A、配料：按处方称取原辅料；

B、粉碎：分别过80～120目筛；

C、制粒干燥：将PEG6000加适量纯化水溶解，再加入加替沙星搅拌均匀，再加入微晶纤维素和交联聚维酮搅拌混合均匀，制粒，45℃～50℃干燥4～5h；

D、整粒总混：整粒过筛，加入硬脂酸镁混匀；

E、压片。

按照上述优选方案制备实施例1-4，分别考察其分散均匀性、溶出度、稳定性、生物等效性等性能，结果见表4。

表4本发明分散片性能结果

综上，本发明分散片处方及制备方法是经长期试验统计，筛选主要步骤和关键参数最后确定处方和工艺方法，为公众制备加替沙星分散片提供了一种全新的选择。

Claims (6)

1.加替沙星分散片，其特征在于：是由下述重量份的组分制成：

其中，PEG6000作为固体分散体载体与加替沙星制成固体分散体后，再与其余辅料混合制粒，压片。

2.根据权利要求1所述的加替沙星分散片，其特征在于：是由下述重量份的组分制成：

3.权利要求1所述的加替沙星分散片的制备方法，其特征在于：

A、配料：按组分用量方称取原辅料；

B、粉碎，过筛；

C、制粒干燥：将PEG6000加适量纯化水溶解，再加入加替沙星搅拌均匀，再加入微晶纤维素和交联聚维酮搅拌混合均匀，制粒，45℃～50℃干燥；

D、整粒总混：整粒过筛，加入硬脂酸镁混匀；

E、压片。

4.根据权利要求3所述的加替沙星分散片的制备方法，其特征在于：步骤B所述粉碎、过筛为各组分分别粉碎，过筛。

5.根据权利要求3或4所述的加替沙星分散片的制备方法，其特征在于：步骤B所述过筛为过80～120目筛。

6.根据权利要求3所述的加替沙星分散片的制备方法，其特征在于步骤C所述干燥时间为4～5小时。