CN101549032A - 具有抗肺癌作用的药物组合物及其在制备抗肺癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
具有抗肺癌作用的药物组合物及其在制备抗肺癌药物中的应用，原料药重量份组成是：夏枯草10～30、白花蛇舌草10～50、仙鹤草10～50、墨旱莲10～30、山茱萸6～20。用以下方法制备得到药物提取物：1.用75～95％乙醇提取1～4次，每次1～3小时；2.将步骤1提取后的药渣，50～75％乙醇提取1～4次，每次1～3小时；3.将1和2的提取液合并，回收乙醇，减压浓缩得到浓缩液上大孔吸附树脂柱，用40～60％乙醇洗脱的提取物I，用70～95％乙醇洗脱得提取物II；4.将提取物I与提取物II混合，得活性组分。本药物组合物在制备抗肺癌药物中的应用，具有较强的抑制人肺癌细胞SPC－A－1的增殖活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药组合物，具体涉及一种具有抗肺癌作用的药物组合物，以及这种药物组合物在制备抗肺癌药物中的应用。
背景技术
肺癌是当今全球常见的恶性肿瘤之一，其发生率和死亡率已经占居常见肿瘤的首位，成为人类健康的一大杀手。近年来，从全球范围来讲肺癌的发病率及死亡率一直处于上升状态，并以每年0.5％的速度增加。在我国，肺癌在城市中占常见恶性肿瘤的首位，近20年来，城市肺癌死亡率上升了一倍多。随着我国青少年吸烟人数的增加，到下世纪我国的肺癌发病率和死亡率仍会持续上升。目前肺癌治疗仍以手术切除为主，但术后多有复发转移，死亡率居高不下。放疗、化疗虽能杀死癌细胞，但对正常组织也同时杀伤，毒副作用大。中药(包括单味药和中药复方)在抗肿瘤减毒增效方面有着独特的优势和广阔的应用前景，不仅在治疗中晚期肺癌以及治疗不敏感性非小细胞肺癌的疗效得到提高，而且自身副作用小，与手术、放疗、化疗等方案相结合，能增强抗癌作用，减轻副作用，提高生存质量，延长生存期，因此中医药在肿瘤预防和治疗方面发挥着越来越重要的作用。
文献报道如中药复方仙鱼汤(参见：曹洋，庞杰，胡艳，等.仙鱼汤对小鼠Lewis肺癌的作用研究[J].广州中医药大学学报，2008，25(4)：311-315.仙鱼汤是由仙鹤草、鱼腥草等多味中药组成的复方)和200810151185.0公开的中药制剂(主要由人参、海浮石、麦冬等多味中药提取物制备而成)等对肺癌均具有较好的治疗效果，但在治法治则及用药上与本方不尽相同。同时，临床上多数抗肺癌复方多以汤剂入药，携带和服用不方便；或提取得浸膏后直接做成口服制剂，有效成分提取率不高，制剂较粗大，质量难以控制，不能满足国际与国内市场需求。
发明内容
本发明的目的是提供具有抗肺癌作用的药物组合物，以及该具有抗肺癌作用的药物组合物在制备抗肺癌药物中的应用。
本发明的第一个发明目的是通过以下的技术方案来实现的：
一种具有抗肺癌作用的药物组合物，其特征在于，该组合物原料药的重量份组成为：夏枯草10～30份、白花蛇舌草10～50份、仙鹤草10～50份、墨旱莲10～30份、山茱萸6～20份。
其中原料药较好的用量为：夏枯草10～20份、白花蛇舌草20～40份、仙鹤草20～40份、墨旱莲10～20份、山茱萸8～16份。
其中原料药更为理想的用量为：夏枯草15份、白花蛇舌草30份、仙鹤草30份、墨旱莲15份、山茱萸12份。
其中，夏枯草味辛苦，寒，清肝火，散结消肿为君；白花蛇舌草清热散癖，消痈解毒，仙鹤草下气活血，理百病，散脾满为臣，墨旱莲、山茱萸补益肝肾为佐，诸药合用，共奏滋肾清肺，清热散结抗癌之功效。
本发明的具有抗肺癌作用的药物组合物，是指按照以下制备方法得到的组合物：
步骤1：按上述配方比称取各药材，用75～95％(体积百分比)乙醇提取1～4次，每次1～3小时；
步骤2：将步骤1提取后的药渣，用50～75％(体积百分比)乙醇提取1～4次，每次1～3小时；
步骤3：将步骤1和步骤2所得到的提取液合并后，回收乙醇，减压浓缩得到全方提取浓缩液，上大孔吸附树脂柱中，用40～60％(体积百分比)乙醇洗脱的提取物I，用70～95％(体积百分比)乙醇洗脱得提取物II。
步骤4：将提取物I与提取物II混合，得本发明药物的活性组分。该活性组分可与药学制剂上常规辅料混合，也可不加常规辅料，制成常规药物制剂。
本发明药物组合物较好的制备方法是：
在所述步骤1中，按上述配方比称取各药材，用85～95％(体积百分比)乙醇提取2～3次，每次1.5～2.5小时；
在所述步骤2中，提取后的药渣，用55～75％(体积百分比)乙醇提取2～3次，每次1.5～2.5小时；
在所述步骤3中，提取浓缩液上AB-8、HP20或SP825型大孔树脂柱，用40～55％(体积百分比)乙醇洗脱得提取物I，用80～95％(体积百分比)乙醇洗脱得提取物II。
在所述步骤4中，将提取物I与提取物II混合，加入药用辅料，制成常规口服制剂。
所述制备方法的较理想的技术特征在于：
在所述步骤1中，按上述配方比称取各药材，用92％～95％(体积百分比)乙醇提取2次，每次2小时；
在所述步骤2中，提取后的药渣，用60％～62％(体积百分比)乙醇提取2次，每次2小时；
在所述步骤3中，提取浓缩液上HP20型大孔树脂柱，用50～52％(体积百分比)乙醇洗脱得提取物I，用92～95％(体积百分比)乙醇洗脱得提取物II。
在所述步骤4中，将提取物I、提取物II与药学上常规辅料混合，制成胶囊剂、片剂、丸剂或颗粒剂。
本发明的第2个发明目的的技术方案是：上述具有抗肺癌作用的药物组合物在制备抗肺癌药物中的应用。
本发明的组合物所制备抗肺癌药物在使用时为口服给药。
可根据病人的情况确定药物的用法用量，本发明推荐：每日服用量为，(上述组合物)相当于原料药3.0g～5.0g的药量。
如果是按照上述制备方法得到的口服制剂，可每日服三次，每次1～4片或1～8粒或1袋(请参照本申请实施例1与实施例2)。
本发明的组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、湿润剂等。
适用的填充剂包括淀粉、环糊精、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物。适宜的润滑剂包括，如硬脂酸镁，微粉硅胶。适宜的湿润剂包括，如十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。
本药物组合物由夏枯草复方中提取的抗肺癌有效组分组成，方中夏枯草味辛、苦，寒。归肝、胆经，功擅清肝火，散结消肿为君，白花蛇舌草清热散癖，消痈解毒，仙鹤草下气活血，理百病，散脾满为臣，山茱萸和墨旱莲补益肝肾为佐，诸药合用共奏滋肾清肺、清热散结抗癌之功。现代研究表明，夏枯草和白花蛇舌草中的三萜类和黄酮类成分、仙鹤草中的酚酸和黄酮类成分均具有明显的抗肿瘤活性，山茱萸和墨旱莲中的黄酮类成分具有调节人体免疫功能。在临床上，夏枯草复方以汤剂入药，不便服用和携带，有些水不溶性活性成分不能充分利用，因此应用现代的提取分离手段将方中活性组分最大限度地提取精制，从而更好地发挥其抗肺癌疗效，并进一步开发成现代抗肺癌制剂。
本发明中的药物组合物在抗肺癌方面的作用，以下为药理实验的数据：
活性筛选
1.在细胞水平上检测有效组分对肺癌细胞的生长抑制作用。
细胞株：SPC-A-1肺癌细胞
取对数生长期的SPC-A-1细胞(购自中科院上海细胞生物学研究所细胞库)使其脱壁，用含10％胎牛血清的RPMI1640培养液重悬成单细胞悬液，以每孔4×104个细胞接种于96孔细胞培养板，每孔培养液100μL。将培养板移入细胞培养箱继续培养24h，吸弃孔内原培养液，加入不含胎牛血清的培养液90μL，再分别加入10μL提取物I和提取物II的PBS溶液，生药浓度均设置为5.0mg/mL、2.5mg/mL、1.0mg/mL和0.5mg/mL四个浓度梯度，10μL药物组合物(提取物I和提取物II等生药量配伍)的PBS溶液，生药浓度设置为2.5mg/mL、1.0mg/mL、0.5mg/mL和0.25mg/mL四个浓度梯度。然后移入细胞培养箱继续培养36h，每个药物浓度设6个平行复孔，设上下本底对照孔，另设顺铂(终浓度为10mg/L)阳性对照组和PBS空白对照组。到时间后吸弃原培养基，加入新鲜的不含胎牛血清的培养液100μL，然后每孔加入5mg/mLMTT溶液10μL，继续培养4h后终止培养，小心吸弃孔内上清液，每孔加DMSO 100μL，在微量振荡仪上振荡10min，使结晶充分溶解，用酶标仪测定吸光度(A)值，检测波长为550nm，参比波长为690nm。药物半数抑制浓度IC50用SPSS10.0软件进行计算。实验重复3次。按下式计算细胞生长抑制率。细胞生长抑制率(％)＝(1-药物组平均A值/空白对照组平均A值)×100％。实验结果见表1。
表1活性组分及药物组合物对SPC-A-1肿瘤细胞的增殖抑制作用(x±s，n＝3)
注：阳性对照顺铂组(终浓度为10mg/L)细胞生长抑制率分别为：74.74±0.34，74.39±0.85和75.21±0.89。
结果表明本发明得到的提取物I和提取物II以及由提取物I和提取物II配伍所得的药物组合物均有较强的抑制人肺癌细胞SPC-A-1的增殖活性，其中药物组合物对肺癌细胞SPC-A-1的增殖抑制作用比单一提取物I和提取物II都有显著性增强。
细胞株：A549肺癌细胞
取对数生长期A549细胞(购自南京凯基生物科技发展有限公司)使其脱壁，用含10％胎牛血清RPMI1640培养液重悬成单细胞悬液，以每孔2.5×104个细胞接种于96孔细胞培养板，每孔培养液100μL。以下操作与SPC-A-1细胞的操作相同。实验结果见表2。
表2活性组分及药物组合物对A549肿瘤细胞的增殖抑制作用(x±s，n＝3)
注：阳性对照顺铂组(终浓度为10mg/L)细胞生长抑制率分别为：73.21±0.52，74.08±0.59和73.18±0.78。
结果表明本发明得到的提取物I和提取物II以及由提取物I和提取物II配伍所得的药物组合物均有较强的抑制人肺癌细胞A549的增殖活性，其中药物组合物对肺癌细胞A549的增殖抑制作用比单一提取物I和提取物II都有显著性增强。
2、有效组分体内抗肿瘤实验
将体外培养一定量的Lewis细胞(购自南京凯基生物科技发展有限公司)，消化重悬成单细胞悬液，用灭菌PBS将细胞密度调到1×107个/mL，每只C57BL/6J小黑鼠(购自上海斯莱克动物中心)接种100μL于右腋下皮下。接种后次日灌胃给药。生理盐水组灌胃，每日0.4mL/次；阳性对照组采取腹腔注射环磷酰胺(20mg/kg/d)，每日0.2mL/次；药物组：提取物I、提取物II和药物组合物(提取物I和提取物II等生药量配伍)均设高低剂量组(高剂量：10g生药/kg/d，低剂量：5g生药/kg/d)，每日灌胃0.4mL/次，连续14d。于次日处死小鼠，处死前称重，剥取瘤块、脾脏、胸腺。计算抑瘤率、胸腺指数、脾指数。
抑瘤率(％)＝(1-T/C)×100％(T/C：治疗组平均瘤重/阴性对照组平均瘤重)
脾指数＝脾重(mg)/小鼠体重(g)
胸腺指数＝胸腺重(mg)/小鼠体重(g)
药效实验结果见表3和4。
表3活性组分及药物组合物对Lewis移植性肿瘤的抑制作用(±s)x
注：与阴性对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
表4活性组分及药物组合物对荷瘤小鼠免疫器官的影响(±x
注：与对照组比较*P＜0.05。
结果表明本发明得到的提取物I、提取物II和药物组合物均有较强的抑制小鼠体内Lewis肿瘤的生长作用，提取物I、提取物II和药物组合物高剂量组以及提取物II、药物组合物低剂量组与对照组的瘤重相比均有显著性降低(P＜0.05)。与文献资料中治疗肺癌的经验方仙鱼汤(参见：曹洋，庞杰，胡艳，等.仙鱼汤对小鼠Lewis肺癌的作用研究[J].广州中医药大学学报，2008，25(4)：311-315.仙鱼汤是由仙鹤草、鱼腥草等多味中药组成的)相比较，仙鱼汤具有抑制小鼠Lewis肺癌生长的作用，但其各剂量组的抑瘤率均低于本药物组合物的各剂量组。而本药物组合应用现代的提取分离手段将方中抗肺癌活性组分最大限度地提取精制，从而可以更好地发挥其抗肺癌疗效，并进一步开发成现代抗肺癌制剂，适应中药现代化的要求。
结果表明本发明得到的提取物I的高剂量组与对照组的胸腺指数相比有显著性的升高(P＜0.05)，说明提取物I能提高机体特异性免疫力能；提取物II的高低剂量组与对照组的胸腺指数相比均有显著性的降低(P＜0.05)，其高剂量组对小鼠脾指数也有显著性的降低(P＜0.05)，说明提取物II可能有抑制机体特异性免疫力能；但药物组合物的高剂量组与对照组的胸腺指数相比有显著性的升高(P＜0.05)，说明该药物组合物在抑瘤的同时，能在一定程度上提高机体特异性免疫力，对抑制小鼠移植性肿瘤有一定的减毒增效作用。
本发明的有益效果为：
1、本发明处方为临床治疗肺癌验方，由夏枯草、白花蛇舌草、仙鹤草、墨旱莲和山茱萸组成的，具有滋肾清肺，清热散结抗癌之功效。经药效学实验，从本复方提取纯化得到的药物组合物具有较强的抑制人肺癌细胞SPC-A-1和A549的增殖活性和较强的抑制小鼠体内Lewis肿瘤的生长作用，同时在临床应用中被证明具有较好的疗效，不仅可以改善症状，提高患者的生存质量，而且可以减少复发，延长患者的生存期的作用。
2本处方原为汤剂服用，虽然疗效较好，但有效成分提取率不高，质量难以控制，不能满足国际与国内市场要求。本发明应用大孔吸附树脂对有效组分进行分离纯化，有效地除去了杂质，富集了有效组分，制备工艺便捷，所制得的中药复方抗肺癌活性组分，能进行大规模生产，适宜开发成抗肺癌中药新药。
附图说明
图1为本发明抗肺癌有效组分制备方法流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例进一步详细说明本发明的实质内容，但应注意本发明的范围并不受这些实例的任何限制。
实施例1
称取夏枯草150g、白花蛇舌草300g、仙鹤草300g、墨旱莲150g、山茱萸120g，用95％乙醇回流提取2次，每次2小时，第一次加12倍量，第二次加8倍量。药渣再用60％乙醇回流提取提取2次，每次2小时，第一次加12倍量，第二次加8倍量。过滤后合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至4000mL。把浓缩液加到1500g处理好的HP20大孔吸附树脂上，分别用蒸馏水和10％乙醇洗脱并弃去洗脱液，用8倍树脂床体积的50％乙醇洗脱，收集50％乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得提取物I 42.1g，再用10倍树脂床体积的95％乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得提取物II 8.3g。
合并提取物I与提取物II，粉碎，装入明胶硬胶囊，共制备得90粒。服法：一天3次，一次3粒。
实施例2
称取夏枯草150g、白花蛇舌草300g、仙鹤草300g、墨旱莲150g、山茱萸120g，用95％乙醇回流提取2次，每次2小时，第一次加12倍量，第二次加8倍量。药渣再用60％乙醇回流提取提取2次，每次2小时，第一次加12倍量，第二次加8倍量。过滤后合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至4000mL。把浓缩液加到1500g处理好的HP20大孔吸附树脂上，分别用蒸馏水和10％乙醇洗脱并弃去洗脱液，用8倍树脂床体积的50％乙醇洗脱，收集50％乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得提取物I 42.1g，再用10倍树脂床体积的95％乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得提取物II 8.3g。
合并提取物I与提取物II，粉碎，加赋形剂，压片，共制备得120片。服法：一天3次，一次4片。
实施例3
称取夏枯草200g、白花蛇舌草200g、仙鹤草200g、墨旱莲200g、山茱萸120g，用95％乙醇回流提取4次，每次1小时，第一次加12倍量，其它三次均加8倍量。药渣再用75％乙醇回流提取提取4次，每次1小时，第一次加12倍量，其它三次均加8倍量。过滤后合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至4000mL。把浓缩液加到1000g处理好的SP825大孔吸附树脂上，分别用蒸馏水和10％乙醇洗脱并弃去洗脱液，用8倍树脂床体积的50％乙醇洗脱，收集50％乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得提取物I 36.8g，再用10倍树脂床体积的95％乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得提取物II 7.5g。
合并提取物I与提取物II，粉碎，加入常规辅料，制成丸剂，共制备得240粒。服法：一天3次，一次8粒。
实施例4
称取夏枯草240g、白花蛇舌草400g、仙鹤草400g、墨旱莲240g、山茱萸160g，用85％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，第一次加12倍量，其它三次均加8倍量。药渣再用75％乙醇回流提取提取3次，每次1.5小时，第一次加12倍量，其它三次均加8倍量。过滤后合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至4000mL。把浓缩液加到1500g处理好的SP825大孔吸附树脂上，分别用蒸馏水和10％乙醇洗脱并弃去洗脱液，然后再用8倍树脂床体积的55％乙醇洗脱，收集55％乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得提取物I 57.6g，最后再用10倍树脂床体积的85％乙醇洗脱，收集85％乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得提取物II 11.7g。
合并提取物I与提取物II，粉碎，加入乙醇潮湿粘合剂，加入淀粉作填充剂，常规压制成颗粒剂，共制备得30袋。服法：一天3次，一次1袋。
实施例5
称取夏枯草150g、白花蛇舌草300g、仙鹤草200g、墨旱莲150g、山茱萸100g，用12倍量的90％乙醇回流提取1次，提取时间为3小时。药渣再用8倍量的60％乙醇回流提取1次，提取时间为3小时。过滤后合并滤液，真空回收乙醇，浓缩至4000mL。把浓缩液加到1000g处理好的AB-8大孔吸附树脂上，分别用蒸馏水和10％乙醇洗脱并弃去洗脱液，再用8倍树脂床体积的40％乙醇洗脱，收集40％乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得提取物I 34.2g，最后再用10倍树脂床体积的70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得提取物II 7.0g。
合并提取物I与提取物II，粉碎，常规制粒，装胶囊，共制备得90粒。服法：一天3次，一次3粒。
实施例6
称取夏枯草150g、白花蛇舌草300g、仙鹤草300g、墨旱莲150g、山茱萸120g，用75％乙醇回流提取2次，每次2.5小时，第一次加12倍量，第二次加8倍量。药渣再用55％乙醇回流提取2次，每次2.5小时，第一次加12倍量，第二次加8倍量。过滤后合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至4000mL。把浓缩液加到1500g处理好的AB-8大孔吸附树脂上，分别用蒸馏水和10％乙醇洗脱并弃去洗脱液，然后再用8倍树脂床体积的52％乙醇洗脱，收集52％乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得提取物I 40.5g，最后再用10倍树脂床体积的92％乙醇洗脱，收集92％乙醇洗脱液，真空浓缩，减压干燥，得提取物II7.9g。
合并提取物I与提取物II，粉碎，装胶囊，共制备得90粒。服法：一天3次，一次3粒。
实施例7，与实施例1基本相同，但有以下改变，原料药的重量份为：夏枯草100g、白花蛇舌草100g、仙鹤草100g、墨旱莲100g、山茱萸60g。
实施例8，与实施例1基本相同，但有以下改变，原料药的重量份为：夏枯草300g、白花蛇舌草500g、仙鹤草500g、墨旱莲300g、山茱萸200g。
实施例9，与实施例1基本相同，但有以下改变，原料药的重量份为：夏枯草300g、白花蛇舌草400g、仙鹤草200g、墨旱莲100g、山茱萸80g。
实施例10，与实施例1基本相同，但有以下改变，原料药的重量份为：夏枯草150g、白花蛇舌草300g、仙鹤草300g、墨旱莲150g、山茱萸120g。
实施例11，与实施例1基本相同，但有以下改变，原料药的重量份为：夏枯草300g、白花蛇舌草200g、仙鹤草400g、墨旱莲100g、山茱萸80g。
实施例12，与实施例1基本相同，但有以下改变，原料药的重量份为：夏枯草300g、白花蛇舌草500g、仙鹤草200g、墨旱莲100g、山茱萸60g。
Claims (7)
1、一种具有抗肺癌作用的药物组合物，其特征在于，该组合物原料药的重量份组成如下：夏枯草10～30、白花蛇舌草10～50、仙鹤草10～50、墨旱莲10～30、山茱萸6～20。
2、根据权利要求1所述的具有抗肺癌作用的药物组合物，其特征在于，所述原料药的重量份组成为：夏枯草10～20、白花蛇舌草20～40、仙鹤草20～40、墨旱莲10～20、山茱萸8～16。
3、根据权利要求2所述的具有抗肺癌作用的药物组合物，其特征在于，所述原料药的重量份组成为：夏枯草15、白花蛇舌草30、仙鹤草30、墨旱莲15、山茱萸12。
4、根据权利要求1或2或3所述的具有抗肺癌作用的药物组合物，其特征在于，该组合物是指按照以下方法制备得到的药物提取物：
步骤1：按上述配方比称取各药材，用75～95％体积百分比的乙醇提取1～4次，每次1～3小时；
步骤2：将步骤1提取后的药渣，50～75％体积百分比的乙醇提取1～4次，每次1～3小时；
步骤3：将步骤1和步骤2所得到的提取液合并后，回收乙醇，减压浓缩得到全方提取浓缩液，上大孔吸附树脂柱中，用40～60％体积百分比的乙醇洗脱的提取物I，用70～95％体积百分比的乙醇洗脱得提取物II；
步骤4：将提取物I与提取物II混合，得活性组分。
5、一种权利要求1所述的具有抗肺癌作用的药物组合物在制备抗肺癌药物中的应用。
6、根据权利要求5所述的具有抗肺癌作用的药物组合物在制备抗肺癌药物中的应用，其特征在于，所述的组合物所制备抗肺癌药物在使用时为口服给药。
7、根据权利要求5或6所述的具有抗肺癌作用的药物组合物在制备抗肺癌药物中的应用，其特征在于，使用时的每日服用量为，上述药物组合物3.0g～5.0g。
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Granted publication date: 20111207 |
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