CN102861284A - 一种治疗非小细胞肺癌的中药复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗非小细胞肺癌的中药复方制剂及其制备方法,它是以黄芪、太子参、姜黄、郁金、生牡蛎、蜂房、夏枯草、白花蛇舌草为原料药制得,其中将姜黄、郁金、白花蛇舌草、夏枯草采用乙醇提取,提取液减压浓缩干燥得提取物;其余药味,水煮,提取液浓缩干燥得提取物;将干燥提取物混合,制成可药用的剂型。本发明的提取物既具有扶正化瘀,消癥散结的功效,用于治疗气虚毒瘀型非小细胞肺癌。其复方制剂具有携带服用方便,生物利用度高,可控性和稳定性好的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药制剂,尤其涉及一种治疗非小细胞肺癌的中药复方制剂及其制备方法。
背景技术
肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,每年在全球范围内约有100万名新增肺癌患者。近20年来,我国的肺癌发病率以每年11%的速度递增,预计到2020年我国每年将有50万新发肺癌病例,将成为世界第一肺癌大国。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌人群的80%,且70%左右患者确诊时已属晚期(III期、IV期),死亡与发生的比率高达90%,其中,IIIB期和IV期的5年生存率分别仅为7%和1%。
目前,非小细胞肺癌的治疗包括五个方面:外科手术切除、放疗、化疗、分子靶向治疗、包括中医中药和一些免疫治疗在内的其他治疗。现已公认,以顺铂或卡铂为基础的紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨或长春瑞滨等二联方案为治疗中晚期NSCLC的一线方案。该方案虽疗效较为突出,但由于该阶段的患者普遍免疫力较低,抗药性性差,且治疗药物具有较大的毒副作用,因此患者的生存期和生存质量并未得到明显提高和改善。随着现代医学模式的转变,人们已经将生存质量作为恶性肿瘤疗效综合评价的重要内容,并认识到对中晚期恶性肿瘤的治疗目的不仅仅是杀灭肿瘤细胞、缩小肿瘤,更重要的是提高患者的带瘤生存质量。随着中医对肺癌认识的深入,中医药治疗中晚期肺癌的疗效有了明显提高,尤其在稳定病灶、防止肿瘤细胞转移、改善临床症状、提高患者生存质量、延长生存期等方面的优势得到了广泛关注。因此,研究中医药治疗非小细胞肺癌具有重要的临床价值和现实意义。
本专利处方来自天津中医药大学第一附属医院肿瘤科多年经验方本发明药物,该方由黄芪、太子参、姜黄、郁金、生牡蛎、蜂房、夏枯草、白花蛇舌草等组成,本方集扶正、解毒、祛瘀三种中医药治疗肿瘤法则为一体,三法合用,既能扶正抗癌,又能预防复发转移,经过长期临床观察疗效确切。其中黄芪、太子参滋阴益气,扶正以驱邪,是为君,姜黄、郁金行气解郁、活血祛瘀,夏枯草、 白花蛇舌草相伍以清热解毒、消肿散结,共为臣,蜂房能祛风止痛,生牡蛎能重镇安神,软坚散结,共为佐。此外,现代药理研究表明,黄芪、太子参、姜黄、郁金、生牡蛎、蜂房、夏枯草、白花蛇舌草均在抗肿瘤作用方面具有较好的生物活性。因此,将这些药物进行组方配伍,既能发挥各自在肿瘤治疗上的优势,又能合理搭配,发挥协同作用,起到增效减毒、整体治疗、标本兼治的目的。
消岩汤传统用药剂型为水煎剂,其质量难以控制,保存性低,病人需按医嘱煎煮服用大量的水煎剂,服用量大,特别是癌症病人身体虚弱,服药多又很大的不方便之处,服用口感差,限制了其应用,也不适应市场需求。为了更好的发挥本发明药物的临床疗效,控制其内在质量,我们对该方进行了深入的研究,目前市场上尚没有该品种上市。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述“消岩汤”的缺点,为非小细胞肺癌患者提供一种安全有效、质量可控、服用方便的中成药制剂及其制备方法。
本发明治疗非小细胞肺癌的中药复方制剂,它是由下述重量份数的原料,经过以下步骤制备的,黄芪1-10份,太子参1-10份,姜黄1-10份,郁金1-10份,生牡蛎1-10份,蜂房1-10份,夏枯草1-10份、白花蛇舌草1-10份,1其中将姜黄、郁金、白花蛇舌草、夏枯草采用乙醇提取,提取液减压浓缩干燥得提取物;其余药味,水煮,提取液浓缩干燥得提取物;将干燥提取物混合,制成可药用的剂型。
本发明优选实施方案中,黄芪6份,太子参3份,姜黄3份,郁金3份,生牡蛎6份,蜂房3份,夏枯草2份、白花蛇舌草3份,其中:(1)取姜黄、郁金、白花蛇舌草、夏枯草,加1-20倍量30%~95%乙醇提取1~4次,每次0.5-3小时,提取液减压回收溶剂,浓缩,干燥,粉碎,得提取物,备用;
(2)取生牡蛎、蜂房先煎半小时后,加入黄芪、太子参,加1-40倍量水,加热提取1-4次,每次0.5-3小时,合并水提液,滤过,浓缩,干燥,粉碎,得提取物,备用;
(3)将上述干燥物与药用辅料混合,制成药学上可接受的各种剂型。
本发明所述的提取方式可以是:冷浸法、回流法、渗漉法等;浓缩方法可以是:常压浓缩、减压浓缩或薄膜浓缩等;干燥方法可以是:接触干燥、气流干燥、 隧道式干燥,真空(减压)干燥、沸腾干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、远红外干燥、微波干燥。
本发明所述的剂型是:颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、丸剂、混悬剂、滴丸剂、微丸剂、口含片、口崩片、胶丸、软胶囊、分散片、溶液剂、气雾剂或喷雾剂;优选颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、丸剂、滴丸剂、微丸剂、口含片、口崩片、软胶囊或分散片。更优选颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、滴丸剂。最优选颗粒剂。
本发明处方中黄芪为豆科植物蒙古黄芪及膜荚黄芪的干燥根,主要有效成分有黄芪多糖、黄芪总苷、黄酮类、氨基酸等,具有补气升阳、益卫固表、利尿消肿、脱毒生肌的功效,目前临床上主要是应用黄芪来提高机体的免疫功能,保护和促进骨髓造血能力,增强免疫细胞杀瘤活性。太子参为石竹科孩儿参属植物孩儿参的干燥块根,主要含皂苷、氨基酸、糖类、脂肪酸等,具有益气生津,补肺健脾之功效,研究报道太子参75%醇提物能明显对抗环磷酰胺(Cy)所致的胸腺、脾脏的重量减轻,能降低小鼠脾虚阳性发生率,升高脾虚小鼠体重、肛温、胸腺指数及脾脏指数,增加胸腺DNA、RNA和脾脏DNA的含量;提取物对Cy所致T,B淋巴细胞转化功能低下,白细胞吞噬功能降低及迟发型超敏反应(DTH)减弱有明显对抗作用,并能增加外周血白细胞数;可抑制癌细胞生长,增加机体免疫功能。姜黄为姜科姜黄属植物姜黄的干燥根茎,具有活血行气,通经止痛的功能,主要含和姜黄素类,姜黄素是其主要成分,可明显抑制氧化偶氮甲烷(AOM)诱导的小鼠结肠癌的发生,并显著增加小鼠结肠癌结肠上皮细胞的凋亡指数;姜黄素与抗癌药顺铂合用能显著提高其抗肿瘤效果。郁金为姜科植物温郁金、姜黄、广西莪术或蓬莪术的干燥块根。郁金中主要含、姜黄素、多糖、少量微量元素等成分,为郁金抗肿瘤的有效成分,郁金具有活血止痛、行气解郁、清心凉血、利胆退黄的功效,郁金可抑制肿瘤细胞的生长,对预防宫颈癌有积极作用;温郁金提取物对人胃癌细胞SGC-7901生长有抑制作用。生牡蛎为牡蛎科动物长牡蛎的贝壳。具有重镇安神,潜阳补阴,软坚散结,收敛固涩之功效。用于惊悸失眠,眩晕耳鸣,瘰疬痰核,徵瘕痞块,自汗盗汗,遗精崩带,胃痛泛酸。蜂房本品为胡蜂科昆虫果马蜂、日本长脚胡蜂或异腹胡蜂的巢。具有祛风,攻毒,止痛等功效。现代临床中将其用于治 疗肝癌、肺癌、骨癌、胃癌、乳腺癌等。以蜂房为主方的中药消瘤丸,对肿瘤有一定控制作用,尤其对喉癌,鼻咽癌效果较好;在临床中用蜂房单方或组方治疗肝癌、结肠癌、肺癌、胃癌等论治中疗效满意。夏枯草是唇形科夏枯草属植物。其药用部位为干燥果穗,有时也以全草入药。具有清火明目、软坚散结之功效。夏枯草具有多种活性成分,主要有三萜类、甾体类、黄酮类、香豆素类等化合物。夏枯草提取物具有抑制肿瘤细胞增殖的作用;可影响肿瘤细胞的分裂;夏枯草注射液可明显抑制SGC27901细胞的生长并诱导其凋亡。夏枯草含有众多的抗肿瘤活性成分,对多种肿瘤都有良好的抑制效果,其作用是通过多种机制协同实现的。白花蛇舌草为茜草科植物白花蛇舌草的干燥或新鲜全草。具清热解毒、消痈抗癌、利湿等功效。主要含有萜类、黄酮类、多糖类、蒽醌类以及甾醇类化合物。白花蛇舌草乙醇提取物能有效地激发肿瘤细胞产生超氧化物,致使癌细胞内氧爆破,并能有效地激活各种半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶并诱发癌细胞凋亡;白花蛇舌草提取物能影响线粒体内糖代谢中酶的活性,直接干扰肿瘤细胞的能量代谢,从而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用;白花蛇舌草具有诱导U14宫颈癌细胞凋亡和抑制肿瘤细胞端粒酶活性的作用。
本方八味药,太子参、黄芪为君药,郁金、姜黄、夏枯草、白花蛇舌草为臣药,生牡蛎、蜂房为佐药。其中太子参主要以皂苷为活性物质,黄芪以皂苷和多糖为主要活性成分,郁金和姜黄以黄酮为主要活性成分,夏枯草、白花蛇舌草以三萜类为主要活性成分,生牡蛎、蜂房为动物药,以蛋白、微量元素为主要活性成分。通过测定姜黄素、齐墩果酸、黄芪甲苷等指标成分的转移率,比较了常规水提法、本发明提取工艺,从中优选出最佳制备工艺。其所采用的处方如下:
黄芪300g,太子参150g,姜黄150g,郁金150g,生牡蛎300g,蜂房150g,夏枯草100g白花蛇舌草150g,
1.传统水提工艺:
取上述处方药材加12倍量水煎煮3次,每次2h,滤过,合并滤液,浓缩,干燥,得干膏粉。
2.本发明提取工艺:
取姜黄150g、郁金150g、白花蛇舌草150g、夏枯草100g,加10倍量30%~95%乙醇提取1~4次,每次0.5-3小时,提取液减压回收溶剂,浓缩,干燥,粉碎,得提取物,备用;取生牡蛎300g、蜂房25g先煎半小时后,加入黄芪150g、 太子参150g,加1-40倍量水,加热提取1-4次,每次0.5-3小时,合并水提液,滤过,浓缩,干燥,得提取物,备用;将以上提取物混合,即得。
本发明制剂的优选工艺为:取姜黄150g、郁金150g、白花蛇舌草150g、夏枯草100g,加12倍量85%乙醇提取3次,每次2小时,提取液减压回收溶剂,浓缩,干燥,粉碎,得提取物,备用;取生牡蛎300g、蜂房150g先煎半小时后,加入黄芪300g、太子参150g,加12倍量水,加热提取3次,每次1.5小时,合并水提液,滤过,浓缩,干燥,得提取物,备用;将以上提取物混合,即得。依法测定。结果见表1。
表1不同提取方式下主要活性成分的提取效果比较
本发明的有益效果表现在:经临床试验证明,本发明药物具有扶正化瘀,消癥散结的功效,用于治疗气虚毒瘀型非小细胞肺癌,疗效显著,与化疗药物联用具有明显的增效减毒作用。具体试验如下:
一、本发明药物治疗晚期非小细胞肺癌临床研究
临床资料:101例中晚期非小细胞肺癌(NSCLC),其中男74例,女27例,男女之比为2.7∶1;年龄37~73岁,中位年龄61岁。经病理细胞学、组织学检查证实均为非小细胞肺癌,其中鳞癌38例,腺癌51例,腺鳞癌12例。CT检查TNM分期为III期75例、IV期26例。101例患者经随机分为单纯本发明药物组(A组)33例,其中鳞癌13例、腺癌15例、腺鳞癌5例。本发明药物加化疗组(B组)37例,其中鳞癌12例、腺癌18例、腺鳞癌7例;单纯化疗组(C组)31例,其中腺癌16例、鳞癌12例、腺鳞癌3例。经统计学处理各组间无显著性差异。
治疗方法:A组口服本发明药物,150ml/次,2次/d,30天为1个疗程,连续3个疗程,治疗期间一概不用放、化疗;B组中药服用方法同A组,化疗方案同C组。治疗期间一概不用放疗;C组化疗方案为NP、MVP方案,NP方案:诺维本25mg/m2静脉注射,第1、8天;顺铂80mg/m2,静脉滴注,第1天,并加水化 及止吐治疗,28天重复1次。连续3个疗程。MVP方案:丝裂霉素6mg/m2,静脉注射,第1天;长春地辛3mg/m2静脉注射,第1、8天;顺铂40mg/m2静脉注射,第3、4天。
治疗结果:
(1)局部瘤体的变化按照WHO实体瘤客观疗效判定指标统一评定,客观疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和进展(PD)。治疗结果件表2所示。
表2 3组局部瘤体变化结果例(%)
注:★3组CR+PR相比较P<0.05,▲3组CR+PR+NC相比较P<0.05
结果显示,本发明药物加化疗组、单纯化疗组在CR+PR方面优于本发明药物组的疗效,但CR+PR+NC方面本发明药物组、本发明药物加化疗组较单纯化疗组为优。表明本发明药物在消除肿瘤病灶方面无显著作用,但在稳定肿瘤病灶方面有明显的作用。
(2)临床证候的变化中医证候参照中医证候疗效评定标准对咳嗽、咯血、胸痛、气短、神疲乏力、纳差、发热等积分。临床证候积分值下降>2/3为显效,积分下降>1/3为有效,积分无变化或加重者为加重。单纯本发明药物组33例中,显效10例,有效15例,无效8例;B组37例中,显效15例,有效17例,无效5例;C组31例中,显效4例,有效12例,无效15例。3组总有效率分别为75.75%和86.48%,51.61%,经统计学处理,有显著性差异(P<0.05),表明本发明药物组、本发明药物加化疗组在缓解临床证状,提高患者的生活质量方面显著优于单纯化疗组。
(3)肿瘤转移情况对入院时属III期的75例患者进行治疗后检查发现远端转移情况,结果本发明药物组26例中未转移20例、转移6例,远端转移率为23%;本发明药物加化疗组24例中未转移20例、转移4例,远端转移率16%;化疗组25例中转移未18例、转移7例,远端转移率为28%,结果表明本发明药物具有一定的抗肺癌转移的作用。
(4)卡氏评分及体质量变化单纯本发明药物组33例,治疗前后卡氏评分改善、稳定、下降分别为21、8和4例改善率为63.6%;本发明药物加化疗组37例,治疗前后卡氏评分改善、稳定、下降分别为20、10和7例,改善率为54%;化疗组31例,治疗前后卡氏评分改善、稳定、下降分别为6、15和10例,改善率为19.4%。本发明药物组、本发明药物加化疗组与化疗组比较均有显著性差异(P<0.05)。单纯本发明药物组33例,体质量增加、稳定和下降分别为13例、15例和5例,增加率为39.3%,稳定以上比率为84.9%;本发明药物加化疗组37例,体质量增加、稳定和下降分别为17例、13例和7例,增加率为45.9%,稳定以上率为比81%;化疗组31例,体质量增加、稳定和下降分别为2、12和17例,增加率为6.4%,稳定以上率为45.1%。本发明药物组、本发明药物加化疗组与化疗组比较均有显著性差异(P<0.01)。以上均可说明本发明药物能减轻肿瘤及化疗给患者造成的体质量及生活质量下降。
(5)免疫指标的变化对3组患者治疗前、后自然杀伤(NK)细胞,T淋巴细胞亚群(CD3、CD4、CD8、CD4/CD8),3组治疗前、后T淋巴细胞亚群及NK细胞的测定结果见表3。
由上表可以看出,本发明药物组、本发明药物加化疗组治疗后CD3、CD4、CD4/CD8及NK细胞活性均有不同程度的提高,与治疗前比较差异有显著性(P<0.05,P<0.01),化疗组与本发明药物组、本发明药物加化疗组治疗后比较有显著差异性(P<0.05,P<0.01)。表明本发明药物能提高肺癌患者的细胞免疫功能。
(6)治疗毒性作用的监测按WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准评定3组 毒性、不良反应,比较结果见表4。
表4 3组治疗后毒性、不良反应检测结果例(%)
由上表可以看出,主要毒性反应为骨髓抑制,本发明药物加化疗组治疗后下降至4.0×109/L以下者占27%,而单纯化疗组下降至4.0×109/L以下者占41.9%,两组比较有显著性差异(P<0.05)。本发明药物加化疗组治疗后血小板下降至10.0×109/L以下者占12.6%,而单纯化疗组占35.28%,两组有显著性差异(P<0.05),其次为胃肠道毒性和脱发,其他毒性反应为轻度肢麻,个别患者出现轻度肝肾功能异常。表明本发明药物能减轻化疗的各种毒性作用。
二、本发明药物不同时段参与化疗治疗非小细胞肺癌临床疗效观察
临床资料:应用本发明药物联合化疗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)77例,通过研究中药(本发明药物)不同时段参与非小细胞肺癌化疗的疗效差异,探讨中药联合化疗的给药时机。
纳入标准:经病理或细胞学诊断的非小细胞肺癌患者;估计生存期超过3个月;一般状况Karnorfsy≥60分;年龄18-75岁;各项检查指标均符合化疗适应证;停止放、化疗>2个月;全部为住院患者;病人愿意接受本方案治疗,能按医嘱坚持用药、依从性好者。77例患者中位年龄58岁。其中腺癌32例,鳞癌22例,腺鳞癌8例。随机分为A组:提前10天应用本发明药物加化疗组14例(男9例,女5例);B组:提前7天应用本发明药物加化疗组16例(男9例,女7例);C组:提前3天应用本发明药物加化疗组15例(男8例,女7例);D组:本发明 药物同时加化疗组16例(男10例,女6例);E组:单纯化疗组16例(男9例,女7例)。临床分期(TNM分期):I期2例,II期4例,IIIA期15例,IIIB期27例,IV期14例。两组一般资料差异无显著意义,P>0.05,具有可比性。
治疗药物用法用量:本发明药物:口服,150ml/次,2次/天。化疗方案:以下方案两个试验组可任选其一,三周方案。NP方案:NVB(盖诺)25mg·m-2(d1,8),DDP(顺铂)75mg·m-2;TP方案:Taxol(紫杉醇)135mg·m-2(d1),DDP 75mg·m-2。每个化疗周期为3周21天,治疗1个周期。治疗结束后进行疗效评价。
观察指标:主要观察患者治疗前后肿瘤大小及生活质量的变化。
试验结果:
(1)近期疗效:对瘤体变化的观察表明,差异有显著意义,P<0.05。其中B组(提前7天应用本发明药物加化疗组)有效率为62.50%,疗效较好。见表5。
表5本发明药物不同时段参与化疗治疗非小细胞肺癌近期疗效比较例(%)
注:经卡方检验,*P<0.05。
(2)生活质量变化:试验数据见表6。
表6本发明药物不同时段参与化疗治疗非小细胞肺癌生活质量比较例(%)
注:经卡方检验,*P<0.05。
结果显示治疗后五组患者生活质量(KPS评分)均有不同程度改善,差异有显 著意义,P<0.05。其中B组(提前7天应用本发明药物加化疗组)有效率为68.75%,疗效较好。本研究表明本发明药物提前3、7天参与非小细胞肺癌治疗效果较好,同时配合化疗与提前10天运用本发明药物效果次之,其原因可能与本发明药物对机体/瘤体的预刺激时间有关。
三、本发明药物不同时段联合化疗对Lewis肺癌小鼠免疫功能的影响
实验方法:取小鼠60只,称重后随机分为6组,分别为空白对照组(A组),荷瘤空白对照组(B组),单纯顺铂组(C组),化疗前7天运用本发明药物加顺铂组(D组),化疗前3天运用本发明药物加顺铂组(E组)和本发明药物同时加顺铂组(F组)。Lewis肺癌瘤株接种于C57BL/6近交系小鼠右腋部皮下14天,无菌剥离荷瘤小鼠皮下瘤块,将瘤组织剪碎,研磨,用生理盐水稀释,调整细胞浓度为1×107/ml,于小鼠右腋部皮下注射0.2ml/只。D组化疗前7天开始使用本发明药物,E组化疗前3天开始使用本发明药物,F组化疗开始同时使用本发明药物,每日给予本发明药物灌胃两次。按照等效剂量公式,小鼠每日给药为0.154ml/g,连续给药至小鼠接种肺癌瘤株后第12天。C组、D组、E组、F组小鼠接种肺癌瘤株第7天,用生理盐水把20mg顺铂稀释成0.25mg/ml顺铂注射液,小鼠腹腔注射0.2ml/只,连续注射5天。给药期间,各组小鼠自由饮水、进食。实验过程中观察小鼠的饮食、毛发、活动、精神状态、体重等小鼠生长活动状态情况,末次给药后24小时,Lewis肺癌小鼠颈椎脱臼处死。剥离胸腺及脾脏称重并计算胸腺指数及脾脏指数。采用ELISA法进行检测并计算血清样品中相应的细胞因子IFN-γ、IL-2的浓度。
试验结果:
(1)生长一般状态观察:实验结束后,顺铂组小鼠注射顺铂3天后表现身材瘦小,活动少,喜群居,进食明显减少,毛发缺少光泽;各顺铂加本发明药物组脱毛现象少于顺铂组,活动力优于顺铂组,其中化疗前7天运用本发明药物加顺铂组及化疗前3天运用本发明药物加顺铂组效果最佳。
(2)小鼠体重变化:如表7所示,治疗前各组小鼠体重无明显差异(p>0.05),具有可比性。治疗后,各组小鼠体重出现明显差异(p<0.05),其中与荷瘤空白对照组比较,顺铂组及本发明药物同时加顺铂组体重显著下降(p<0.01),化疗前7天运用本发明药物加顺铂组体重明显下降(p<0.05)。
表7治疗前后小鼠体重变化情况
注:与荷瘤空白组比较,*p<0.05,**p<0.01
(3)肿瘤抑瘤率:如表8所示,各组小鼠瘤体重量具有显著差异(p<0.01),其中与荷瘤空白对照组比较,顺铂组瘤重明显降低(p<0.05),其余各组瘤重均显著下降(p<0.01)。与单纯化疗组比较,化疗前7天运用本发明药物加顺铂组及化疗前3天运用本发明药物加顺铂组瘤重明显下降(p<0.05)。
表8各组小鼠的瘤体重量及抑瘤率
注:与单纯化疗组比较▲p<0.05,与荷瘤空白组比较*p<0.05,**p<0.01
(4)各组小鼠胸腺指数、脾脏指数的变化
如表9所示,各组小鼠胸腺指数、脾脏指数具有显著差异(p<0.01)。与顺铂组相比,化疗前7天运用本发明药物加顺铂组、化疗前3天运用本发明药物加顺 铂组及本发明药物同时加顺铂组均能显著提高荷瘤小鼠胸腺指数和脾脏指数(p<0.05);与荷瘤空白对照组相比,化疗前7天运用本发明药物加顺铂组(p<0.01)、化疗前3天运用本发明药物加顺铂组的胸腺指数明显高于荷瘤空白对照组(P<0.05),具有显著性差异。而在本发明药物提前介入化疗中可以看出,提前7天运用中药均较提前3天及同时用药的胸腺指数升高明显,并具有显著性差异(p<0.05)。与荷瘤空白对照组相比,化疗前7天运用本发明药物加顺铂组、化疗前3天运用本发明药物加顺铂组的脾脏指数明显高于荷瘤空白对照组,具有显著性差异(P<0.01)。而在本发明药物提前介入化疗中可以看出,提前7天均较提前3天运用中药脾脏指数没有显著性差异(p>0.05)。提前7天运用本发明药物较同时用药脾脏指数升高,具有显著性差异(p<0.05)。
表9各组小鼠的胸腺指数及脾脏指数
注:与单纯化疗组比较▲p<0.05,与荷瘤空白组比较*p<0.05,**p<0.013.5血清IL-2及IFN-γ的变化
如表10所示:各组小鼠血清IL-2具有显著差异(p<0.01)。单纯化疗组的IL-2水平明显低于荷瘤空白对照组,具有显著性差异(P<0.05)。与顺铂组相比,化疗前7天运用本发明药物加顺铂组、化疗前3天运用本发明药物加顺铂组及本发明药物同时加顺铂组均能显著提高荷瘤小鼠IL-2水平(p<0.05);与荷瘤空白对照组相比,化疗前7天运用本发明药物加顺铂组的IL-2水平明显提高(p<0.01)。而在本发明药物提前介入化疗中可以看出,提前7天运用中药较同时用药的IL-2 水平升高明显,并具有显著性差异(p<0.05)。
表10各组小鼠的IL-2水平
注:与单纯化疗组比较▲p<0.05,与荷瘤空白组比较*p<0.05,**p<0.01
如表11所示:各组小鼠血清IFN-γ具有显著差异(p<0.01)。单纯化疗组的IFN-γ水平明显低于荷瘤空白对照组,具有显著性差异(P<0.05)。与顺铂组相比,化疗前7天运用本发明药物加顺铂组、化疗前3天运用本发明药物加顺铂组及本发明药物同时加顺铂组均能显著提高荷瘤小鼠IFN-γ水平(p<0.05);与荷瘤空白对照组相比,化疗前7天运用本发明药物加顺铂组的IFN-γ水平明显提高(p<0.01)。而在本发明药物提前介入化疗中可以看出,提前7天运用中药较提前3天运用中药及同时用药的IFN-γ水平升高明显,并具有显著性差异(p<0.05)。
表11各组小鼠的IFN-γ水平
注:与单纯化疗组比较▲p<0.05,与荷瘤空白组比较*p<0.05,**p<0.01
综上所述,结果显示本发明药物在提高lewis肺癌小鼠免疫器官及细胞免疫功能方面具有良好的效果。本实验结果表明,本发明药物提前介入化疗对lewis肺癌小鼠有较好的抑瘤作用,生长活动状况也较好,较单纯化疗有显著性差异。单纯化疗小鼠胸腺指数及脾脏指数较荷瘤空白对照组及空白组小鼠低下,而化疗前运用本发明药物介入治疗lewis肺癌小鼠胸腺指数及脾脏指数较单纯化疗小鼠升高,具有显著性差异。IL-2、IFN-γ等细胞因子在介导机体抗肿瘤免疫过程中起着重要的作用。实验结果显示单纯化疗组IL-2、IFN-γ细胞因子活性均显著低于正常对照组及荷瘤空白对照组。而在化疗前运用本发明药物配合化疗,IL-2、IFN-γ细胞因子分泌水平显著高于单纯化疗组。其中,提前7天运用本发明药物配合化疗疗效更好。实验结果提示本发明药物能保护实验动物的细胞免疫器官,提高小鼠的免疫功能。
四、不同时段应用本发明药物联合顺铂对Lewis肺癌小鼠脑组织5-HT、DA含量的影响
取C57BL/6近交系小鼠60只,称重后采用随机数字表法随机分为6组,A组:空白对照组,B组:荷瘤空白对照组,C组:顺铂组,D组:提前7d运用本发明药物加顺铂组,E组:提前3d运用本发明药物加顺铂组,F组:本发明药物同时加顺铂组,每组10只。Lewis肺癌瘤株接种小鼠右腋部皮下14天,无菌剥离荷瘤小鼠皮下瘤块,将瘤组织剪碎,研磨,用生理盐水稀释,调整细胞浓度为1×107/ml,于小鼠右腋部皮下注射0.2ml/只。D组先与化疗7天开始使用本发明药物,E组先与化疗3天开始使用本发明药物,F组化疗开始同时使用本发明药物,每日分别予本发明药物灌胃两次。连续给药至小鼠接种肺癌瘤株后第12天。C组、D组、E组、F组小鼠接种肺癌瘤株第8天,用生理盐水把20mg顺铂稀释成0.25mg/ml顺铂注射液,小鼠腹腔注射0.2ml/只,连续注射5天。给药期间,各组小鼠自由饮水、进食。观察小鼠生活状态,小鼠体重变化情况,肿瘤抑制率,测定脑组织5-HT、DA。
实验结果如下:
(1)生活状态观察:实验结束后,顺铂组小鼠表现身材瘦小,活动少,喜群居,毛发缺少光泽;顺铂组小鼠注射顺铂后3天后开始出现脱毛,进食减少;顺 铂加本发明药物组小鼠体型小于正常小鼠,脱毛现象少于顺铂组,活动力优于顺铂组,其中提前7d运用本发明药物加顺铂组及提前3d运用本发明药物加顺铂组效果最佳。如图1-4所示。
(2)小鼠体重变化情况:如表12所示,治疗前各组小鼠体重无明显差异(P>0.05),具有可比性。治疗后,各组小鼠体重出现明显差异(P<0.05),其中与荷瘤空白对照组比较,顺铂组及本发明药物同时加顺铂组体重显著下降(P<0.01),提前3d运用本发明药物加顺铂组体重明显下降(P<0.05)。
表12治疗前后小鼠体重变化情况
注:与荷瘤空白组比较,*P<0.05,**P<0.01
(3)肿瘤抑瘤率
如表13所示,各组小鼠瘤体重量具有显著差异(P<0.01),其中与荷瘤空白对照组表较顺铂组瘤重明显降低(P<0.05),其余各组瘤重均显著下降(P<0.01)。与单纯化疗组比较,提前7d运用本发明药物加顺铂组及提前3d运用本发明药物加顺铂组瘤重明显下降(p<0.05)。说明本发明药物提前参与化疗可起到缩小瘤体,增加抑瘤率的作用。
表13各组小鼠的瘤体重量及抑瘤率
注:与单纯化疗组比较△P<0.05,与荷瘤空白组比较*P<0.05,**P<0.01(3)小鼠脑组织5-HT、DA含量变化情况
如表14所示,与荷瘤空白对照组及空白对照组相比顺铂组小鼠脑组织5-HT含量显著升高(P<0.01);与顺铂组相比提前3d运用本发明药物加顺铂组及提前7d运用本发明药物加顺铂组脑组织中5-HT含量均显著降低(P<0.01),本发明药物同时加顺铂组亦明显降低(P<0.05);与本发明药物同时加顺铂组相比提前5d运用本发明药物加顺铂组脑组织中5-HT含量显著降低(P<0.01)。与荷瘤空白对照组及空白对照组相比顺铂组小鼠脑组织DA含量显著升高(P<0.01);与顺铂组相比提前3d运用本发明药物加顺铂组及提前7d运用本发明药物加顺铂组脑组织中DA含量均显著降低(P<0.01),本发明药物同时加顺铂组亦明显降低(P<0.05);与本发明药物同时加顺铂组相比提前7d运用本发明药物加顺铂组脑组织中DA含量明显降低(p<0.05)。说明本发明药物于化疗前应用能够有效降低脑组织5-HT、DA含量。
由此可见,本发明药物于化疗前应用能有效缩小瘤体,增加抑瘤率,其中于化疗前7天应用本发明药物效果最佳。通过HPLC方法检测Lewis肺癌小鼠脑组 织5-HT、DA含量显示化疗使小鼠脑组织5-HT、DA含量显著增高,而中药配合化疗能明显降低其含量,其中化疗前7天应用本发明药物效果最佳。因此认为本发明药物改善化疗引起的胃肠道反应可能的机制为阻断5-HT及DA受体。五、本发明药物急性毒理实验
(1)预试验将10只昆明小鼠随机分为两组,雌雄各半,灌胃前16小时(h)禁食不禁水。给药组:以可供灌胃的最大浓度(7.6g/mL)、小鼠灌胃可承受的最大体积(每10g体重0.4mL)1次灌给消岩合剂。给药后常规饲养,观察3天(d)。空白组:灌胃等量蒸馏水,方法同给药组。结果小鼠全部存活,未测出消岩合剂的半数致死量(LD50),提示消岩合剂毒性很低,是较安全的,故测定本药对小鼠的最大耐受量(MTD)。
(2)最大耐受量的测定将40只小鼠随机分为空白组20只、消岩合剂组20只,每组雌雄各半。实验前禁食不禁水16h。药物组每只小鼠按0.04毫升/克(mL/g)的剂量灌胃7.6g/mL浓度的消岩合剂。空白组灌胃等体积的蒸馏水,给药后,连续观察7d,每天称取其体重并观察动物反应。给药后常规饲养,自然光照12h,室温(20~24)℃,湿度60%,实验第8天称取体重后,处死小鼠,解剖观察其心、肝、脾、肺、肾等主要器官的组织变化。小鼠每天最大给药量相当于生药304克/千克(g/kg),为成人临床推荐用量的130倍。小鼠灌胃给药后,即刻出现表情淡漠、静卧等现象,自主活动明显减少,以上体征在给药后3-5h内基本恢复正常。此外,药物组小鼠无叫声异常、震颤、惊厥、运动失调、流涎、呼吸困难、腹泻、等现象发生;小鼠皮毛光泽;给药7d内小鼠未出现死亡情况。
(2)给药前后体重变化情况经分析空白组与药物组小鼠体重增长比较无统计学意义(P>0.05),动物均增重,详见表15。
(3)内脏结构观察实验第8天称重后逐只处死并解剖,肉眼观察心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、卵巢、子宫、精囊、前列腺、睾丸、胃、肠及胸腔、腹腔,各器官均无异常。
附图说明
图1为顺铂组小鼠一般状态;
图2为提前7d运用本发明药物加顺铂组小鼠一般状态;
图3为顺铂组小鼠脱毛情况;
图4为提前7d运用本发明药物加顺铂组小鼠脱毛情况。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明,下述各实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。其中药材所有原料均为市售,且符合药典标准。
黄芪为豆科黄芪属植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fiseh.)Bge.var,mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。:太子参太子参为石竹科孩儿参属植物孩儿参Pseudostellaria heteroplla(M iq.)Paxex Paxet Hoffm的干燥块根;郁金为姜科植物温郁金Curcuma zoenyujin Y.H.Chenet C.Ling、姜黄Curclma longa L.、广西莪术Curcuma wangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang或蓬莪术Curcuma phaeocaulis Val.的干燥块根。姜黄为姜科姜黄属植物姜黄Curclma longa L.的干燥根茎;夏枯草为唇形科夏枯草属植物夏枯草Prunella vulgaris L.干燥果穗;白花蛇舌草为茜草科植物白花蛇舌草Hedyotis diffusa willd.的干燥或新鲜全草;生牡蛎为牡蛎科动物长牡蛎Ostrea gigas hunberg、大连湾牡蛎Ostrea talienwhanensis Crosse或近江牡蛎Ostrea rivularis Gould的贝壳;蜂房为胡蜂科昆虫果马蜂Polistes oliivaceous(DeGeer)日本长脚胡蜂Polistes Japonicus Saussure或异腹胡蜂Parapolybia varia Fabrieius的巢。
实施例1
按下列配比称取原料药:黄芪6份,太子参3份,姜黄3份,郁金3份,生牡蛎6份,蜂房3份,夏枯草2份、白花蛇舌草3份。
(1)取姜黄、郁金、白花蛇舌草、夏枯草,加12倍量85%乙醇提取3次,每次2小时,提取液减压回收溶剂,浓缩,干燥,粉碎,得提取物,备用;
(2)取生牡蛎、蜂房先煎半小时后,加入黄芪、太子参,加10倍量水,加热提取2次,每次1.5小时,合并水提液,滤过,浓缩,干燥,粉碎,得提取物,备用;
(3)将上述干粉提取物,过80目筛,加适量糖粉,制粒,包装,即得本发明药物颗粒剂。
实施例2
按下列配比称取原料药:黄芪8份,太子参5份,姜黄4份,郁金4份,生牡蛎5份,蜂房4份,夏枯草3份、白花蛇舌草5份。步骤(1)和(2)同实施例1,(3)将(1)与(1)中提取物加蔗糖、糊精适量,混匀,制成颗粒,干燥,喷加(1)中所得草果仁,然后按常规工艺制备胶囊。
实施例3
按下列配比称取原料药:黄芪10份,太子参6份,姜黄8份,郁金8份,生牡蛎6份,蜂房5份,夏枯草4份、白花蛇舌草6份。
(1)取姜黄、郁金、白花蛇舌草、夏枯草,加15倍量50%乙醇提取4次,每次1.5小时,提取液减压回收溶剂,浓缩,干燥,粉碎,得提取物,备用;
(2)取生牡蛎、蜂房先煎半小时后,加入黄芪、太子参,加25倍量水,加热提取1次,每次3小时,合并水提液,滤过,浓缩,干燥,粉碎,得提取物,备用;
(3)合并将上述提取物,混匀,加适量辅料,制成颗粒,干燥,压片,得本发明药物片剂。
实施例4
按下列配比称取原料药:黄芪10份,太子参6份,姜黄8份,郁金8份,生牡蛎6份,蜂房5份,夏枯草4份、白花蛇舌草6份。
(1)取姜黄、郁金、白花蛇舌草、夏枯草,加15倍量50%乙醇提取3次,每次1小时,提取液减压回收溶剂,浓缩,得浓缩液,备用;
(2)取生牡蛎、蜂房先煎半小时后,加入黄芪、太子参,加40倍量水,加热提取1次,每次3小时,合并水提液,滤过,浓缩,得浓缩液,备用;
(3)将以上混匀,加适量糖粉、香精,加水至规定量,静置,滤过,灌装,灭菌,即得本发明口服液。
实施例5
按下列配比称取原料药:黄芪8份,太子参5份,姜黄8份,郁金6份,生牡蛎5份,蜂房6份,夏枯草7份、白花蛇舌草9份。
(1)取姜黄、郁金、白花蛇舌草、夏枯草,加5倍量30%乙醇提取4次,每次2小时,提取液减压回收溶剂,浓缩,干燥,粉碎,得提取物,备用;
(2)取生牡蛎、蜂房先煎半小时后,加入黄芪、太子参,加40倍量水,加热提取2次,每次1.5小时,合并水提液,滤过,浓缩,干燥,粉碎,得提取物,备用;
(3)合并上述提取物,按药物∶聚乙二醇60的=1∶1,加入聚乙二醇6000基质,在80℃下熔融后,滴入0℃下液体石蜡中,滴距为6cm,滴制成型,除去液体石蜡,干燥,即得本发明滴丸剂。
实施例6
按下列配比称取原料药:黄芪3份,太子参6份,姜黄5份,郁金8份,生牡蛎4份,蜂房6份,夏枯草8份、白花蛇舌草6份。
步骤(1)和(2)同实施例1,合并提取物,加适量PEG400与甘油适量,混匀,压制或滴制成软胶囊。
实施例7
按下列配比称取原料药:黄芪10份,太子参10份,姜黄5份,郁金3份,生牡蛎4份,蜂房1份,夏枯草2份、白花蛇舌草8份。
(1)取姜黄、郁金、白花蛇舌草、夏枯草,加5倍量75%乙醇提取4次,每次2小时,提取液减压回收溶剂,浓缩,干燥,粉碎,得提取物,备用;
(2)取生牡蛎、蜂房先煎半小时后,加入黄芪、太子参,加40倍量水,加热提取2次,每次0.5小时,合并水提液,滤过,浓缩,干燥,粉碎,得提取物,备用;
(3)将上述提取物混匀加交联聚乙烯吡咯烷酮349、低取代羟丙基纤维素469、微晶纤维素1309,制粒,加适量滑石粉,压片制成本发明分散片。
Claims (5)
1.一种治疗非小细胞肺癌的中药复方制剂,它是由下述重量份数的原料经过以下步骤制备得到,黄芪1-10份,太子参1-10份,姜黄1-10份,郁金1-10份,1生牡蛎1-10份,蜂房1-10份,夏枯草1-10份、白花蛇舌草1-10份,其中将姜黄、郁金、白花蛇舌草、夏枯草采用乙醇提取,提取液减压浓缩干燥得提取物;其余药味,水煮,提取液浓缩干燥得提取物;将干燥提取物混合,制成可药用的剂型。
2.权利要求1所述的复方制剂,其特征在于所述原料药的重量配比为:黄芪6份,太子参3份,姜黄3份,郁金3份,生牡蛎6份,蜂房3份,夏枯草2份、白花蛇舌草3份,其中:(1)取姜黄、郁金、白花蛇舌草、夏枯草,加5-20倍量30%~95%乙醇提取1~4次,每次0.5-3小时,提取液减压回收溶剂,浓缩,干燥,粉碎,得提取物,备用;
(2)取生牡蛎、蜂房先煎半小时后,加入黄芪、太子参,加5-40倍量水,加热提取1-4次,每次0.5-3小时,合并水提液,滤过,浓缩,千燥,粉碎,得提取物,备用;
(3)将上述干燥物与药用辅料混合,制成药学上可接受的各种剂型。
3.根据权利要求1或2所述的复方制剂,其中所述制剂的剂型是:颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、丸剂、混悬剂、滴丸剂、微丸剂、口含片、口崩片、胶丸、软胶囊、分散片、溶液剂、气雾剂或喷雾剂。
4.根据权利要求4中所述的复方制剂,其中所述的剂型是颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、滴丸剂。
5.权利要求1所述的中药复方制剂在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
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