CN102784097A - 一种稳定的普拉格雷氢溴酸盐固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定的普拉格雷氢溴酸盐组合物及制备方法，其中与普拉格雷氢溴酸盐组合的剩余组合物，在化学结构上不含有金属元素，同时在制备过程中普拉格雷氢溴酸盐与稀释剂，崩解剂干法制粒，剩余部分的不含普拉格雷氢溴酸盐组合物湿法制粒，两部分混合加入润滑剂混合并制成固体制剂，本发明的普拉格雷氢溴酸盐固体制剂可提高普拉格雷氢溴酸的稳定性。

Description

一种稳定的普拉格雷氢溴酸盐固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及稳定的药物组合物及其制备方法，具体涉及一种稳定的普拉格雷氢溴酸盐固体制剂及其制备方法。 

技术背景

普拉格雷盐酸盐是下一代噻吩并吡啶抗凝血药物，用于预防接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后的冠状脉综合症患者的血栓形成，在接受PCI手术后使用阿司匹林与普拉格雷盐酸盐已证明可降低冠脉综合症患者发生心血管事件的风险。在美国已批准上市，商品名为Efient。 

在专利申请CN 101568339A中，是包含在正液化气体压力下将普拉格雷的固体制剂包装于空气和/或湿气不能透过的容器中以提高其稳定性，仅对包装的工艺进行要求，并未涉及普拉格雷氢溴酸盐的组合物及制备工艺。 

在专利申请CN101804042A中，采用包覆含抗氧剂的胃溶型保护层来改善普拉格雷片剂的稳定性，并未提及结构上含非金属元素组合物的普拉格雷氢溴酸盐及特殊制备过程。 

由于普拉格雷药物性质不稳定，对水解和氧化敏感。本发明不同于以上两个公开的专利，在制备过程中既不需要加入除氧剂或去湿剂，也不需要在保护层中加入抗氧剂。发明人在制备稳定的普拉格雷氢溴酸盐固体制剂时，意外发现，选用化学结构上不含金属元素的药物组合物，且在制备工艺过程中控制受热温度及受热时间，足可以保证普拉格雷氢溴酸盐的稳定性。且本制备工艺过程简单可控，适合于工业化大生产。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的普拉格雷氢溴酸盐固体组合物及其制备方法。 

实现本发明的技术方案为：一种稳定的普拉格雷氢溴酸盐固体组合物，该组合物含有普拉格雷氢溴酸盐及其药学上可接受的药物赋形剂。 

所述的药物赋形剂在化学结构上不含金属元素。所述的药物赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。 

所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、糊精中的一种或多种。 

所述的粘合剂选自淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉、微晶纤维素中的一种或多种。 

所述的崩解剂选自干淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。 

所述的润滑剂选自氢化植物油、硬脂酸、山嵛酸甘油酸、蔗糖脂肪酸脂、聚乙二醇中的一种或多种。 

所述的组合物可通过以下的步骤进行制备： 

(1)称取一定量的主药、稀释剂、崩解剂； 

(2)将步骤(1)称取的主药、稀释剂、崩解剂充分混匀； 

(3)将步骤(2)混匀的混合物干法制粒，备用； 

(4)称取一定量的稀释剂、崩解剂混合均匀； 

(5)称取一定量的粘合剂加入到步骤(4)中的混合物中，湿法制粒，备用； 

(6)将步骤(3)与步骤(5)的颗粒混合，加入润滑剂，混匀； 

(7)将步骤(6)所得混合物制成固体制剂。 

所述的主药占组合物重量的1-50％。 

本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果： 

(1)本发明通过采用特定要求的辅料制成固体制剂，并使用特定的制备方法得到稳定的制品，不但可以改变普拉格雷氢溴酸盐不稳定的缺点，得到一个降解程度最小的方法，同时制备过程操作不繁琐，对设备的要求低，实现技术的方法简单可靠。 

(2)尽管这里提到了本发明举例说明时用到的包括示例剂型、这些剂型的制备方法及用含有拉格雷氢溴酸盐的剂型达到稳定方法，但本发明不仅仅限于这 些示例性实施方案。本发明广泛包括在提高普拉格雷氢溴酸盐药物组合物的固体剂型，这种剂型制备方法以及将这种剂型应用在任何合适的药物和药物治疗中，本领域技术人员可以根据本公开的内容得到这种剂型掌握上述方法。 

(3)本发明的工艺简单实用，适于工业大生产。 

具体实施方式

实施例1： 

配方： 

片剂制备工艺过程：取配方量的普拉格雷氢溴酸盐，与外加部分的甘露醇、微晶纤维素和干淀粉混合，干法制粒；剩余部分甘露醇、微晶纤维素和干淀粉混合，以羟丙基纤维素为粘合剂湿法制粒。两份颗粒加入蔗糖脂肪酸酯和硬脂酸的混合均匀，压片，包衣，置于瓶中贮藏。 

实施例2： 

配方： 

片剂制备工艺过程：取配方量的普拉格雷氢溴酸盐，与外加部分山梨醇和低取代羟丙基纤维素混合，干法制粒；剩余部分乳糖、低取代羟丙基纤维素混合，以淀粉为粘合剂混合湿法制粒。将两部分合并，并加入蔗糖脂肪酸酯和氢化植物油的混合物混合均匀，压片，包衣，置于瓶中贮藏。 

实施例3： 

配方： 

片剂制备工艺过程：取配方量的普拉格雷氢溴酸盐，与外加部分的乳糖、蔗糖和低取代羟丙基纤维素混合，干法制粒；剩余部分乳糖、蔗糖、和低取代羟丙基纤维素混合，以羧甲基淀粉为粘合剂湿法制粒。两份颗粒加入硬脂酸和山嵛酸甘油酯的混合均匀，压片，包衣，置于瓶中贮藏。 

实施例4： 

配方： 

胶囊制备工艺过程：取配方量的普拉格雷氢溴酸盐，与外加部分山梨醇、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素混合，干法制粒；剩余部分山梨醇、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素混合，以羟丙甲纤维素为粘合剂湿法制粒。两份颗粒加入蔗糖脂肪酸酯和山嵛酸甘油酯的混合均匀，灌装胶囊，置于瓶中贮藏。 

实施例5： 

配方：

胶囊制备工艺过程：取配方量的普拉格雷氢溴酸盐，与外加部分甘露醇、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素混合，干法制粒；剩余部分山梨醇、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素混合，以交联聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂湿法制粒。两份颗粒加入蔗糖脂肪酸酯和聚乙二醇的混合均匀，灌装胶囊，置于瓶中贮藏。 

实施例6： 

配方：

胶囊制备工艺过程：取配方量的普拉格雷氢溴酸盐，与外加部分糊精、乳糖和微晶纤维素混合，干法制粒；剩余部分糊精、乳糖、微晶纤维素混合，以乙基纤维素为粘合剂混合均匀。将两部分合并，并加入聚乙二醇和氢化植物油的混合均匀，灌装胶囊，置于瓶中贮藏。 

对比实施例7： 

根据2010版药典中影响因素实验的指导原则，与市售的盐酸普拉格雷制剂进行稳定性对比研究，在高温60度和高湿92.5％的条件下放置10天，有关物质的增长情况对比如下： 

	杂质1(％)	杂质2(％)	杂质3(％)	总杂(％)
					盐酸普拉格雷	0.52	1.08	0.33	1.93
实施例1	0.43	0.75	0.14	1.32
					实施例2	0.56	0.81	0.13	1.50
实施例3	0.42	0.60	0.24	1.26
					实施例4	0.38	0.49	0.22	1.09
实施例5	0.42	0.55	0.32	1.29
					实施例6	0.40	0.51	0.26	1.17

由以上对比研究结果可以看出，采用本组合物及本领域技术人员已知的制备方法和贮藏方式，可以明显的提高普拉格雷氢溴酸盐固体制剂的稳定性。 

Claims (9)

1.一种稳定的普拉格雷氢溴酸盐固体组合物，其特征在于，含有普拉格雷氢溴酸盐及其药学上可接受的药物赋形剂。

2.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的药物赋形剂在化学结构上不含金属元素。

3.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的药物赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

4.根据权利要求3所述的固体组合物，其特征在于，所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、糊精中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的固体组合物，其特征在于，所述的粘合剂选自淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉、微晶纤维素中的一种或多种。

6.根据权利要求3所述的固体组合物，其特征在于，所述的崩解剂选自干淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

7.根据权利要求3所述的固体组合物，其特征在于，所述的润滑剂选自氢化植物油、硬脂酸、山嵛酸甘油酸、蔗糖脂肪酸脂、聚乙二醇中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的组合物可通过以下的步骤进行制备：

(1)称取一定量的主药、稀释剂、崩解剂；

(2)将步骤(1)称取的主药、稀释剂、崩解剂充分混匀；

(3)将步骤(2)混匀的混合物干法制粒，备用；

(4)称取一定量的稀释剂、崩解剂混合均匀；

(5)称取一定量的粘合剂加入到步骤(4)中的混合物中，湿法制粒，备用；

(6)将步骤(3)与步骤(5)的颗粒混合，加入润滑剂，混匀；

(7)将步骤(6)所得混合物制成固体制剂。

9.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的主药占组合物重量的1-50％。