CN102784284B

CN102784284B - 一种具有抗恶性肿瘤功效的无糖型口服液的制备方法

Info

Publication number: CN102784284B
Application number: CN201210303696.6A
Authority: CN
Inventors: 王欢; 顾治平; 王恒斌; 陈力建
Original assignee: CHANGSHU LEIYUNSHANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHANGSHU LEIYUNSHANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2012-08-24
Filing date: 2012-08-24
Publication date: 2015-03-11
Anticipated expiration: 2032-08-24
Also published as: CN102784284A

Abstract

本发明公开了一种具有抗恶性肿瘤功效的无糖型口服液的制备方法，该制备方法，工艺稳定，可操作性强，制备效率高，尤其是根据各味药物有效成分理化性质设计提取精制工艺，可最大程度保留所有的活性成分，得到的提取物有效成分含量高，杂质少，抗肿瘤效果更好，适合工业化大生产。

Description

一种具有抗恶性肿瘤功效的无糖型口服液的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种具有抗恶性肿瘤功效的无糖型口服液的制备方法。

背景技术

肿瘤已成为21世纪威胁人类生存的头号杀手，目前全国约有425.6万左右的肿瘤现有患者，其中，恶性肿瘤现有患者约148.5万左右，恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一。

目前市场上广泛用于恶性肿瘤治疗的药物多是化学药品和生物制品，这些一线肿瘤用药不仅价格昂贵，而且对人体均存在不同程度的不良反应，中医药在治疗肿瘤方面具有独特的优势。但是中医药在制备方法上技术落后，在制备工艺方面，目前一些纯中药制剂的制备方法，还是传统的水煎煮或单一的水提醇沉法，这种方法最大的弊病在于一些药材的活性成分提取不完全，提取液活性成分含量低，另外如原料药中易挥发部分难以保留，影响了中药方剂的整体疗效。

发明内容

发明目的：本发明的目的是解决现有技术的不足，提供一种可操作性强，根据每味中药活性成分的不同理化性质，采用不同的提取纯化方法，可最大限度地提取出原料药中的活性成分，提取效率高，提取得到有效成分抗肿瘤活性强的无糖口服液的制备方法。

技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案如下：

一种具有抗恶性肿瘤功效的无糖型口服液的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：

（1）取沙棘果榨取果汁，减压浓缩至相对密度为1.2～1.4，往果汁内加乙醇使乙醇浓度达70%至75%，静置过滤，滤液备用；

（2）将步骤（1）榨取果汁后的沙棘果渣和沙棘籽粉碎，进行超临界二氧化碳流体萃取，萃取得沙棘油，所得沙棘油再用水溶性环状糊精进行包合，得沙棘油包合物，备用；

（3）取西洋参打成粗粉，加6至10倍量70%至80%乙醇回流提取2至3次，每次2至3小时，合并提取液，静置过滤，滤液浓缩，浓缩液上大孔吸附树脂，用5~10倍药材量的80%至85%乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，备用；

（4）取佛手、天冬、土贝母加6至10倍量75%至80%乙醇加热提取2至3次，每次1.5至3小时，合并提取液，静置过滤，滤液备用；

（5）取猕猴桃根、倒卵叶五加加8至10倍量水回流提取2至3次，每次1至2小时，合并提取液，提取液离心除去不溶物，取上清液，用截留分子量为3000000Da的膜超滤，超滤液再用截留分子量5000Da的膜超滤，所得滤液减压浓缩至相对密度1.15～1.20，加乙醇使乙醇含量达70~80%，0～4℃静置24小时，钛滤棒过滤，滤液浓缩，备用；

（6）将蟾酥粉碎成粗粉，加10至15倍量85%至90%乙醇回流提取4至6次，每次2至3小时，合并提取液，钛滤棒过滤，滤液备用；

（7）将上述步骤（1）、（4）、（6）所得滤液混合，搅拌均匀，浓缩至相对密度1.20～1.25，加8至10倍量水，在0～4℃静置24小时，板框过滤，取滤液浓缩至70℃相对密度为1.15～1.20，加乙醇使乙醇浓度为70~80%，静置过滤，滤液浓缩，备用；

（8）合并步骤（2）、（3）、（5）、（7）所得提取物加入矫味剂，调pH值至7.5～8.5，搅匀，灌封，灭菌包装即得；

以上所述的各药材的重量份数如下：

西洋参40~60份、蟾酥0.220~0.303份、天门冬140~180份、土贝母180~250份、倒卵叶五加510~700份、猕猴桃根800~1200份、沙棘果300~360份、佛手140~180份。

作为优选方案，以上所述的具有抗恶性肿瘤功效的无糖型口服液的制备方法，步骤（2）所述的超临界二氧化碳流体萃取的萃取条件为：萃取压力为25～35MPa，萃取温度为40～50℃，CO₂流量为20.0～25.0kg/h，先静态萃取1~2小时，再动态萃取2~3小时，分离釜分离压力为3.0~4.0MPa，分离温度为50～65℃。本发明根据沙棘油的性状，通过大量实验筛选出最佳的超临界二氧化碳流体的萃取条件，具有萃取效率高，萃取完全等优点。

作为优选方案，以上所述的具有抗恶性肿瘤功效的无糖型口服液的制备方法，步骤（2）所说的水溶性环状糊精是羟丙基-β-环糊精，α-环糊精或β-环状糊精的甲基化衍生物，其中所用的水溶性环状糊精的重量与沙棘油的体积比为6~11:1。本发明通过大量实验优选出最佳的水溶性环状糊精及其水溶性环状糊精与沙棘油的用量比，实验结果表明，沙棘油的包合率可达98%以上，从而可充分保留沙棘油，防止损失，保证最大的药效。

作为优选方案，以上所述的具有抗恶性肿瘤功效的无糖型口服液的制备方法，步骤（2）沙棘油用水溶性环状糊精进行包合时，采用机械搅拌法，取6~11g的水溶性环状糊精，制成饱和水溶液，加入沙棘油1ml，控制温度40~60℃，搅拌2~3h，搅拌速度控制在200~300r/min，得沙棘油包合液。本发明通过大量实验优选出最佳的包合条件，实验结果表明，沙棘油的包合率可达98%以上，从而可充分保留沙棘油，防止损失，保证最大的药效。

作为优选方案，以上所述的具有抗恶性肿瘤功效的无糖型口服液的制备方法，步骤（3）所述的大孔吸附树脂为AB-8型大孔吸附树脂。本发明根据西洋参中活性成分的理化性质，通过大量实验筛选大孔吸附树脂的类型，采用AB-8型大孔吸附树脂可最大程度的富集有效成分，保证抗肿瘤活性。

将本发明提供的中药组合物的各药材的提取物制成口服液时，把各药材的提取物和矫味剂混匀，调pH值至7.5～8.5，加水至1000ml，搅匀，灌封，灭菌包装即得。以上所述的矫味剂优选木糖醇、甜菊素、山梨醇或麦芽糖醇。

有益效果：本发明提供的具有抗恶性肿瘤功效的无糖型口服液的制备方法和现有技术相比具有以下优点：

本发明提供的具有抗恶性肿瘤功效的无糖型口服液的制备方法，工艺稳定，可操作性强，制备效率高，尤其是根据各味药物有效成分化学性质设计提取精制工艺，可最大程度保留所有的活性成分，如中药组方中沙棘油对强致癌物人体内源性亚硝胺(NMOR)的合成有较强的阻断作用，具有防癌保健功能，但是现有技术中采用煎煮法，沙棘油活性成分未保留，本发明采用优选的超临界CO₂流体萃取技术萃取沙棘油，工艺流程先进、操作方便、萃取效率高、所萃取的沙棘油纯度高，并且再将沙棘油用水溶性β-环糊精包合，可提高沙棘油在制剂中的保留率。

不同药材活性成分采用最佳的提取纯化工艺，得到的提取物有效成分含量高，杂质少，抗肿瘤效果好，且具有吸收快、能迅速发挥药效，临床上用药量少等优点，适合工业化大生产。并且制备得到的提取物可以方便和药学载体制备成多种剂型，如在制剂过程中，经筛选应用新型辅料开发成无糖型口服液，临床上可满足糖尿病、肥胖和心脑血管疾病患者的需求，保证了此类患者的用药安全。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

实施列1

一种具有抗恶性肿瘤功效的无糖型口服液的制备方法，它包括以下步骤：

（1）取沙棘果榨取果汁，减压浓缩至相对密度为1.20（70℃热测）时，加乙醇使含醇量达70%，静置过滤，滤液备用；

（2）将榨取果汁后的沙棘果渣和沙棘籽粉碎，投入超临界二氧化碳流体萃取釜中，注入CO₂，萃取压力25MPa，温度40℃，CO₂流量20.0kg/h，先静态萃取2小时，再动态萃取3小时，以分离釜分离压力3.0MPa，分离温度50℃，得沙棘油6ml，取羟丙基-β环糊精48g制成饱和水溶液，边搅拌边缓缓加入沙棘油，控制温度40~60℃，搅拌2h，搅拌速度控制在200r/min，得羟丙基-β环糊精的包合液，备用；

（3）取西洋参打成粗粉，加6倍量70%乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，静置过滤，滤液浓缩，浓缩液上AB-8型大孔吸附树脂，用6倍药材量的80%乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，备用；

（4）取佛手、天冬、土贝母加75%乙醇6倍量加热提取3次，每次1.5小时，合并提取液，静置过滤，滤液备用；

（5）猕猴桃根、倒卵叶五加加10倍量水回流提取3次，每次1小时，合并提取液，提取液离心除去不溶物，取上清液板框过滤，滤液用截留分子量为3000000Da的膜超滤，超滤液用截留分子量5000Da的膜超滤，所得滤液减压浓缩至70℃时相对密度1.20，加乙醇使含量达70%，0～4℃静置24小时，钛滤棒过滤，滤液回收乙醇至无醇味，备用；

（6）蟾酥粉碎成粗粉，加15倍量90%乙醇回流提取6次，每次2小时，合并提取液，钛滤棒过滤，滤液备用；

（7）将上述步骤（1）、（4）、（6）所得滤液混合，搅拌均匀，浓缩至70℃时相对密度1.25，加8倍量水0～4℃静置24小时，板框过滤，滤液浓缩至70℃时相对密度1.20，加乙醇使含醇量达75%，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，滤液回收乙醇至无醇味，备用；

（8）合并步骤（2）、（3）、（5）、（7）所得提取物，加入180g木糖醇，调pH值至8.3，加水至1000ml，搅匀，灌封，灭菌包装即得无糖口服液。

以上所述的各药材的重量组成如下：

西洋参40g、蟾酥0.220g、天门冬140g、土贝母180g、倒卵叶五加510g、猕猴桃根800g、沙棘果300g、佛手140g。

实施列2

（1）取沙棘果榨取果汁，减压浓缩至相对密度为1.40（70℃热测）时，加乙醇使含醇量达75%，静置过滤，滤液备用；

（2）将榨取果汁后的沙棘果渣和沙棘籽粉碎，投入超临界二氧化碳流体萃取釜中，注入CO₂，萃取压力35MPa，温度50℃，CO₂流量25.0kg/h，先静态萃取1小时，再动态萃取2小时，以分离釜分离压力4.0MPa，分离温度65℃，得沙棘油8ml，取羟丙基-β环糊精88g制成饱和水溶液，边搅拌边缓缓加入沙棘油，控制温度40~60℃，搅拌2h，搅拌速度控制在200r/min，得羟丙基-β环糊精的包合液，备用；

（3）取西洋参打成粗粉，加10倍量80%乙醇回流提取2次，每次3小时，合并提取液，静置过滤，滤液浓缩，浓缩液上AB-8型大孔吸附树脂，用10倍药材量的85%乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，备用；

（4）取佛手、天冬、土贝母加8倍量80%乙醇加热提取2次，每次3小时，合并提取液，静置过滤，滤液备用；

（5）猕猴桃根、倒卵叶五加加8倍量水回流提取2次，每次2小时，合并提取液，提取液离心除去不溶物，取上清液板框过滤，滤液用截留分子量为3000000Da的膜超滤，超滤液用截留分子量5000Da的膜超滤，所得滤液减压浓缩至70℃时相对密度1.15，加乙醇使含量达80%，0～4℃静置24小时，钛滤棒过滤，滤液回收乙醇至无醇味，备用；

（6）蟾酥粉碎成粗粉，加10倍量85%乙醇回流提取4次，每次3小时，合并提取液，钛滤棒过滤，滤液备用；

（7）将上述步骤（1）、（4）、（6）所得滤液混合，搅拌均匀，浓缩至70℃时相对密度1.25，加8倍量水0～4℃静置24小时，板框过滤，滤液浓缩至70℃时相对密度1.20，加乙醇使含醇量达80%，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，滤液回收乙醇至无醇味，备用；

（8）合并步骤（2）、（3）、（5）、（7）所得提取物，加入190g木糖醇，调pH值至8.4，加水至1000ml，搅匀，灌封，灭菌包装即得。

以上所述的各药材的重量组成如下：

西洋参60g、蟾酥0.303g、天门冬180g、土贝母250g、倒卵叶五加700g、猕猴桃根1200g、沙棘果360g、佛手180g。

实施例3

（1）取沙棘果榨取果汁，减压浓缩至相对密度为1.22（70℃热测）时，加乙醇使含醇量达70%，静置过滤，滤液备用；

（2）将榨取果汁后的沙棘果渣和沙棘籽粉碎，投入超临界二氧化碳流体萃取釜中，注入CO₂，萃取压力27MPa，温度42℃，CO2流量22.0kg/h，先静态萃取2小时，再动态萃取2小时，以分离釜分离压力3.3MPa，分离温度50℃，得沙棘油6.5ml，取羟丙基-β环糊精65g制成饱和水溶液，边搅拌边缓缓加入沙棘油，控制温度40~60℃，搅拌3h，搅拌速度控制在250r/min，得羟丙基-β环糊精的包合液，备用；

（3）取西洋参打成粗粉，加7倍量70%乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，静置过滤，滤液浓缩，浓缩液上AB-8型大孔吸附树脂，用5倍药材量的80%乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，备用；

（5）猕猴桃根、倒卵叶五加加10倍量水回流提取3次，每次1小时，合并提取液，提取液离心除去不溶物，取上清液板框过滤，滤液用截留分子量为3000000Da的膜超滤，超滤液用截留分子量5000Da的膜超滤，所得滤液减压浓缩至相对密度1.15（70℃），加乙醇使含量达75%，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，滤液回收乙醇至无醇味，备用；

（6）蟾酥粉碎成粗粉，加15倍量90%乙醇回流提取6次，每次2小时，合并提取液，钛滤棒滤过，滤液备用；

（7）将上述步骤（1）、（4）、（6）所得滤液混合，搅拌均匀，浓缩至相对密度1.22（70℃），加8倍量水0～4℃静置24小时，板框过滤，滤液浓缩至相对密度1.16（70℃）时，加乙醇使含醇量达70%，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，滤液回收乙醇至无醇味，备用；

（8）合并步骤（2）、（3）、（5）、（7）所得提取物，加入300g甜菊素、，调pH值至8.5，加水至1000ml，搅匀，灌封，灭菌包装即得。

以上所述的各药材的重量组成如下：

西洋参45g 蟾酥0.260g 天冬160g 土贝母190g 倒卵叶五加580g 猕猴桃根900g 沙棘果325g 佛手160g 。

实施例4

取实施3制备得到的各提取物加入加入200g麦芽糖醇，调pH值至8.2，加水至1000ml，搅匀，灌封，灭菌包装即得。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种具有抗恶性肿瘤功效的无糖型口服液的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：

所述的超临界二氧化碳流体萃取的萃取条件为：萃取压力为25～35MPa，萃取温度为40～50℃，CO2流量为20.0～25.0kg/h，先静态萃取1～2小时，再动态萃取2～3小时，分离釜分离压力为3.0～4.0MPa，分离温度为50～65℃；

所述的沙棘油用水溶性环状糊精进行包合时，采用机械搅拌法，取6～11g的水溶性环状糊精，制成饱和水溶液，加入沙棘油1ml，控制温度40～60℃，搅拌2～3h，搅拌速度控制在200～300r/min，得沙棘油包合液；

（3）取西洋参打成粗粉，加6至10倍量70%至80%乙醇回流提取2至3次，每次2至3小时，合并提取液，静置过滤，滤液浓缩，浓缩液上AB-8型大孔吸附树脂，用5～10倍药材量的80%至85%乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，备用；

（5）取猕猴桃根、倒卵叶五加加8至10倍量水回流提取2至3次，每次1至2小时，合并提取液，提取液离心除去不溶物，取上清液，用截留分子量为3000000Da的膜超滤，超滤液再用截留分子量5000Da的膜超滤，所得滤液减压浓缩至相对密度1.15～1.20，加乙醇使乙醇含量达70～80%，0～4℃静置24小时，钛滤棒过滤，滤液浓缩，备用；

（7）将上述步骤（1）、（4）、（6）所得滤液混合，搅拌均匀，浓缩至相对密度1.20～1.25，加8至10倍量水，在0～4℃静置24小时，板框过滤，取滤液浓缩至70℃相对密度为1.15～1.20，加乙醇使乙醇浓度为70～80%，静置过滤，滤液浓缩，备用；

以上所述的各药材的重量份数如下：

西洋参40～60份、蟾酥0.220～0.303份、天门冬140～180份、土贝母180～250份、倒卵叶五加510～700份、猕猴桃根800～1200份、沙棘果300～360份、佛手140～180份。

2.根据权利要求1所述的具有抗恶性肿瘤功效的无糖型口服液的制备方法，其特征在于，步骤（8）所述的矫味剂为木糖醇、甜菊素、山梨醇或麦芽糖醇。