CN105148151A - 用于治疗脾胃虚寒型反流性食管炎的药物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于治疗反流性食管炎的药物，其原料药包括荜澄茄、茯苓、厚朴、浙贝母、黄柏、高良姜、肉豆蔻、黄芪、海螵蛸、卷柏、石斛、山茱萸、白芷、蒲黄、柴胡、白花蛇舌草、西洋参、水蓼、红门兰和青箭。其能迅速达到控制反流性食管炎的临床症状及恢复其黏膜组织学改变，能迅速控制病情、长期疗效好、少出现副作用等特点，值得临床推广应用。

Description

用于治疗脾胃虚寒型反流性食管炎的药物及制备方法

技术领域

本发明涉及中医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗脾胃虚寒型反流性食管炎的药物。

背景技术

反流性食管炎(refluxesopHagitis，RE)系指由于胃和(或)十二指肠内容物反流入食管,引起食管载膜的炎症、糜烂、溃疡和纤维化等病变，属于胃食管反流病(gastroesoHaealrefluxdisease，GERD)范畴。可有典型的烧心、反酸等症状，也可有不典型症状如暖气、上腹痛、恶心、胸骨后痛等，及食管外表现如哮喘、慢性咳嗽、咽部异物感、声音嘶哑等。并发症主要有食管狭窄、Barrett食管、食管腺癌。本病在西方国家十分常见，人群中约10％～20％有胃食管反流(GER)症状，反流性食管炎发病率为3％～5％。

RE是由多种因素造成的消化道动力障碍性疾病,存在酸或其他有害物质如胆酸，胰酶等的食管反流。正常情况下，食管有防御胃酸及十二指肠内容物侵袭的功能，包括抗反流屏障，食管廓清功能及食管勃膜组织抵抗力。现代医学研究认为，RE的发病是食管抗反流防御机制的下降和反流物对食管勃膜攻击作用的结果。其发病机制可能为：食管抗反流屏障功能降低以后,胃液和(或)十二指肠液反流入食管，如同时有食管薪膜保护及廓清能力的下降，则易损害食管勃膜，从而引起本病的发生。

随着人们饮食结构、社会环境、生活习惯等的变化，我国GERD也有逐渐增高的趋势。本病具有慢性复发倾向，不仅影响人们的身体健康和生活质量，而且增加了发生食管癌的危险。因此积极有效地治疗RE有着重要的临床意义。

临床上治疗该病多采用西药奥美拉唑联合吗丁啉治疗，但长期使用效果不甚理想，且存在一定的不良反应，复发率相当高。目一前尚无证据证实H₂受体拮抗剂为一种有效的维持治疗方法，且长期用药，增加患者的经济负担,还存在着一定的副作用。

祖国医学中无“反流性食管炎”的一记载，但根据其临床表现如反酸、烧心、胸骨后疼痛、胃脱部灼痛不适、吞咽困难、咽部不适或异物感、慢性咳嗽等反流及食管外症状，可归属于中医学之“吐酸”、“嘈杂”、“胸痹”、“胃痛”、“噎隔”、“梅核气”等病范畴。

从病变的解剖部位来看，RE病位在“贲门与食管”，中医学中的脏腑归属虽然没有谈及食管：《难经集注》称之为“胃之系”，《医贯》尝谓：“咽系柔空，下接胃本，为饮食之路”，可见食管是上接口腔，下连胃腑，为饮食入胃的通道，而贲门又是胃之上口，所以食管和贲门皆属于胃，故反流性食管炎的病位在脏腑归属上当属于胃。

病因病机方面，多数学者认为本病是由于情志失调、饮食不节、喜酸嗜酒、肥甘厚腻、劳累过度、享赋虚弱、起居失常等多种因素造成气机升降失常，胃气上逆所致。引起胃失和降的原因有二：一是肝气郁结，横逆犯胃；二是脾失健运，胃失和降。

在目前临床上，根据传统中医理论，肝胃郁热、肝胃不和证较为多见，但也不乏脾胃虚寒证的存在，尤其是中老年人，先天之本渐敛，而后天之脾胃莫不随之衰弱，脾阳不振,，则寒从中生；加之平常嗜食生冷、油腻及烟酒等不良嗜好，更伤脾阳而助寒；以及寒凉药大肆使用，使寒者更寒。盖寒则阳气不舒，气不舒则郁而为热，热则酸矣。该证型典型的临床表现除可有泛酸水、胸骨后不适等，还如胃痛隐隐，绵绵不休，喜温喜按，空腹或受凉后疼痛加剧，得饮食或温熨后减轻；其次表现有：面色无华，泛吐清水，神疲纳差，肢倦不温，大便澹薄，舌淡胖，有齿痕，苔薄白，脉沉细无力。总之，该病病机为胃失和降，胃气上逆，中焦气机阻滞，治疗上以温中健脾，促进胃肠动力，和胃降逆，抑制胃酸分泌为原则，本发明就是在这一中医理论的基础上提出的，其能迅速达到控制反流性食管炎的临床症状及恢复其黏膜组织学改变，能迅速控制病情、长期疗效好、少出现副作用等特点，值得临床推广应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种用于治疗脾胃虚寒型反流性食管炎的药物，其能迅速达到控制反流性食管炎的临床症状及恢复其黏膜组织学改变，能迅速控制病情、长期疗效好、少出现副作用等特点，值得临床推广应用。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种用于治疗脾胃虚寒型反流性食管炎的药物，其原料药包括荜澄茄、茯苓、厚朴、浙贝母、黄柏、高良姜、肉豆蔻、黄芪、海螵蛸、卷柏、石斛、山茱萸、白芷、蒲黄、柴胡、白花蛇舌草、西洋参、水蓼、红门兰和青箭。

其中，各原料药的重量分别为荜澄茄10g～20g、茯苓15g～25g、厚朴10g～20g、浙贝母30g～40g、黄柏35g～45g、高良姜10g～20g、肉豆蔻15g～25g、黄芪10g～20g、海螵蛸10g～20g、卷柏15g～25g、石斛10g～20g、山茱萸10g～20g、白芷10g～20g、蒲黄10g～20g、柴胡20g～30g、白花蛇舌草15g～25g、西洋参10g～20g、水蓼10g～20g、红门兰10g～20g和青箭10g～20g。

其中，各原料药的重量分别为荜澄茄15g～20g、茯苓20g～25g、厚朴15g～20g、浙贝母35g～40g、黄柏40g～45g、高良姜15g～20g、肉豆蔻20g～25g、黄芪15g～20g、海螵蛸10g～15g、卷柏15g～20g、石斛10g～15g、山茱萸10g～15g、白芷10g～15g、蒲黄10g～15g、柴胡20g～25g、白花蛇舌草15g～20g、西洋参10g～15g、水蓼10g～15g、红门兰10g～15g和青箭10g～15g。

其中，各原料药的重量分别为荜澄茄15g、茯苓20g、厚朴15g、浙贝母35g、黄柏40g、高良姜15g、肉豆蔻20g、黄芪15g、海螵蛸15g、卷柏20g、石斛15g、山茱萸15g、白芷15g、蒲黄15g、柴胡25g、白花蛇舌草20g、西洋参15g、水蓼15g、红门兰15g和青箭15g。

其中，所述药物可以根据需要制备成药学上可接受的任意剂型。

其中，所述药物优选制备成口服液和颗粒剂。

本发明还提供了上述药物作为口服液的制备方法，其包括：

第一步，取红门兰，采用超临界二氧化碳萃取，获得红门兰油，随后采用水溶性环状糊精进行包合，获得包合液；

第二步，取荜澄茄、浙贝母、黄柏、黄芪、海螵蛸、山茱萸、蒲黄、柴胡、白花蛇舌草、西洋参、水蓼和青箭，分别粉碎，混合在一起，采用乙醇提取，获得提取粉末；

第三步，将余下组分分别粉碎，混合在一起，采用水提取；

第四步，将第一步至第三步获得的产物混合在一起，加入矫味剂3～10g，调pH值至7.5～8.5，搅匀，50ml灌封，灭菌包装即得。

所述第一步进一步中，所述的超临界二氧化碳流体萃取的萃取条件为：萃取压力为25～35MPa，萃取温度为40～50℃，CO₂流量为20.0～25.0kg/h，先静态萃取1～2小时，再动态萃取2～3小时，分离釜分离压力为3.0～4.0MPa，分离温度为50～65℃，获得红门兰油，所述的红门兰油用水溶性环状糊精进行包合时，采用机械搅拌法，每取6～8g的水溶性环状糊精，制成饱和水溶液，加入红门兰油1ml，控制温度40～60℃，搅拌2～3h，搅拌速度控制在200～300r/min，得红门兰油包合液。

所述第二步进一步具体为取各原料药分别打成粗粉，混合在一起，加相对于该步获得的混合物质量6至10倍醇浓度为70％～80％乙醇回流提取2～3次，每次2～3小时，合并提取液，静置过滤，滤液浓缩，浓缩液上AB-8型大孔吸附树脂，用5～10倍相对于该步获得的混合物质量的醇浓度为80％至85％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，干燥，粉碎，获得提取粉末。

所述第三步进一步具体为，取余下原料药组分，分别打成粗粉，混合在一起，加相对于该步获得的混合物质量8至10倍量水回流提取2～3次，每次1～2小时，合并提取液，提取液离心除去不溶物，取上清液，用截留分子量为300000Da的膜超滤，超滤液再用截留分子量5000Da的膜超滤，0～4℃静置24小时，钛滤棒过滤，备用。

本发明还提供了上述药物作为颗粒剂的制备方法，其包括：

第一步，取红门兰，采用超临界二氧化碳萃取，获得红门兰油，随后采用水溶性环状糊精进行包合，获得包合液；

第二步，取荜澄茄、浙贝母、黄柏、黄芪、海螵蛸、山茱萸、蒲黄、柴胡、白花蛇舌草、西洋参、水蓼和青箭，分别粉碎，混合在一起，采用乙醇提取，获得提取粉末；

第三步，将余下组分分别粉碎，混合在一起，采用水提取，获得提取粉末；

第四步，将第一步至第三步获得的产物混合在一起，获得混合粉末，称取25g混合粉末，加160g蔗糖、110g粉末香精、8％淀粉浆420g进行制粒，干燥颗粒，整粒、分装，每袋含生药量0.5g。

本发明的有益效果:

本发明提供一种用于治疗反流性食管炎的药物，其能迅速达到控制反流性食管炎的临床症状及恢复其黏膜组织学改变，能迅速控制病情、长期疗效好、少出现副作用等特点，值得临床推广应用。

具体实施方式

本发明提供了一种用于治疗脾胃虚寒型反流性食管炎的药物，其原料药包括荜澄茄、茯苓、厚朴、浙贝母、黄柏、高良姜、肉豆蔻、黄芪、海螵蛸、卷柏、石斛、山茱萸、白芷、蒲黄、柴胡、白花蛇舌草、西洋参、水蓼、红门兰和青箭。

进一步优选，所述药物仅由上述原料药制备而成。

各原料药的重量分别为荜澄茄10g～20g、茯苓15g～25g、厚朴10g～20g、浙贝母30g～40g、黄柏35g～45g、高良姜10g～20g、肉豆蔻15g～25g、黄芪10g～20g、海螵蛸10g～20g、卷柏15g～25g、石斛10g～20g、山茱萸10g～20g、白芷10g～20g、蒲黄10g～20g、柴胡20g～30g、白花蛇舌草15g～25g、西洋参10g～20g、水蓼10g～20g、红门兰10g～20g和青箭10g～20g。

进一步优选，各原料药的重量分别为荜澄茄15g～20g、茯苓20g～25g、厚朴15g～20g、浙贝母35g～40g、黄柏40g～45g、高良姜15g～20g、肉豆蔻20g～25g、黄芪15g～20g、海螵蛸10g～15g、卷柏15g～20g、石斛10g～15g、山茱萸10g～15g、白芷10g～15g、蒲黄10g～15g、柴胡20g～25g、白花蛇舌草15g～20g、西洋参10g～15g、水蓼10g～15g、红门兰10g～15g和青箭10g～15g。

最优选，各原料药的重量分别为荜澄茄15g、茯苓20g、厚朴15g、浙贝母35g、黄柏40g、高良姜15g、肉豆蔻20g、黄芪15g、海螵蛸15g、卷柏20g、石斛15g、山茱萸15g、白芷15g、蒲黄15g、柴胡25g、白花蛇舌草20g、西洋参15g、水蓼15g、红门兰15g和青箭15g。

所述各原料药的药理如下：

荜澄茄：性温，味辛，归脾、胃、肾、膀胱经，具有温中散寒，行气止痛的功效，用于胃寒呕逆，脘腹冷痛，寒疝腹痛，寒湿郁滞等证。

茯苓：味甘、淡，性平，入脾、肺、膀胱、心经，有渗湿利水、健脾宁心的作用，主要用于水湿停滞之水肿，小便不利；湿热蕴结之热淋，脾虚湿困之食少便溏、痰饮停滞、癫痫等证。

厚朴：味苦、辛，性温，归脾经；胃经；大肠经，具有行气消积；燥湿除满；降逆平喘的功效，主治食积气滞；腹胀便秘；湿阻中焦，脘痞吐泻；痰壅气逆；胸满喘咳等证。

浙贝母：味苦，性寒，入肺、心经，具有清热化痰，散结解毒的功效，主治风热咳嗽，肺痈喉痹，瘰疬，疮疡肿毒等证。

黄柏：味苦，性寒，入肾、膀胱、大肠经，清热燥湿，泻火解毒，除骨蒸清虚热。用于湿热泻痢，黄疸，带下，热淋，脚气，痿辟，骨蒸劳热，盗汗，遗精，疮疡肿毒，湿疹瘙痒。盐黄柏滋阴降火。用于阴虚火旺，盗汗骨蒸等证。

高良姜：味辛，性热，归脾、胃经，具有温胃散寒，消食止痛的功效。用于脘腹冷痛，胃寒呕吐，嗳气吞酸等证。

肉豆蔻：拉丁名myristicaesemen，味辛、苦，性温，入脾、胃、大肠经，具有温中涩肠、行气消食的作用，用于虚泻、冷痢、脘腹胀痛、食少呕吐、宿食不消等证，

黄芪：拉丁名astragaliradix，味甘，性温，入脾、肺经，有补益脾土，升举阳气、固表止汗，托疮生肌等作用，主要用于脾肺气虚所致之乏力食少便溏，心悸气短，中气下陷之脏器下垂，气不摄血之崩漏便血，久泻脱肛；表虚不固之自汗盗汗，气血不足等证

海螵蛸：味咸、涩，性温，归脾、肾经，具有收敛止血，涩精止带，制酸止痛，收湿敛疮的功效，主治吐血，崩漏便血，遗精滑精，赤白带下，胃痛吞酸，损伤出血，湿疹湿疮，溃疡不敛等证。

卷柏：拉丁名SelaginellaeHerba，为卷柏科植物卷柏或垫状卷柏的干燥全草，：味辛，性平，归肝、心经，具有活血通经的功效，主治经闭痛经，癓瘕痞块，跌扑损伤，化瘀止血，吐血，崩漏，便血，脱肛等证。

石斛：性微寒，味甘，归胃、肾经，具有益胃生津，滋阴清热的功效。主治阴伤津亏，口干烦渴，食少干呕，病后虚热，目暗不明等证。

山茱萸：拉丁名cornifructus，味酸、涩，性微温，归肝、肾经，具有补益肝肾，涩精固脱的功效。用于眩晕耳鸣，腰膝酸痛，阳痿遗精，遗尿尿频，崩漏带下，大汗虚脱。内热消渴等证。

白芷：性温，味辛，归肺、脾、胃经，具有解表散寒，祛风止痛，通鼻窍，燥湿止带，消肿排脓的功效，主治头痛，眉棱骨痛，齿痛，鼻渊，寒湿腹痛，肠风痔漏，赤白带下，痈疽疮疡，皮肤燥痒，疥癣等证。

蒲黄：味甘，性平，入肝、心包经，具有止血，化瘀，通淋的功效。用于吐血，衄血，咯血，崩漏，外伤出血，经闭痛经，脘腹刺痛，跌扑肿痛，血淋涩痛等证。

柴胡：拉丁名bupleuriradix，为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根：味苦，性微寒，归肝、胆经，具有疏散退热，升阳舒肝的功效，主治感冒发热、寒热往来、疟疾，肝郁气滞，胸肋胀痛，脱肛，子宫脱落，月经不调等证。

白花蛇舌草：拉丁名Hedyotisdiffusa，味苦、甘，性寒，入心，肝，脾，大肠经，具有清热解毒，利水渗湿的作用，用于肺热喘咳，咽喉肿痛，肠痈，疖肿疮疡，毒蛇咬伤，热淋涩痛，水肿，痢疾，肠炎，湿热黄疸，癌肿等证。

西洋参：味甘、微苦，性凉，归心、肺、肾经，具有补气养阴，清热生津的功效，主治气虚阴亏，内热，咳喘痰血，虚热烦倦，消渴，口燥咽干。

水蓼：为蓼科属植物水蓼的地上部分，味辛、苦，性平，归脾、胃、大肠经，具有行滞化湿，散瘀止血，祛风止痒，解读的功效，主治湿滞内阻，腕悶腹痛，泄泻，痢疾，小儿疳积，崩漏，血滞经闭，痛经，跌打损伤，风湿痹痛，便血，外商出血，皮肤瘙痒，湿疹，风疹，足癣，毒蛇咬伤等证。

红门兰：为兰科红门兰属植物宽叶红门兰的全草，味甘，性平，具有强心，补肾，生津，止渴，健脾胃的功效，主治烦躁口渴，不思饮食，阴液不足，月经不调等证。

青箭：为爵床科扭序花属植物扭序花的全草，味淡、微苦，性凉，具有清热除湿，活血消肿的功效，主治湿热黄疸，痹证，月经不调，跌打肿痛，骨折等证。

本发明提供的上述药物可以根据需要制备成药学上可接受的任意剂型，优选制备成煎煮液、散剂、冲剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液，进一步优选制备成口服液和颗粒剂。

本发明还提供了上述药物作为口服液的制备方法，其包括：

第一步，取红门兰，采用超临界二氧化碳萃取，获得红门兰油，随后采用水溶性环状糊精进行包合，获得包合液；

第二步，取荜澄茄、浙贝母、黄柏、黄芪、海螵蛸、山茱萸、蒲黄、柴胡、白花蛇舌草、西洋参、水蓼和青箭，分别粉碎，混合在一起，采用乙醇提取，获得提取粉末；

第三步，将余下组分分别粉碎，混合在一起，采用水提取；

第四步，将第一步至第三步获得的产物混合在一起，加入矫味剂3～10g，调pH值至7.5～8.5，搅匀，50ml灌封，灭菌包装即得。

所述第一步进一步中，所述的超临界二氧化碳流体萃取的萃取条件为：萃取压力为25～35MPa，萃取温度为40～50℃，CO₂流量为20.0～25.0kg/h，先静态萃取1～2小时，再动态萃取2～3小时，分离釜分离压力为3.0～4.0MPa，分离温度为50～65℃，获得红门兰油，所述的红门兰油用水溶性环状糊精进行包合时，采用机械搅拌法，每取6～8g的水溶性环状糊精，制成饱和水溶液，加入红门兰油1ml，控制温度40～60℃，搅拌2～3h，搅拌速度控制在200～300r/min，得红门兰油包合液。

所述第二步进一步具体为取各原料药分别打成粗粉，混合在一起，加相对于该步获得的混合物质量6至10倍醇浓度为70％～80％乙醇回流提取2～3次，每次2～3小时，合并提取液，静置过滤，滤液浓缩，浓缩液上AB-8型大孔吸附树脂，用5～10倍相对于该步获得的混合物质量的醇浓度为80％至85％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，干燥，粉碎，获得提取粉末。

所述第三步进一步具体为，取余下原料药组分，分别打成粗粉，混合在一起，加相对于该步获得的混合物质量8至10倍量水回流提取2～3次，每次1～2小时，合并提取液，提取液离心除去不溶物，取上清液，用截留分子量为300000Da的膜超滤，超滤液再用截留分子量5000Da的膜超滤，0～4℃静置24小时，钛滤棒过滤，备用。

本发明还提供了上述药物作为颗粒剂的制备方法，其包括：

第一步，取红门兰，采用超临界二氧化碳萃取，获得红门兰油，随后采用水溶性环状糊精进行包合，获得包合液；

第二步，取荜澄茄、浙贝母、黄柏、黄芪、海螵蛸、山茱萸、蒲黄、柴胡、白花蛇舌草、西洋参、水蓼和青箭，分别粉碎，混合在一起，采用乙醇提取，获得提取粉末；

第三步，将余下组分分别粉碎，混合在一起，采用水提取，获得提取粉末；

第四步，将第一步至第三步获得的产物混合在一起，获得混合粉末，称取25g混合粉末，加160g蔗糖、110g粉末香精、8％淀粉浆420g进行制粒，干燥颗粒，整粒、分装，每袋含生药量0.5g。

所述第一步进一步中，所述的超临界二氧化碳流体萃取的萃取条件为：萃取压力为25～35MPa，萃取温度为40～50℃，CO₂流量为20.0～25.0kg/h，先静态萃取1～2小时，再动态萃取2～3小时，分离釜分离压力为3.0～4.0MPa，分离温度为50～65℃，获得红门兰油，所述的红门兰油用水溶性环状糊精进行包合时，采用机械搅拌法，每取6～8g的水溶性环状糊精，制成饱和水溶液，加入红门兰油1ml，控制温度40～60℃，搅拌2～3h，搅拌速度控制在200～300r/min，得红门兰油包合液。

所述第二步进一步具体为取各原料药分别打成粗粉，混合在一起，加相对于该步获得的混合物质量6至10倍醇浓度为70％～80％乙醇回流提取2～3次，每次2～3小时，合并提取液，静置过滤，滤液浓缩，浓缩液上AB-8型大孔吸附树脂，用5～10倍相对于该步获得的混合物质量的醇浓度为80％至85％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，干燥，粉碎，获得提取粉末。

所述第三步进一步具体为，取余下原料药组分，分别打成粗粉，混合在一起，加相对于该步获得的混合物质量8至10倍量水回流提取2～3次，每次1～2小时，合并提取液，提取液离心除去不溶物，取上清液，用截留分子量为300000Da的膜超滤，超滤液再用截留分子量5000Da的膜超滤，0～4℃静置24小时，钛滤棒过滤，浓缩除去水，粉碎，干燥，获得提取粉末。

以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。

实施例1口服液

取红门兰15g，采用超临界二氧化碳萃取，所述的超临界二氧化碳流体萃取的萃取条件为：萃取压力为30MPa，萃取温度为50℃，CO₂流量为25.0kg/h，先静态萃取2小时，再动态萃取3小时，分离釜分离压力为4.0MPa，分离温度为60℃，获得红门兰油，所述的红门兰油用水溶性环状糊精进行包合时，采用机械搅拌法，每取8g的水溶性环状糊精，制成饱和水溶液，加入红门兰油1ml，控制温度50℃，搅拌3h，搅拌速度控制在300r/min，得红门兰油包合液；取荜澄茄15g、浙贝母35g、黄柏40g、黄芪15g、海螵蛸15g、山茱萸15g、蒲黄15g、柴胡25g、白花蛇舌草20g、西洋参15g、水蓼15g和青箭15g，分别粉碎，混合在一起，分别打成粗粉，混合在一起，加相对于该步获得的混合物质量8倍醇浓度为80％乙醇回流提取3次，每次3小时，合并提取液，静置过滤，滤液浓缩，浓缩液上AB-8型大孔吸附树脂，用10倍相对于该步获得的混合物质量的醇浓度为85％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，干燥，粉碎，获得提取粉末；将茯苓20g、厚朴15g、高良姜15g、肉豆蔻20g、卷柏20g、石斛15g、白芷15g分别打成粗粉，混合在一起，加相对于该步获得的混合物质量10倍量水回流提取3次，每次2小时，合并提取液，提取液离心除去不溶物，取上清液，用截留分子量为300000Da的膜超滤，超滤液再用截留分子量5000Da的膜超滤，0℃静置24小时，钛滤棒过滤，备用，将前面获得的产物混合在一起，加入矫味剂蔗糖5g，调pH值至7.5，搅匀，50ml灌封，灭菌包装即得。

1、急性毒性试验

受试中药制剂：本发明实施例1所制造的口服液。

试验动物：普通级NIH小鼠，体重20g±5g，雌雄各半，雌性小鼠均无孕。

小鼠灌胃本发明中药口服液，当灌胃剂量达到735.5g生药/kg剂量时，给药后小鼠出现轻微活动减少，1小时左右恢复正常，给药后连续观察7天，无一动物死亡，其全身状况、饮食、摄水、小便和体重增长均正常。

试验结果表明：小鼠灌胃实施例1所制造的口服液的最大给药量为735.5g生药/kg/d(LD₅₀＞735.5g生药/kg)。按体重计，小鼠灌胃口服液的耐受量为临床病人的4900倍。提示该药急性毒性极低，临床用药安全。

2、动物长期毒性试验

受试中药制剂：本发明实施例1所制造的口服液。

试验动物：普通级SD大鼠，体重210g±14g，雌雄各半，雌性大鼠均无孕。

方法与结果：

中药口服液分为高、中、低三个剂量组，单位体重给药量分别为患者服用量的180、60、20倍；

将实验鼠随机分成20组，其中19组分别灌胃6种三个剂量的口服液，剩余一组灌胃生理盐水(患者服用量的40倍)；所有20组均连续灌胃180天，观察动物全身毒性反应及严重程度，处死后按操作规程检查各部位，并进行血液学，ALT、BUN及心、肝、脾、肺、肾、胃等主要脏器的病理学检查；

经过长期喂食，20组大鼠均未出现毒性反应。发育良好。肉眼外观及主要脏器未见异常。外周血象及血清ALT、BUN与对照组比较无病理性改变。病理报告心、肝、脾、肺、肾、胃等均未有意义的改变，因此，认为经病理证实，中药口服液对动物无慢性毒性表现。

通过以上两个毒性实验，证明本发明按实施例1制作的中药口服液是安全的，无毒副作用的，可以被患者服用。

实施例2颗粒剂

取红门兰15g，采用超临界二氧化碳萃取，所述的超临界二氧化碳流体萃取的萃取条件为：萃取压力为30MPa，萃取温度为50℃，CO₂流量为25.0kg/h，先静态萃取2小时，再动态萃取3小时，分离釜分离压力为4.0MPa，分离温度为60℃，获得红门兰油，所述的红门兰油用水溶性环状糊精进行包合时，采用机械搅拌法，每取8g的水溶性环状糊精，制成饱和水溶液，加入红门兰油1ml，控制温度50℃，搅拌3h，搅拌速度控制在300r/min，得红门兰油包合液；取荜澄茄15g、浙贝母35g、黄柏40g、黄芪15g、海螵蛸15g、山茱萸15g、蒲黄15g、柴胡25g、白花蛇舌草20g、西洋参15g、水蓼15g和青箭15g，分别粉碎，混合在一起，分别打成粗粉，混合在一起，加相对于该步获得的混合物质量8倍醇浓度为80％乙醇回流提取3次，每次3小时，合并提取液，静置过滤，滤液浓缩，浓缩液上AB-8型大孔吸附树脂，用10倍相对于该步获得的混合物质量的醇浓度为85％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，干燥，粉碎，获得提取粉末；将茯苓20g、厚朴15g、高良姜15g、肉豆蔻20g、卷柏20g、石斛15g、白芷15g分别打成粗粉，混合在一起，加相对于该步获得的混合物质量10倍量水回流提取3次，每次2小时，合并提取液，提取液离心除去不溶物，取上清液，用截留分子量为300000Da的膜超滤，超滤液再用截留分子量5000Da的膜超滤，0℃静置24小时，钛滤棒过滤，备用，将前面获得的产物混合在一起，获得混合粉末，称取25g混合粉末，加160g蔗糖、110g粉末香精、8％淀粉浆420g进行制粒，干燥颗粒，整粒、分装，每袋含生药量0.5g。

实施例3动物试验

动物清洁级健康SD大鼠60只，雌雄各半，体质量(220±20)g。试验开始后，按如下方法建立反流性食管炎模型(造模前24h禁食，不禁水)：应用1％戊巴比妥钠麻醉(30mg/kg腹腔注射)后，大鼠固定于手术台，取上腹正中切口进腹。行半幽门结扎联合贲门肌切开术：半幽门缝扎时充分暴露幽门，用细针及细线缝扎一半幽门，并避开血管，并于食管-胃交界处纵行切开贲门肌约1cm，分离至黏膜层完全暴露于视野中，以加强胃反流，后关腹。假手术组行假手术，即进腹后不进行任何手术即关腹。造模过程中因部分大鼠不能耐受实验而死亡，造模结束后，运用随机数字表将建模成功的大鼠随机分组为：模型对照组、中药口服液组和假手术组，每组20只。造模1周后开始灌胃给药，中药组分别给予上述制备的中药口服液30ml/d，假手术组和模型对照组给予同体积的生理盐水灌胃，1次/d，共给药4周。

统计学方法

计量资料采用表示,组间比较采用χ²检验,所有资料均采用SPSS12.0统计软件处理。

各组实验大鼠分别在给药结束时脱臼处死，取食管下段及胃，采用pH值测定仪分别测定食管下段和胃的pH值。各组大鼠的食管下段及胃pH值的试验统计结果见表1。

表1各组大鼠食管下段及胃pH值变化

组别	样本量	食道pH	胃内pH
				假手术组	20	6.53±0.98	4.36±0.72
模型对照组	20	6.07±1.23a	4.28±0.89
				中药口服液组	20	6.69±0.59b	5.73±0.99b

注：与假手术组比较，^aP＜0.05；与模型对照组比较，^bP＜0.05

通过表1的试验结果可以看出，模型组食管下段和胃的pH值较假手术组明显下降(P＜0.05)；中药组食管下段及胃pH值均较模型组明显升高(P＜0.05)。

实施例4临床资料

病例选择

西医诊断标准：参考“中华消化内镜杂志”2004年8月第21卷第4期“反流性食管炎诊断及治疗指南”。

(l)有典型的GERD症状如明显烧心、反酸、胸骨后灼痛等，而无报警症状者需具备内镜下依据

(2)内镜检查(参考洛杉矶分级法)：正常：食管勃膜没有破损；A级：1个或1个以上食管黏膜破损，长径小于5mm；B级：1个或1个以上黏膜破损，长径大于5mm，但没有融合性病变；C级：黏膜破损有融合，但小于75％的食管周径；D级：黏膜破损融合，至少达到75％的食管周径。

中医辨证标准：参考06年中华中医药学会脾胃病分会主编的《中医消化病诊疗指南》并结合导师经验，选取辨证属脾胃虚寒型的患者，主症有：1、烧心和(或)反酸；2、胸骨后或上腹部隐痛不适，喜温喜按；3、泛吐清水；4、神疲乏力；5、纳差。次症有：1、肢倦不温；2、大便稀塘；3、面色无华；4、舌淡或有齿痕，薄白或白腻；5、脉细或沉。具备主症(l)兼具主症中其他1项及次症2项，即可诊断为脾胃虚寒证。

160例均为门诊患者，其中女72例，男88例；年龄23～69岁，平均49岁；病程半个月～12年，平均7.6年。用配对分组法随机分为中药组和西药组，各80例。两组病例临床表现、胃食管粘膜病变性别、年龄、病程等比较，均无统计学差异(P>0.05)，有可比性，所述患者都是脾胃虚寒型患者。

治疗方法

中药组采用本发明实施例1制备的口服液进行治疗，早晚饭后各服用50ml，西药组：奥美拉唑20mg，每日2次；西沙比利10mg，每日4次。2组均用药8周后评价治疗结果。并嘱患者治疗期间不服用其它药物，少食多餐，餐后应保持直立位，禁止平卧，寝前2～3小时进食或抬高头位10～20cm，减少胃食管反流，要调饮食，畅情志。

疗效观察

疗效标准

症状疗效判定标准：依据《临床疾病诊断依据治愈好转标准》而拟定。治愈：反流症状消失。显效：反流症状基本消失，偶有出现且很快消失。有效：反流症状未消失，但较前减轻。无效：反流症状未消失，程度未减轻。

胃镜评价标准

参照1999年8月全国反流性食管病研讨会在烟台制定标准。治愈：胃镜下炎症消失，分级为0级。显效：胃镜下炎症未消失，治疗前后积分差为2分。有效：胃镜下炎症未消失，治疗前后积分差为1分。无效：胃镜下炎症未消失，治疗前后积分差为0分或为负值。

结果

2组临床症状缓解情况比较，结果见表2。

表22组临床症状缓解情况比较

组别	例数	治愈	显效	有效	无效	总有效率
							中药组	80	38	22	15	5	93.8％*
西药组	80	23	15	29	13	83.8％

注：与西药组相比，^*P<0.01

由表2可知，治疗8周后中药组的临床症状缓解总有效率优于西药组，为P<0.01，差异显著。

两组治疗后8周后胃镜下的病变改善情况比较，结果见表3。

表3两组治疗后8周后胃镜下的病变改善情况比较

组别	例数	治愈	显效	有效	无效	总有效率
							中药组	80	36	20	18	6	92.5％*
西药组	80	21	16	27	16	80.0％

注：与西药组相比，^*P<0.01

由表3可知，治疗8周后胃镜复查中药组的病变改善总有效率优于西药组，P<0.01，差异显著。

不良反应

西药组有5例失眠，但未影响到治疗，其他组无任何不良反应。

所有上述的首要实施这一知识产权，并没有设定限制其他形式的实施这种新产品和/或新方法。本领域技术人员将利用这一重要信息，上述内容修改，以实现类似的执行情况。但是，所有修改或改造基于本发明新产品属于保留的权利。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种用于治疗脾胃虚寒型反流性食管炎的药物，其特征在于：原料药包括荜澄茄、茯苓、厚朴、浙贝母、黄柏、高良姜、肉豆蔻、黄芪、海螵蛸、卷柏、石斛、山茱萸、白芷、蒲黄、柴胡、白花蛇舌草、西洋参、水蓼、红门兰和青箭。

2.如权利要求1所述的药物，其特征在于：各原料药的重量分别为荜澄茄10g～20g、茯苓15g～25g、厚朴10g～20g、浙贝母30g～40g、黄柏35g～45g、高良姜10g～20g、肉豆蔻15g～25g、黄芪10g～20g、海螵蛸10g～20g、卷柏15g～25g、石斛10g～20g、山茱萸10g～20g、白芷10g～20g、蒲黄10g～20g、柴胡20g～30g、白花蛇舌草15g～25g、西洋参10g～20g、水蓼10g～20g、红门兰10g～20g和青箭10g～20g。

3.如权利要求1或2所述的药物，其特征在于：各原料药的重量分别为荜澄茄15g～20g、茯苓20g～25g、厚朴15g～20g、浙贝母35g～40g、黄柏40g～45g、高良姜15g～20g、肉豆蔻20g～25g、黄芪15g～20g、海螵蛸10g～15g、卷柏15g～20g、石斛10g～15g、山茱萸10g～15g、白芷10g～15g、蒲黄10g～15g、柴胡20g～25g、白花蛇舌草15g～20g、西洋参10g～15g、水蓼10g～15g、红门兰10g～15g和青箭10g～15g。

4.如权利要求1至3所述的药物，其特征在于：各原料药的重量分别为荜澄茄15g、茯苓20g、厚朴15g、浙贝母35g、黄柏40g、高良姜15g、肉豆蔻20g、黄芪15g、海螵蛸15g、卷柏20g、石斛15g、山茱萸15g、白芷15g、蒲黄15g、柴胡25g、白花蛇舌草20g、西洋参15g、水蓼15g、红门兰15g和青箭15g。

5.如权利要求1至4所述的药物，其特征在于：所述药物可以根据需要制备成药学上可接受的任意剂型。

6.如权利要求1至5所述的药物，其特征在于：所述药物优选制备成口服液和颗粒剂。

7.权利要求1至6所述药物作为口服液的制备方法，其特征在于，包括：

第一步，取红门兰，采用超临界二氧化碳萃取，获得红门兰油，随后采用水溶性环状糊精进行包合，获得包合液；

第二步，取荜澄茄、浙贝母、黄柏、黄芪、海螵蛸、山茱萸、蒲黄、柴胡、白花蛇舌草、西洋参、水蓼和青箭，分别粉碎，混合在一起，采用乙醇提取，获得提取粉末；

第三步，将余下组分分别粉碎，混合在一起，采用水提取；

第四步，将第一步至第三步获得的产物混合在一起，加入矫味剂3～10g，调pH值至7.5～8.5，搅匀，50ml灌封，灭菌包装即得。

8.权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述第一步进一步中，所述的超临界二氧化碳流体萃取的萃取条件为：萃取压力为25～35MPa，萃取温度为40～50℃，CO₂流量为20.0～25.0kg/h，先静态萃取1～2小时，再动态萃取2～3小时，分离釜分离压力为3.0～4.0MPa，分离温度为50～65℃，获得红门兰油，所述的红门兰油用水溶性环状糊精进行包合时，采用机械搅拌法，每取6～8g的水溶性环状糊精，制成饱和水溶液，加入红门兰油1ml，控制温度40～60℃，搅拌2～3h，搅拌速度控制在200～300r/min，得红门兰油包合液。

9.权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述第二步进一步具体为取各原料药分别打成粗粉，混合在一起，加相对于该步获得的混合物质量6至10倍醇浓度为70％～80％乙醇回流提取2～3次，每次2～3小时，合并提取液，静置过滤，滤液浓缩，浓缩液上AB-8型大孔吸附树脂，用5～10倍相对于该步获得的混合物质量的醇浓度为80％至85％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，干燥，粉碎，获得提取粉末。

10.权利要求1至6所述药物作为颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括：

第一步，取红门兰，采用超临界二氧化碳萃取，获得红门兰油，随后采用水溶性环状糊精进行包合，获得包合液；

第二步，取荜澄茄、浙贝母、黄柏、黄芪、海螵蛸、山茱萸、蒲黄、柴胡、白花蛇舌草、西洋参、水蓼和青箭，分别粉碎，混合在一起，采用乙醇提取，获得提取粉末；

第三步，将余下组分分别粉碎，混合在一起，采用水提取，获得提取粉末；

第四步，将第一步至第三步获得的产物混合在一起，获得混合粉末，称取25g混合粉末，加160g蔗糖、110g粉末香精、8％淀粉浆420g进行制粒，干燥颗粒，整粒、分装，每袋含生药量0.5g。