CN103040990B - 一种治疗恶性肿瘤的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗恶性肿瘤的药物，涉及中药技术领域。其以白花蛇舌草、半枝莲、茯苓、牛蒡子、牛膝、阿托伐他汀钙为原料按照配伍要求，经加工而制成的药物制剂，优选制备成胶囊剂和片剂。本发明药物组合物对肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、脑瘤、淋巴癌等多种恶性肿瘤具有一定的缓解症状、缩小瘤体、抑制肿瘤生长等作用，可提高人体免疫力和延长肿瘤患者生命，并可有效缓解癌症应用放、化疗所致白细胞减少、头晕、倦怠乏力、消瘦、胃纳欠佳、恶心呕吐等不良反应。

Description

一种治疗恶性肿瘤的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种治疗恶性肿瘤的药物组合物。

背景技术

据世界卫生组织(WHO)统计，全球平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病为870万例，且这一数字还在逐年增加。全世界每年新确诊肿瘤疾病患者达到1000万人，预计到2020年，全世界每年将新发生2000万例肿瘤。 据我国卫生部统计，目前我国每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者，同时有106.7万左右的良性肿瘤患者，两者合计约有212.7万，即肿瘤的全国发病率约在1.65‰左右。每年，我国因肿瘤死亡人数约有154万人左右，癌症（肿瘤）成为继心脑血管疾病后的我国第二大疾病。

随着社会不断发展，工业化程度的逐渐提高，环境日益恶化，加之生活节奏加快，人们所承受的压力不断加大，以及饮食习惯、生活方式改变等等，都会造成肿瘤的发病率持续升高。因此，肿瘤的防治已成为关系人类前途命运的社会问题，抗肿瘤研究成为了当今生命科学和医药研究中极富挑战且意义重大的领域.

目前在治疗癌症及恶性肿瘤时多采用外科手术配合放疗化疗治疗。手术虽能去除原发病灶，但当癌细胞有了扩散至原发部位以外的转移时，就不能单独依靠切除来达到治疗的目的，不能从根本上杜绝癌细胞的再生与转移；放疗、化疗虽能杀灭癌细胞，但由于恶性肿瘤与正常组织器官或相邻组织共同构成一个复杂的统一体，治疗的同时，使正常组织细胞受到损害，诱发肠胃反应、骨髓抑制和肝肾心脏功能损害，使病人身体更加虚弱，难以进一步治疗。常规的化学药品治疗方法难以阻止癌细胞转移并且有很大的毒副作用，这是目前对癌症的治疗中存在的主要问题。

中药治疗癌症是一条有效的途径，传统中医药对肿瘤的治疗作用逐渐成为抗肿瘤研究的热点，并取得了较大进步。中医理论的发展为治疗癌症打下了基础，中药复方治疗恶性肿瘤具有独特的优势。现有技术中已经有许多中药治疗癌症的报道，但应用中药治疗癌症的基理都不同，药物效果也不同，但殊途同归，对癌症的治疗都有一定的效果，这就说明在中医中药治疗癌症方面，应当有广阔的发掘空间。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗恶性肿瘤的药物组合物，为恶性肿瘤的治疗提供了一种新的有效治疗药物。

本发明是通过如下技术方案实现的：本发明提供的一种治疗恶性肿瘤的药物组合物，由如下重量份的原料制成：茯苓3000-8000份、牛蒡子1000-3000份、白花蛇舌草200-1200份、半枝莲300-1600份、牛膝1000-3000份、阿托伐他汀钙0.05-2份。

优选地，本发明治疗恶性肿瘤的药物组合物，由如下重量份的原料制成：茯苓4000-6000份、牛蒡子1000-1800份、白花蛇舌草200-800份、半枝莲300-1000份、牛膝1000-2000份、阿托伐他汀钙0.1-1份。

最优选地，本发明治疗恶性肿瘤的药物组合物，由如下重量份的原料制成：茯苓4000份、牛蒡子1500份、白花蛇舌草400份、半枝莲600份、牛膝1200份、阿托伐他汀钙0.4份。

本发明方解：

茯苓：俗称云苓、松苓、茯灵，为寄生在松树根上的菌类植物。性味：甘、淡，平。　　归经：归心经、肺经、脾经、肾经。入药具有利水渗湿、益脾和胃、宁心安神之功用。现代医学研究：茯苓能增强机体免疫功能，茯苓多糖有明显的抗肿瘤及保肝脏作用。

牛蒡子：为菊科二年生草本植物牛蒡（学名：Arctium lappa L.）的干燥成熟果实。味辛；苦；性寒。归肺；胃经。现代研究，牛蒡子还可用于防治糖尿病肾病；牛蒡果实含牛蒡甙经水解生成的牛蒡甙元具有抗癌活性。

白花蛇舌草：是茜草科耳草属的植物。性：微苦、微甘，微寒。归心、肝、脾经。功能与主治：清热解毒，消痈散结，利水消肿。用于咽喉肿痛，肺热喘咳，热淋涩痛，湿热黄疸，毒蛇咬伤，疮肿热痈。

半枝莲：为唇形科植物半枝莲的干燥地上部分。性：味辛；苦；性寒。归肺经；肝经；肾经。功能与主治：清热解毒；散瘀止血；利尿消肿。咽喉疼痛；肺痈；肠痈；瘰疬；毒蛇咬伤；跌打损伤；吐血；血淋；水肿；腹水及癌症。半枝莲在临床治疗癌症中，应用十分广泛，多与白花蛇舌草、半边莲等组成复方配伍用于多种肿瘤的治疗，临床有大量报道。

牛膝：为苋科牛膝属的植物。性：苦；酸；性平。归肝；肾经。功能主治：补肝肾；强筋骨；活血通经；引火（血）下行；利尿通淋。主治腰膝酸痛；下肢痿软；血滞经闭；痛经；产后血瘀腹痛；症瘕；胞衣不下；热淋；血淋；跌打损伤；痈肿恶疮；咽喉肿痛。

阿托伐他汀钙：为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。阿托伐他汀能够降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，减少低密度脂蛋白的生成。临床上用于家族性高胆固醇血症、混合性高脂血症等症。

本发明的药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等。

本发明的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

本发明的药物组合物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP - K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有；硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明药物组合物优选为口服制剂，所述的口服制剂优选为片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊。

最优选地，本发明口服制剂为颗粒剂或胶囊剂

本发明还提供了一种治疗恶性肿瘤的药物组合物的制备方法，包含以下步骤：

1）称取白花蛇舌草、半枝莲、茯苓、牛蒡子、牛膝干燥粉碎过80目筛，加8-12倍量乙醇回流提取2-3次，每次2-4小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至稠膏，真空干燥得醇提物；

2）取步骤1）醇提后药渣，加6-8倍量水煎煮2-3次，每次2-4小时，合并煎液，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20，真空干燥即水提物；

3）取步骤1）所得醇提物，步骤2）所得水提物，共同粉碎，过80目筛，加入处方量的阿托伐他汀钙混合均匀，加入药学上可接受的载体，按现有制药领域中的常规制剂方法制备成口服制剂，优选为颗粒剂或胶囊剂。

本发明药物组合物对肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、脑瘤、淋巴癌等多种恶性肿瘤具有一定的缓解症状、缩小瘤体、抑制肿瘤生长等作用，尤其是对肝癌 HepS22有较强的抑制作用, 本发明药物组合物可以抑制肿瘤模型小鼠的死亡，延长小鼠的生存期。

经过100余例临床患者试验证实，本发明药物组合物还可以提高人体免疫力和延长肿瘤患者生命，并可有效缓解癌症应用放、化疗所致白细胞减少、头晕、倦怠乏力、消瘦、胃纳欠佳、恶心呕吐等不良反应。

此外，本发明药物组合物还具有以下优点：

1)提供了一种全新的肝癌治疗药物，满足了临床急需。

2)本发明药物组合物中，茯苓、牛蒡子、白花蛇舌草、半枝莲、牛膝等中药成分与阿托伐他汀钙具有协同作用，中西药物合用取得了一加一大于二的效果，对肿瘤的生长有显著的抑制作用,可以延长患者的生存期。

3)本发明药物组合物原料易得，制备工艺简单，易于推广。

以下是为进一步证实本发明的药理作用，所进行的动物对比药效学实验。

药效学实验例1：本发明药物组合物对荷瘤S180小鼠的抑瘤作用。

一、 材料

1、治疗组药物：

制剂实施例1、2、3所制备的药物制剂，对照实施例所制备的药物制剂。给药前，将所用药物制剂研细，采用0.5％ CMC-Na 溶液配制成所需药物浓度。对照组药物：市售平消片、阿托伐他汀钙、注射液环磷酸酰胺。

2、动物：体重18-22克的昆明种小鼠、S180 腹水小鼠。

二、实验方法：

取健康昆明种小鼠120只，无菌抽取S180传代后第七天之小鼠腹水液，用生理盐水配成瘤细胞悬液，细胞数为(1-2)×10⁷/ml，每鼠右腋皮下接种0.2ml，随后随机分成8组，分别为生理盐水组、治疗组（制剂实施例1-3组）、对照实施例组、平消片对照组、阿托伐他汀钙对照组和环磷酰胺对照组，前五组灌胃给药，每天两次，每次给药里0.2ml/10g。环磷酰胺组连续腹腔注射10天，其他各组均灌胃给药，连续10天。于第11 天所有动物脱颈椎处死，剥离瘤体，称重，计算抑瘤率，计算公式如下：

                                                 

三、 实验结果

表1：表1 对荷瘤S180 小鼠移植肉瘤的抑制作用

注：与生理盐水组比较^*P＜0.05，有显著性差异；与对照实施例组比较P＜0.05，有显著性差异；与平消片对照组比较^#P＜0.05，有显著性差异；与阿托伐他汀钙组比较^&P＜0.05，有显著性差异。

结果分析：由表1可以看出，制剂实施例1组、2组、3组显示了较好的抗肿瘤效果，特别是制剂实施例1组在给药剂量较低的情况下其抑瘤率仍明显优于制剂实施例2组、3组，且皆优于平消片对照组，与平消片对照组比较显著差异(P＜0.05)。阿托伐他汀钙组虽然具有一定的抗肿瘤作用，但抗肿瘤作用不明显。需要特别指出的是，在本发明药物组合物中不加入阿托伐他汀钙的对照实施例组，也具有一定的抗肿瘤作用，但是抗肿瘤效果明显低于制剂实施例1组、2组、3组。

值得一提的是，本发明制剂实施例1组、2组、3组等实验组的小鼠，在实验期间无一例死亡，其他各组无论是环磷酰胺对照组还是平消片对照组均有小鼠死亡，以非治疗组生理盐水组死亡最多。可见本发明药物可以有效的抑制小鼠的死亡，延长小鼠的寿命之功效。

药效学实验实施例2：本发明组合物对荷瘤HepS22小鼠的抑瘤作用。

一、 材料

1、药物：本发明优选处方制剂实施例1所制备的药物制剂及对照实施例组所制备的药物制剂，给药前，将所用药物制剂研细，采用0.5％ CMC-Na 溶液配制成所需药物浓度。

2、动物：昆明种小鼠90只，体重18-22克。

3、瘤株：肝癌 HepS22，由中国医学科学院生物技术所提供。

二、实验方法：

取荷瘤传代鼠脱颈椎处死，固定于板上，切开皮肤，选择肿瘤生长良好、无坏死或液化的癌组织，按1∶3加入无菌生理盐水，用组织匀浆器制成细胞悬液，于实验小鼠腋窝皮下接种0.2ml。接种后次日随机分成6组，每组15只。实验设本发明优选处方高、中、低三个剂量组、对照实施例组、空白对照组和阳性药对照组，其中给药量为：高剂量组为3g/kg体重，中剂量组为1.5g/kg体重，低剂量组为0.75g/kg体重；对照实施例组为3g/kg体重；阳性药为环磷酰胺20mg/kg体重，灌胃给药，每天一次，给药 10 天后处死。称体重，摘瘤，称重，计算抑瘤率，计算公式如下：

 

三、 实验结果

表1：药物对肝癌 HepS22实体瘤的影响

注：与生理盐水组比较^*P＜0.05，有显著性差异；与对照实施例组比较P＜0.05，有显著性差异。

结果分析：由表2可以看出，本发明优选处方高、中、低三个剂量组显示了较好的抗肝癌效果，剂量的变化，并未导致抗肿瘤效果的明显变化。与空白对照组比较显著差异(P＜0.05)。需要特别指出的是，在本发明药物组合物中不加入阿托伐他汀钙的对照实施例组，也具有一定的抗肝癌作用，但是抗肿瘤效果明显低于本发明优选处方高、中、低三个剂量组。并且值得一提的是，本发明优选处方高、中、低三个剂量组的小鼠，在实验期间无一例死亡，其他各组均有小鼠死亡。再次证明本发明药物可以有效的抑制小鼠的死亡，具有延长患肿瘤小鼠寿命之功效。上述实验结果表明， 本发明所述的药物组合物对小鼠实验性肝癌肿瘤有明显的抑制作用。

具体实施方式

以下将通过具体制剂实施例进一步说明本发明，但并不以任何方式限制本发明。

制剂实施例1：本发明颗粒剂的制备

处方：茯苓4000g、牛蒡子1500g、白花蛇舌草400g、半枝莲600g、牛膝1200g、阿托伐他汀钙0.4g。

制备工艺：

1）按上述处方称取白花蛇舌草、半枝莲、茯苓、牛蒡子、牛膝干燥粉碎过80目筛，加8倍量乙醇回流提取2次，每次4小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至稠膏，真空干燥得醇提物；

2）取步骤1）醇提后药渣，加8倍量水煎煮2次，每次4小时，合并煎液，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20，真空干燥即水提物；

3）取步骤1）所得醇提物，步骤2）所得水提物，共同粉碎，过80目筛，加入处方量的阿托伐他汀钙混合均匀，加入适量的微晶纤维素和淀粉，制颗粒，装袋即得。

制剂实施例2：本发明颗粒剂的制备

处方：茯苓5000g、牛蒡子1500g、白花蛇舌草300g、半枝莲400g、牛膝1800g、阿托伐他汀钙0.6g。

制备工艺：

1）按上述处方称取白花蛇舌草、半枝莲、茯苓、牛蒡子、牛膝干燥粉碎过80目筛，加10倍量乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至稠膏，真空干燥得醇提物；

2）取步骤）醇提后药渣，加10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20，真空干燥即水提物；

3）取步骤1）所得醇提物，步骤2）所得水提物，共同粉碎，过80目筛，加入处方量的阿托伐他汀钙混合均匀，加入适量的微晶纤维素和淀粉，制颗粒，装袋即得。

制剂实施例3：本发明颗粒剂的制备

处方：茯苓6000g、牛蒡子1800g、白花蛇舌草800g、半枝莲1000g、牛膝2000g、阿托伐他汀钙1g。

制备工艺：

1）按上述处方称取白花蛇舌草、半枝莲、茯苓、牛蒡子、牛膝干燥粉碎过80目筛，加8倍量乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至稠膏，真空干燥得醇提物；

2）取步骤1）醇提后药渣，加8倍量水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20，真空干燥即水提物；

3）取步骤1）所得醇提物，步骤2）所得水提物，共同粉碎，过80目筛，加入处方量的阿托伐他汀钙混合均匀，加入适量的微晶纤维素和淀粉，制颗粒，装袋即得。

制剂实施例4：本发明颗粒剂的制备

处方：茯苓4000g、牛蒡子1000g、白花蛇舌草200g、半枝莲300g、牛膝1000g、阿托伐他汀钙0.1g。

制备工艺：

1）按上述处方称取白花蛇舌草、半枝莲、茯苓、牛蒡子、牛膝干燥粉碎过80目筛，加8倍量乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至稠膏，真空干燥得醇提物；

2）取步骤1）醇提后药渣，加8倍量水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20，真空干燥即水提物；

3）取步骤1）所得醇提物，步骤2）所得水提物，共同粉碎，过80目筛，加入处方量的阿托伐他汀钙混合均匀，加入适量的微晶纤维素和淀粉，制颗粒，装袋即得。

制剂实施例5：本发明胶囊剂的制备

处方：茯苓8000g、牛蒡子3000g、白花蛇舌草1200g、半枝莲1600g、牛膝3000g、阿托伐他汀钙2g。

制备工艺：

1）按上述处方称取白花蛇舌草、半枝莲、茯苓、牛蒡子、牛膝干燥粉碎过80目筛，加8倍量乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至稠膏，真空干燥得醇提物；

2）取步骤1）醇提后药渣，加8倍量水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20，真空干燥即水提物；

3）取步骤1）所得醇提物，步骤2）所得水提物，共同粉碎，过80目筛，加入处方量的阿托伐他汀钙混合均匀，加入适量的微晶纤维素和倍他环糊精，装入胶囊即得。

制剂实施例6：本发明片剂的制备

处方：茯苓6000g、牛蒡子2000g、白花蛇舌草1000g、半枝莲800g、牛膝1000g、阿托伐他汀钙1g。

制备工艺：

1）按上述处方称取白花蛇舌草、半枝莲、茯苓、牛蒡子、牛膝干燥粉碎过80目筛，加10倍量乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至稠膏，真空干燥得醇提物；

2）取步骤1）醇提后药渣，加10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20，真空干燥即水提物；

3）取步骤1）所得醇提物，步骤2）所得水提物，共同粉碎，过80目筛，加入处方量的阿托伐他汀钙和适量微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的淀粉浆制软材，然过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。

对照实施例： 颗粒剂的制备

处方：茯苓4000g、牛蒡子1500g、白花蛇舌草400g、半枝莲600g、牛膝1200g。

制备工艺：

1）按上述处方称取白花蛇舌草、半枝莲、茯苓、牛蒡子、牛膝干燥粉碎过80目筛，加8倍量乙醇回流提取2次，每次4小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至稠膏，真空干燥得醇提物；

2）取步骤1）醇提后药渣，加8倍量水煎煮2次，每次4小时，合并煎液，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20，真空干燥即水提物；

3）取步骤1）所得醇提物，步骤2）所得水提物，共同粉碎，过80目筛，混合均匀，加入适量的微晶纤维素和淀粉，制颗粒，装袋即得。

Claims (6)

1.一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于由如下重量份的原料制成：茯苓3000-8000份、牛蒡子1000-3000份、白花蛇舌草200-1200份、半枝莲300-1600份、牛膝1000-3000份、阿托伐他汀钙0.05-2份。

2.如权利要求1所述的一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于由如下重量份的原料制成：茯苓4000-6000份、牛蒡子1000-1800份、白花蛇舌草200-800份、半枝莲300-1000份、牛膝1000-2000份、阿托伐他汀钙0.1-1份。

3.如权利要求2所述的一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于由如下重量份的原料制成：茯苓4000份、牛蒡子1500份、白花蛇舌草400份、半枝莲600份、牛膝1200份、阿托伐他汀钙0.4份。

4.如权利要求1-3任一所述的治疗肝癌的药物组合物的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

1）称取白花蛇舌草、半枝莲、茯苓、牛蒡子、牛膝干燥粉碎过80目筛，加8-12倍量乙醇回流提取2-3次，每次2-4小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至稠膏，真空干燥得醇提物；

2）取步骤1）醇提后药渣，加6-8倍量水煎煮2-3次，每次2-4小时，合并煎液，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20，真空干燥即水提物；

3）取步骤1）所得醇提物，步骤2）所得水提物，共同粉碎，过80目筛，加入处方量的阿托伐他汀钙混合均匀，加入药学上可接受的载体，按现有制药领域中的常规制剂方法制备成口服制剂。

5.如权利要求4所述的治疗肝癌的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的药学上可接受的载体为填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。

6.如权利要求4所述的治疗肝癌的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的口服制剂为普通片剂、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片或控释胶囊。