CN102811771A - 具有4-正丁基间苯二酚与一种或多种亚硫酸盐、特别是亚硫酸氢盐和/或二亚硫酸盐的组合的美容用或皮肤病用制剂 - Google Patents

Abstract

具有4-正丁基间苯二酚与一种或多种亚硫酸盐的组合的美容用或皮肤病用制剂，亚硫酸盐特别是指亚硫酸氢盐和/或二亚硫酸盐。

Description

具有4-正丁基间苯二酚与一种或多种亚硫酸盐、特别是亚硫酸氢盐和/或二亚硫酸盐的组合的美容用或皮肤病用制剂

技术领域

本发明涉及具有4-正丁基间苯二酚与一种或多种二亚硫酸盐的组合的美容用或皮肤病用制剂。

背景技术

色素细胞是皮肤色素沉积的原因，所述色素细胞存在于表皮最下层(基底层)中，在基底细胞旁视皮肤类型而定偶发或多发地出现的形成色素的细胞。

色素细胞包含作为特征细胞器的色素体，在色素体中形成色素。首要地在通过紫外线刺激的情况下，色素剧烈形成。色素通过表皮的活性层(角化细胞)最终转移至角质层(角质细胞)，并且导致多少明显的褐色至褐黑色的皮肤颜色。

色素作为氧化过程的终产物形成，在氧化过程中，酪氨酸在酪氨酸酶的协助下通过多个中间体转化为褐色至褐黑色的真黑色素(DHICA(二羟基吲哚羧酸)-色素和DHI(二羟基吲哚)-色素)或在含硫化合物的参与下转化为发红的褐黑色素。DHICA-色素和DHI-色素通过共同的中间体多巴醌和多巴铬产生。多巴铬部分地在其他酶的参与下转化为吲哚-5，6-醌-羧酸或吲哚-5，6-醌，由此，产生所述两种真黑色素。

色素的产生特别通过中间产物多巴醌和半胱氨酰多巴来进行。色素合成酶的表达通过特异性转录因子(小眼相关转录因子，MITF)来控制。除了所描述的色素合成的酶促过程之外，色素体中其他蛋白质对于色素生成也是重要的。在此，所谓的p-蛋白质似乎具有重要作用，但其中，确切功能尚不明确。

除了上文描述的色素细胞中色素合成的过程之外，皮肤色素沉积时色素体的转移、其在表皮中的残留及其分解还有色素的分解都具有重要意义。已证实PAR-2-受体对于色素体从色素细胞转移至角化细胞来说是重要的(M.Seiberg等人，2000，J.Cell.Sci.，113：3093-101)。

此外，色素体的尺寸和形状影响其光散射性质并因此影响皮肤的颜色外观。因此，对于非洲黑人的情况，发现极大的独立存在的球状色素体，而对于白种人的情况，发现的是较小的以群组出现的色素体。

皮肤色素过度沉积的问题有多种原因，而且是许多生物学过程的伴发症状，例如紫外线辐射(例如晒斑、雀斑(Ephelides))、遗传倾向、皮肤伤口在治愈或愈合(炎症后色素过度沉积)时或皮肤老化(例如老年斑(Lentigines seniles))时的疤痕色素沉积。

炎症反应之后，皮肤的色素系统发生反应，并伴随有部分相反的反应。这既可导致炎症后色素过度沉积，也可导致色素沉积不足。炎症后白化症经常伴随特异反应性、红斑狼疮和牛皮癣出现。人类皮肤的色素系统在炎症现象之后的不同反应形式仍未被完全了解。

炎症后色素过度沉积的问题经常出现于更深色的皮肤类型。特别的，对于男性有色人种来说须部假性毛囊炎(Pseudofollikulitis barbae)的问题是常见的，该问题伴随或招致美容方面不期望的疤痕色素沉积。黄褐斑的形式(特别在亚洲女性脸部和胸颈部产生)以及皮肤不规则色素沉积的形式也属于炎症后色素过度沉积。此外，黑眼圈也被视为一种形式的炎症后色素过度，其中，潜在的炎症通常以亚临床方式发生。

在许多情况下，这种炎症后疤痕色素沉积受太阳光(紫外线)的影响更为严重，但不会导致紫外线引发的炎症(晒伤)。

抵抗皮肤色素沉积的有效成分和制剂是公知的。实际应用中基本是基于对苯二酚的配剂，所述配剂一方面在数周应用之后才显示出其效果，另一方面，所述配剂过长时间的应用出于毒性原因而令人担心。Albert Kligman等人研发了所谓的Triformula(三合一处方)，其表示0.1％维甲酸、5.0％对苯二酚、0.1％地塞米松的组合(A.Kligman，1975，Arch.Dermatol.，111：40-48)。然而，所述制剂由于可能导致皮肤色素系统中不可逆的变化而极具争议。

此外，使用去皮法(化学和物理“去皮/去死皮(Peeling)”)，然而去皮法通常属于炎症反应，并且由于随后出现的炎症后色素过度沉积而甚至可导致更严重的色素沉积(而非减少的色素沉积)。所有这些常见的方法(其也用于治疗炎症后色素过度沉积)的特性在于重要的副作用。

发明内容

本发明的目标是改善有缺陷的现有技术。

常见的美容用剂型为乳剂。剂型通常被理解为两种相互不混溶或仅有限混溶的液体(通常被称作相)的异相体系。其中，一种液体以小滴形式存在(分散相或内相)，而另一种液体连续形成(连续相或内相)。少数剂型为复合剂型，即在分散相(或非连续相)的小滴中依次包含另一分散相的小滴，例如W/O/W(水包油包水)-乳剂和O/W/O(油包水包油)-乳剂。

最近的认识使得更好地理解与实践相关的美容用乳剂。在此，出发点是：过量使用的乳化剂混合物构成层状液晶相或晶体凝胶相。在凝胶网络理论中，所述乳剂的稳定性和物化性质归因于粘弹性凝胶网络的形成。

例如由EP 1 490 017公知的是具有4-正丁基间苯二酚的美容用制剂。

4-正丁基间苯二酚也被称作Rucinol或Lucinol。4-正丁基间苯二酚抑制色素形成，在此，4-正丁基间苯二酚抑制色素合成(色素生成)所需的酶-络氨酸酶。4-正丁基间苯二酚首先抑制色素形成，然后阻止引起色痣强烈着色的黑色素的形成。

尽管4-正丁基间苯二酚的应用在美容方面确实有利，然而具有4-正丁基间苯二酚成分的美容用制剂难以稳定，因为4-正丁基间苯二酚对氧化敏感。这可通过各种现象-特别是具有4-正丁基间苯二酚的制剂快速变为褐色的现象而被察觉。

本发明的任务是克服所述弊端。

出人意料的且本领域技术人员无法预见的是：所述现有技术的弊端通过具有4-正丁基间苯二酚与一种或多种亚硫酸盐，特别是亚硫酸氢盐和/或二亚硫酸盐的组合的、美容用或皮肤病用制剂得以消除。

4-正丁基间苯二酚，CAS[18979-61-8]，特征在于如下化学结构：

在美容用制剂及乳剂中，4-正丁基间苯二酚大量溶解存在于油相中。因此令人惊讶的是，水溶性但高度油不溶性的二亚硫酸盐可使4-正丁基间苯二酚稳定化。

根据本发明的美容用或皮肤病用制剂优选包含占制剂的总体组成的0.001-10重量％、特别优选0.01-1重量％的4-正丁基间苯二酚。

依照本发明的方式，特别优选的组成体现为包含0.001-10重量％，特别优选0.01-5重量％，非常特别优选0.05-1重量％的一种或多种二亚硫酸盐的制剂。

一种或多种二亚硫酸盐优选选自水溶性二亚硫酸盐的组，其中，优选的是二亚硫酸钠(Na₂S₂O₅)。

对于应用，根据本发明的美容用和皮肤病用制剂以美容用剂常见的方式以足够的量施加至皮肤和/或毛发。

特别优选的是以防晒剂形式存在的美容用和皮肤病用制剂。这种美容用和皮肤病用制剂优选可额外包含至少一种另外的UVA过滤剂和/或至少一种另外的UVB过滤剂和/或至少一种无机色素，优选无机微色素。

根据本发明，美容用和皮肤病用制剂可包含美容用助剂，如在所述制剂中通常使用的美容用助剂，例如防腐剂、杀菌剂、香料、消泡剂、着色剂、具有着色作用的色素、增稠剂、增湿剂和/或保湿剂、脂肪、油、蜡或美容用或皮肤病用制剂的其他常见的组分，如醇、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂或有机硅衍生物。

通常优选的是额外的常见抗氧化剂成分。根据本发明，可使用所有适用于或常用于美容用和/或皮肤病用应用的抗氧化剂作为合适的抗氧化剂。

上述抗氧化剂(一种或多种化合物)在制剂中的量优选为占制剂的总重量的0.001-30重量％，特别优选0.05-20重量％，特别是1-10重量％。

依照本发明的方式，只要美容用或皮肤病用制剂表现为溶液或乳剂或分散体，就可使用如下物质作为溶剂或作为油体：

-水或水溶液；

-油，如癸酸或辛酸的甘油三酯，但是优选为蓖麻油；

-脂肪、蜡和其他天然脂肪体和合成脂肪体，优选为脂肪酸与低碳数醇(例如与异丙醇、丙二醇或甘油)的酯，或脂肪醇与低碳数链烷酸或与脂肪酸的酯；

-低碳数的醇、二醇或多元醇，及其醚，优选为乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单乙基醚或乙二醇单丁基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚或丙二醇单丁基醚、二乙二醇单甲基醚或二乙二醇单乙基醚和类似产品。

特别使用上述溶剂的混合物。在醇溶剂的情况下，水可为其他组分。

依照本发明的方式，只要美容用或皮肤病用制剂表现为溶液或乳剂或分散体，即可使用如下物质作为溶剂：

-水或水溶液；

-油，如癸酸或辛酸的甘油三酯，但是优选为蓖麻油；

-脂肪、蜡和其他天然脂肪体和合成脂肪体，优选为脂肪酸与低碳数醇(例如与异丙醇、丙二醇或甘油)的酯，或脂肪醇与低碳数链烷酸或与脂肪酸的酯；

-低碳数的醇、二醇或多元醇，及其醚，优选为乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单乙基醚或乙二醇单丁基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚或丙二醇单丁基醚、二乙二醇单甲基醚或二乙二醇单乙基醚和类似产品。

特别使用上述溶剂的混合物。在醇溶剂的情况下，水可为其他组分。

依照本发明的方式，公知的易挥发性液化推动剂，例如烃(丙烷、丁烷、异丁烷)适合作为可从喷雾剂容器喷出的美容用和/或皮肤病用制剂的推动剂，所述推动剂可单独使用或相互混合使用。也优选使用压缩空气。

本领域技术人员当然知晓，存在原则上适合以喷雾配剂形式实现本发明的非毒性推动气，然而由于其对环境令人担忧的影响或其他伴随状况而应放弃，特别是含氟烃(碳氟化合物)和氟氯烃(FCKW)。

依照本发明的方式的美容用制剂也可作为凝胶存在，该凝胶除了根据本发明的有效成分的有效含量以及为此通常使用的溶剂(优选水)之外，还包含有机增稠剂，例如阿拉伯树胶、黄原胶、海藻酸钠、纤维素衍生物，优选甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，或无机增稠剂，例如硅酸铝(如膨润土)，或聚乙二醇和聚乙二醇硬脂酸酯或聚乙二醇二硬脂酸酯的混合物。凝胶中例如以0.1和30重量％之间，优选0.5和15重量％之间的量来包含增稠剂。

根据本发明优选的是，除了本发明的组合之外，在油相中加入其他油溶性UVA过滤剂和/或UVB过滤剂，和/或在水相中加入其他水溶性UVA过滤剂和/或UVB过滤剂。

根据本发明的遮光制剂优选可包含在UVB范围内吸收紫外线的其他物质，其中，过滤剂物质的总量为占制剂的总重量的例如0.1重量％至30重量％，优选0.5至10重量％，特别是1至6重量％，从而使美容用制剂能够保护皮肤不受紫外线全部范围的伤害。该美容用制剂也可作为防晒剂。

具体实施方式

如下实施例解释本发明，但不限定本发明。若无另外声明，所有量的表达、份额和百分比份额均为占制剂的重量和总量或总重量而言。

美容用基底(例如乳剂和水凝胶)中亚硫酸氢盐或二亚硫酸盐(亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二亚硫酸钠)的使用实现了能够改善本色和由储放导致的基底变色。根据本发明，二亚硫酸钠Na₂S₂O₅优选作为NaHSO₃存在于水性溶液中。

参数“变色”应利用测量方法加以限定。市售“Spectro-Pen(光谱笔)”测量三个值，所述三个值撑开了所谓的L^*a^*b-色空间并给出亮度信息和色空间，方式为：所测定的值被相互比较。

色空间中每一可辨出的颜色通过具有3个轴上的坐标{L^*、a^*、b^*}的色点(Farbort)来限定。ΔL值表示亮度值(端点：黑和白，表示灰色调)，绿色和红色通过a^*值表示，蓝色和黄色通过b^*值表示。

L^*a^*b^*-色空间

L^*a^*b^*-色空间为包含所有可辨出的颜色的测量空间。L^*a^*b^*-颜色模型的最重要的特性是其与仪器无关性，即，颜色不取决于其产生方式和表达技术的被限定。

相应的德国标准为DIN 6174：“Farbmetrische Bestimmung vonFarbmaβzahlen und

  im

CIELAB-Farbenraum(近似相同的CIELAB-色空间中色坐标和色差的色度确定方案)”。[1]

如上所述，这样标准化色空间为等距的而且不依赖于仪器的。色空间中的每一可辨出的颜色通过具有坐标{L^*、a^*、b^*}的色点来限定。

L^*a^*b^*-色空间通过三维坐标来描述。a^*轴表示颜色的绿色份额或红色份额，其中，负值代表绿色，正值代表红色。b^*轴表示颜色的蓝色份额或黄色份额，其中，负值代表蓝色，正值代表黄色。a^*轴和b^*轴的刻度包含-150至+100和-100至+150的数值范围，尽管所述数值范围对于一些数值来说并没有可看出的相关性。

L^*轴垂直于所述平面，并且以0至100的值表达颜色的亮度(明度)。L^*轴也可称作中性灰色轴，因为其具有端点黑色(L＝0)和白色(L＝100)，并且所述轴上的中间值为非彩色的灰色调。

颜色	L*	a*	b*
				白色	100	0	0
黑色	0	0	0
				灰色	50	0	0
浅洋红色	100	+80	-80
				红色	50	+100	0
深红色/棕色	0	+100	0
				绿色	0...100	-150	0
蓝色	0...100	0	-90
				黄色	0...100	0	+150

通过L^*a^*b-值计算色品和色调：

·色品： $C_{\mathrm{ab}}^{*}=\sqrt{{\left(a^{*}\right)}^2+{\left(b^{*}\right)}^2}$

·色调： $h_{\mathrm{ab}}^o=\arctan \frac{b^{*}}{a^{*}}$

·亮度： $L_{\mathrm{Lab}}^{*}=L_{\mathrm{LCh}}^{*}$

来源：http://de.wikipedia.org/wiki/Lab-Farbraum

[1]Beuth-Verlag：DIN 6174：Farbmetrische Bestimmung vonFarbmaβzahlen  und

im

CIELAB-Farbenraum(版本DIN 6174：2007-10)

测量仪器和实施方案：

公司：Dr.Bruno Lange GmbH und Co.KG

型号LMG161

用于测量的示范性示例配方：

有效成分被分别稳定化(用焦亚硫酸钠)地和非稳定化地添加。配剂在不同标准条件下储放(例如40℃，光，室温)，并在储放4和8周之后进行试验。

试验实施方案：

将待测量样品在具有光滑底部的瓶(“Wheaton(惠顿)液体闪烁瓶”，玻璃，20ml)中以一定填充高度(待比较样品应具有同样填充高度)加以填充。

在玻璃的玻璃底部被气密性保持到玻璃上，并通过仪器来计算所测得的5个单独测量的L^*a^*b^*-测量值的平均值。

亮度值L^*的差值绝对值|ΔL|≥2可被看作是对于这里的变色的改善。

示例配方：

Claims (5)

1.美容用或皮肤病用制剂，具有4-正丁基间苯二酚与一种或多种亚硫酸盐的组合，所述亚硫酸盐特别是指亚硫酸氢盐和/或二亚硫酸盐。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂以乳剂形式存在。

3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含占所述制剂的总体组成的0.001-10重量％，特别优选0.01-1重量％的4-正丁基间苯二酚。

4.根据上述权利要求任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含占所述制剂的总体组成的0.001-10重量％，特别优选0.01-5重量％，非常特别优选0.05-1重量％的一种或多种二亚硫酸盐。

5.根据上述权利要求任一项所述的制剂，其特征在于，选择二亚硫酸钠(Na₂S₂O₅)作为二亚硫酸盐。