CN101568339A - 普拉格雷的制品 - Google Patents

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Abstract

制品，其包含在正液化气体压力下将普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型包装于空气和/或湿气不能透过的容器中。

Description

普拉格雷的制品
发明领域
本发明涉及普拉格雷，一种噻吩并吡啶血小板聚集抑制剂的制品。
发明背景
噻吩并吡啶例如噻氯吡啶和氯吡格雷(作为Sanofi-Aventis S.A的注册商标
Figure A20078004297800051
或
Figure A20078004297800052
销售)已用于治疗血栓形成。
普拉格雷是下一代的噻吩并吡啶，目前正在对其进行治疗或预防血栓形成和/或相关疾病的临床研究，其中所述治疗或预防包括作为透皮冠状动脉介入性治疗方法的附属物。
美国专利6,688,468B2公开了使用去氧剂以增加药物的稳定性和有效期。
长时间地将普拉格雷暴露于空气和/或湿气中会导致一定的与稳定性相联系的降解并进一步导致更短的有效期。以前，包括瓶的容器在惰性气氛下装入片剂、囊形片、胶囊。瓶可用常规的气体惰化。然而，通常常规的气体惰化瓶难以适用标准的高速瓶包装线并得到在瓶中所需的最低的氧浓度。因此，需要用于包装普拉格雷和其它空气和/或湿气敏感药物活性剂的方法以在容器中达到所需的最低氧浓度，并可在标准高速瓶包装线上操作。在容器的顶部空间达到所需的最低氧浓度将转换为改善普拉格雷和其它空气和/或湿气敏感性药物活性剂的稳定性和有效期。
发明概述
本发明涉及制品，包含在正液化气体压力下包装在空气和/或湿气不能透过的容器中的普拉格雷或对空气和/或湿气敏感的药物活性剂的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型。
本发明提供普拉格雷的制品，其包含在正液化气体压力下包装在空气和/或湿气不能透过的容器中的普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型。
Figure A20078004297800061
本发明涉及改善普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型的稳定性的方法，其包括以下步骤：
a.将普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型置于空气和/或湿气不能透过的瓶中；
b.任选地加入干燥剂；
c.任选地加入去氧剂；
d.加入液氮；并
e.在正液氮压力下密封空气和/或湿气不能透过的瓶。
本发明涉及改善普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型的有效期的方法，包括步骤：
a.将普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型置于空气和/或湿气不能透过的容器中；
b.任选地加入干燥剂；
c.任选地加入去氧剂；
d.加入液氮；并
e.在正液氮压力下密封空气和/或湿气不能透过的容器。
本发明提供了普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型的制备方法，该普拉格雷的固体剂型含有大约5mg到大约10mg的普拉格雷，包括以下步骤：
a.将普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型置于空气和/或湿气不能透过的瓶中；
b.任选地加入干燥剂；
c.任选地加入去氧剂；
d.加入液氮；并
e.在正液氮压力下密封空气和/或湿气不能透过的瓶。
本发明涉及制备普拉格雷的方法，其包括将普拉格雷片剂、囊形片、胶囊或普拉格雷的其它固体剂型在正液氮压力下包装于空气和/或湿气不能透过的容器中，每一剂型的每一普拉格雷的片、囊形片、胶囊或其它固体剂型包含大约5mg到大约10mg的碱当量，该方法包括以下步骤：
a.将普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型置于空气和/或湿气不能透过的容器中；
b.加入液氮；
c.任选加入干燥剂；
d.任选加入去氧剂；并
e.在正液氮压力下密封瓶。
本发明涉及制备普拉格雷的方法，其包括以下步骤：
a.将普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型置于空气和/或湿气不能透过的容器中；
b.加入液氮；并
c.在正液氮压力下密封空气和/或湿气不能透过的容器。
本发明涉及普拉格雷的制品，包括将普拉格雷片剂、囊形片、胶囊或普拉格雷的其它固体剂型在正液氮压力下包装在空气和/或湿气不能透过的容器中，每一剂型的每一普拉格雷的片、囊形片、胶囊或其它固体剂型包含大约5mg到大约60mg的碱当量。
本发明涉及普拉格雷的制品，包括将普拉格雷片剂、囊形片、胶囊或普拉格雷的其它固体剂型在正液氮压力下包装在空气和/或湿气不能透过的容器中，每一剂型的每一普拉格雷的片、囊形片、胶囊或其它固体剂型包含大约5mg到大约10mg的碱当量，其中所述的容器是瓶，和/或其中在瓶中顶部空间的氧含量小于5％，并优选小于4％。
本发明涉及药盒，包含在正液氮压力下包装于空气和/或湿气不能透过的容器中的普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型。
在本文中使用的术语“普拉格雷”表示式I的化合物的盐酸盐、碱或其混合物。
在本文中使用的术语“碱当量”是如果包装为HCl盐，为每一普拉格雷的片、囊形片、胶囊或其它固体剂型的碱形式的摩尔当量数的普拉格雷的量。本领域技术人员能够做出这样的转换且样品当量数示于实施例中。
在本文中使用的术语“其它固体剂型”包括快速崩解、快速溶解、快速释放或其它批准的或可批准的普拉格雷的固体制剂(包括诸如冻干制剂的半固体物)。制备所述的固体制剂的方法是本领域技术人员公知的。
术语“喷嘴到瓶盖的距离”表示沿着移动流水作业线从液氮灌注喷嘴的底部到瓶开口的顶部的距离。如果这一距离太远，液氮会在进入容器置换氧气前蒸发或会低效率地置换氧气。本领域技术人员能够调节从喷嘴到瓶盖的距离以实现在将液氮加入容器并置换氧气的过程中提高的效率。
术语“喷嘴到加盖的距离”表示从液氮灌注喷嘴到将瓶盖加到容器并然后引导密封的点的距离。如果这一距离太长，瓶会开始重新获得起始时被置换的氧气。如果这一距离太短，那么容器(尤其是塑料瓶)会过度加压并具有胀大的外观。本领域技术人员能够调节从喷嘴到加盖的距离和/或液氮灌注速率以实现在填充和封盖过程中提高的效率并避免过度加压的瓶。
在本文中使用的短语“空气和/或湿气不能透过的容器”表示对空气和/或湿气的透过有阻力的容器。空气和/或湿气不能透过的容器的实例包括瓶，优选含有HDPE(高密度聚乙烯)或与抗氧气透过层诸如EVOH(乙烯-乙烯醇共聚物)相连接的聚乙烯的多层瓶。其它适宜的多层瓶可使用诸如“COC”或“COP”(环烯烃共聚物-COC，环烯烃聚合物-COP)的聚合物与抗氧气透过层诸如尼龙层制备。这些多层瓶可由两层或多层组成并可有其它的附件以提高瓶自身的粘附力和结构完整性。对空气和/或湿气有高阻力的瓶通常被称为屏障瓶并像这样做广告与销售。
对空气和/或湿气的透过有阻力的玻璃和铝质容器也在“空气和/或湿气不能透过的容器”的含义内。主要的要求是容器，优选瓶能够用引导箔片封口或其它适宜的手段充分密封以使得到的包装具有防止空气和/或湿气透过的能力。本领域技术人员知道绝对的对空气和/或湿气的不透性或许是困难的和/或实现是不切实际的。短语“空气和/或湿气不能透过的容器”基于本领域技术人员的知识比较地使用，本领域技术人员知道一些材料对空气和/或湿气比其它材料更少透过且绝对的不透过性难以达到。最优选的容器是瓶。最优选的瓶是屏障瓶。最优选的屏障瓶是玻璃瓶或多层瓶。由HDPE/EVOH/HDPE组成任选具有添加层的多层瓶基于低湿气和低氧气透过性的程度而最优选，且因为这些瓶不像玻璃瓶一样易碎并不像铝质瓶一样可以容易地引导密封。
在本文中使用的短语“正液化气体压力”表示使用包括液氮、液氩、液氦和液体二氧化碳的液化气体。当加入到容器中时这些液化气体膨胀并通过置换容器中的空气减少在容器中的氧气水平。最优选的本发明的实际应用的液化气体是液氮。
在本文中使用的短语“正液氮压力”表示围绕瓶中的普拉格雷片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型的空间体积基本上、几乎或尽可能实际完全地用气体液氮(通过蒸发从液氮得到气体氮)填充并及时封盖以保持液氮膨胀的置换效果(正压力)。因此，术语“在正液氮压力下”表示包括但不限于密封与封盖的瓶的包装在整体地或部分地从加入液氮的膨胀获得的气态氮的气氛下进行。在包装过程期间利用液氮提供对本发明的实践必需的正液氮压力。优选地，屏障瓶：(1)装入普拉格雷，(2)任选地装入干燥剂，(3)加入适宜量的液氮，并(4)在气体液氮的气氛(覆盖层)下密封和/或封盖(以那一顺序)以使瓶的顶部空间含有显著优势的从液氮获得的气体氮。更优选地，屏障瓶：(1)装入普拉格雷，(2)任选地装入干燥剂，(3)任选地装入去氧剂，(4)加入适宜量的液氮，并(5)在气体液氮的气氛(覆盖层)下密封和/或封盖(以那一顺序)以使瓶的顶部空间含有显著优势的从液氮得到的气体氮。液氮是在填充和密封/封盖过程期间及以后通过膨胀(大约700倍)实现更加完全的空气和/或湿气的置换所必需的。
更加优选地，屏障瓶可用液氮净化且在正液氮压力下(从液氮得到的覆盖层气体氮)加入普拉格雷的固体制剂，接着加入任选的干燥剂，加入任选的去氧剂，并接着在从液氮获得的气体氮的正压力下密封并封盖。同样优选包括填充、密封和封盖的包装在合理的时间限度内完成以维持通过液氮的对氧的置换。在加入液氮后合理的包装时间从几秒钟到几分钟，但更优选从几秒钟到少于15秒钟，并通常取决于瓶容量和容量影响液氮量挥发的能力和加入液氮的量和/或程度。在包装(包括密封)后由于加温导致的液氮的膨胀(温度平衡)瓶可有轻微的膨胀(取决于具体的瓶的刚度)。这类的由液氮膨胀导致的膨胀的瓶在本发明的范围内。可以有必要控制液氮的量以使填充气体的瓶不膨胀或不被加压到影响进一步包装、集装箱运输或贮藏操作的程度。正液氮压力有助于确保气压梯度并不利于和最小化空气和/或湿气进入到瓶中，因此证明本发明的益处。
在过去，瓶在惰性气氛下装入片剂、囊形片或胶囊。瓶可使用非液化气体惰化，但通常难以将这一方法适用到标准的高速瓶包装线上以在瓶中获得所需的最小氧浓度。例如表1显示在传统的除了液氮加入装置外还配置有氮气隧道(由不锈钢外壳组成以用瓶覆盖填充带并含有输送液氮的穿孔)的填充线上进行的一些包装试验。
表1-与液氮加入装置相连接的气体氮隧道
VBS参数
Figure A20078004297800101
与液氮加入装置相连接的氮气隧道的操作导致在瓶中较单独使用液氮更高的氧气值(在随后的封盖和引导密封后)。这些结果与更早单独用气体(周围的)氮气隧道试验相一致，这证明在密封瓶中达到小于10％的氧气浓度的困难性。
基于这些研究，申请人推断：试图用周围的(规则的)气体氮或其它周围的惰性气体在瓶的顶部空间置换氧气将需要利用更慢的的生产速度，导致较瓶顶部空间中氧气较不充分的置换，并另外可需要换挡装置以将惰性气体引入到瓶的较低部分以置换瓶中含有的氧气。此外，在封盖和引导密封操作期间需要的和/或产生的热会有可能导致来自瓶的周围的惰性气体(例如周围的氮气)的置换，而不是更冷的液氮。因此，本发明利用了同周围惰性气体相比更冷和更加可膨胀的液态气体，尤其是液氮的优点。申请人发现使用液氮是更加有效的置换空气和/或湿气的方法并因此改善普拉格雷的稳定性和有效期。因为在引入到瓶中并加热到周围条件后液氮膨胀到大约700倍它的体积，所以使用液氮是优选的且是置换在正常瓶顶端部分中含有的空气的有利的手段。液氮的膨胀可非常有效的降低在包装结构中的氧气浓度。
本发明的一个实施方案是包含普拉格雷的药物制剂，其中普拉格雷的片剂、囊形片或胶囊在正液氮压力或大气压下被包装在屏障瓶中。本发明特别优选的实施方案是在正液氮压力下在多层瓶中包装普拉格雷的片剂、囊形片或胶囊，多层瓶诸如例如是由一层或多层的HDPE、EVOH、COC、COP或尼龙制成的或包覆的瓶。
在另一个优选的实施方案中，将普拉格雷的片剂、囊形片或胶囊包装在含有干燥剂的屏障瓶中并在正液氮下密封/封盖。
在另一个实施方案中，将普拉格雷的片剂、囊形片或胶囊包装在含有干燥剂和去氧剂的屏障瓶中，其中所述的瓶在正液氮压力下密封/封盖。
普拉格雷的固体口服剂型可使用不同的本领域技术人员公知的可药用赋形剂制备。优选地，一种或多种赋形剂各自选自如下种类：
a.诸如但不限于甘露醇、乳糖一水合物、预胶化淀粉或微晶纤维素的稀释剂。
b.诸如但不限于交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠的崩解剂。
c.包括但不局限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的粘合剂。对于片剂应用，也推荐诸如但不局限于硬脂酸镁、硬脂酸和甘油二十二烷酸酯的润滑剂。
如果生产片剂，通常需要薄膜包衣所得的片以提供药学上可接受的外观并使所述的片剂容易吞服。商业供应商例如Colorcon Inc.(USA)生产多种含有在侧通风包衣锅中可与水混合并喷雾到片剂上的聚合物、成形剂和色素的薄膜包衣系统。特别优选的系统为以Opadry(Colorcon Inc)为名销售的产品。Colorcon薄膜包衣系统(含有另外的乳糖一水合物)在薄膜包衣的具有凹入图案的片剂中尤其有用。
普拉格雷可以与一种或多种上述的赋形剂混合并填充到胶囊中或压缩成片剂或囊形片。本领域技术人员无需过度实验用在本文中公开的赋形剂能够加工普拉格雷以得到所需的片剂、囊形片或胶囊的物理或(惰性成分)组成特性。为了改善流动特性，可能需要使混合物通过辊压机或相当的设备以产生更加可流动的物料。
由于普拉格雷的稳定性特性(对水解和氧化的敏感性)，不推荐某些赋形剂-最值得注意的是聚维酮和交聚维酮(通常含有微量过氧化物)和制备方法(例如湿法制粒)。在正液氮压力下进行屏障瓶包装，任选地包括有效的干燥剂，其是有利的并对问题的解决具有吸引力。
有任选的干燥剂和任选的去氧剂的屏障瓶包装对患者和保健医疗提供者是方便的，且这些包装可从许多材料制备。最一般地，从多层制备瓶以产生具有所需的处理与透过特性的完善的瓶。常规的HDPE瓶具有优秀的湿气阻力，但对氧气完全可透过。加入EVOH的中间层使其具有对氧气透过进入到最后的屏障瓶具有极好的阻力。由HDPE/EVOH/HDPE(任选地具有其它的添加剂或层)组成的适宜的屏障瓶可从包括Sunoco ProductsCompany(Hartsville，SC，USA)、Alcan Packaging Americas(Coopersburg，PA，USA)和Takemoto Yohki Co.，LTD.(Tokyo，Japan)的瓶供应商处获得。
在将固体剂型填充到优选地含有两层或更多层的高度障碍材料(HDPE/EVOH/HDPE)的瓶中后可以将适宜的干燥剂加到瓶中并接着加入液氮。然后将瓶盖优选地用具有对湿气和氧气低通透性的引导密封箔加到瓶上。本领域技术人员能够用最少的实验进行上述操作，包括确定适宜的必须用于引导密封的能量设置并且保持正液氮气氛。
许多干燥剂能够与药物产品一起使用(硅胶、活性炭、粘土、分子筛等)，但这些材料控制包装顶端部分中相对湿度(RH)的能力会大大不同。已发现例如分子筛的干燥剂材料尤其有用，因为如果使用足够的量它能够保持瓶的RH含量低于10％并因此会是用于与普拉格雷包装一起使用的优选的干燥剂。本领域技术人员能够用最少的实验确定用于瓶中的片数的干燥剂的足够的量及特定的有效期。
去氧剂可用作降低引起降解产物的氧气水平的额外的措施。包装在药囊、药筒或药罐形式中的去氧剂可用于实践本发明。去氧剂的实例包括但不局限于AgelessTM(Mitsubishi Gas Corporation of Japan)和PharmakeepTM(Mitsubishi Gas Corporation of Japan)。由于普拉格雷的湿气灵敏性，优选的去氧剂在低相对湿度下具有活性。在上述去氧剂中，优选PharmakeepTM，因为它在广泛不同的相对湿度(包括对于含有普拉格雷的包装优选的低湿度)具有良好的活性。本领域技术人员能够确定对于所需的贮藏时间期间及对于瓶的大小和使用的片剂或胶囊数来说可有效地保持氧气水平在特定的限度以下的必需的去氧剂的适宜的量。例如，美国专利6,688,468B2教导了计算对于瓶大小和对于所需的贮藏期间必需的去氧剂的适宜量的方法。
能够通过不同的手段实现将正液氮气氛(环境)引入到含有普拉格雷和任选的干燥剂和/或抗氧剂的屏障瓶中。在一个例子中，可将液氮递送装置放置在瓶填充线上以正好在封盖点前将液氮引入到含有固体制剂的屏障瓶中(包括任选的干燥剂和/或去氧剂)。通过控制通过液氮递送装置递送的液氮的体积，可以从瓶中置换含有氧气的气氛。这一作用通过用正氮气压力(来源于液氮)填充顶端部分有效地降低含有普拉格雷制剂、任选的干燥剂和/或去氧剂的瓶的氧含量。液氮递送装置的实例是能够从VBS Inc，USA得到的UltraDoserTM1020injection system。其它液氮递送装置可从其它的生产商处得到。
将液氮引入到屏障瓶中的优选的方式为正好在封盖位置前将控制量的液氮注入到屏障瓶中。由于气体加热和膨胀，通过置换有效地减少氧气。本领域技术人员能够设置填充机器/系统以使得整个固体剂型填充过程，任选的干燥剂填充，任选的去氧剂填充，封盖和密封瓶的过程在液氮气氛下进行以达到正液氮压力。
本领域技术人员知道在加工过程中执行某些步骤的顺序除了在正液氮气氛下密封/封盖瓶的步骤外可互换。例如，整个过程可在正液氮气氛下进行。加入普拉格雷、任选的干燥剂和任选的去氧剂的步骤可在正液氮压力下在用(加入)液氮净化和密封瓶前以任何顺序进行。
使用去氧剂有可能允许使用非屏障瓶(即氧气可透过的容器，例如低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯和聚碳酸酯容器)是本发明的实施方案，但优选如在本文中叙述的屏障瓶与干燥剂和/或去氧剂一起使用以有效地降低氧气和湿气含量。
包括年龄(贮藏时间长度)、包装和贮藏条件，例如温度和相对湿度的因素可影响普拉格雷的原料药、片剂、胶囊或囊形片的稳定性。适当的包装和贮藏条件确保延长的有效期(由于降到最低的氧气(＜5％)和湿气含量)，在有效期期间片剂、囊形片或胶囊的效力更可能在推荐的和/或批准的质量标准限度内并因此确保施给患者施用的片剂、囊形片或胶囊的化学和药效的完整性。具体地，现已知道贮藏的含有式I化合物的片剂既通过水解也通过氧化途径降解。同样相信在这些降解途径之间有交互作用，其中在一种途径中某些步骤的中间体或产物可相互转化或被产物(或中间体)、源于环境或其它途径的空气或湿气的浓度所动力学加速或阻碍。虽然降解机制尚不完全清楚，可能的降解途径示于下面的图1中。
图1
Figure A20078004297800151
发明人测定了分类为OXTP1和OXTP2的水解降解产物，连同分别分类为二酮和HYTP的氧化降解产物。其它微量的产物包括如图1中所示的一批定义不明确或和/或未知的称之为“后期洗脱杂质”(LEI)的后期洗脱降解产物。发明人在控制的温度和湿度条件下使用在本文所述的包装方法通过随着时间跟踪这些降解产物的量发现了改善的包装方法。
理想的包装方法可最小化在一段更长的时间段所有降解产物的形成。然而，由于降解途径的相互作用及在降解产物和途径间的相互转化，下一个最大的可能是发现一种在效力方面能随着时间给予最小变化的包装。换句话说，优选的目标是发现一种包装，其能够在一段时间内使得降解产物即使不是全部也是最大量地在组分中得到降低，由此满足尚未得到满足的需要。发明人已实现了总体降低杂质从而提供改善的稳定性和较长的有效期的目标。本发明另外的益处是减少LEI’s的形成，其中所述的LEI’s是不太明确的或未知的、未表征特征并没有设置具体的限度。
发明人对比了包装材料和方法对含有普拉格雷的药物产品的稳定性的影响。所比较的材料和方法包括：(1)液氮惰化的含有25片片剂的50mlHDPE瓶及含有0.6g硅胶和0.4g碳的组合干燥剂包；(2)供给为药罐的液氮惰化的含有30片片剂和2g分子筛干燥剂的75ml屏障瓶并用液氮惰化；各包装结构的全面的包装说明和结果如下所述。
如上所述，将含有10mg普拉格雷的片剂置于两个分离的瓶结构中。然后将瓶放置于具有如下条件的控制的环境室中6个月：在60％相对湿度下的25℃，在65％相对湿度下的30℃，和在75％相对湿度下的40℃。将样品交付化学分析以评价在效力、总相关物质(TRS)、OXTP1、OXTP2、二酮、HYTP和LEI方面的变化。从这两个瓶结构得到的数据列于如下的表2中。
表2-瓶研究(HDPE对屏障瓶)
Figure A20078004297800161
瓶尺寸/计数：1-75mL(A)/30-液氮惰化，(A)-Alcan Barrier(HDPE/EVOH/HDPE)2-50mLwHDPE/25
TRS-ICH-在此值中仅仅包括＞0.10％的杂质
采用新的L EI法，一般地导致比通过先前的方法分析低25-50％。
表2表明与分子筛干燥剂一起贮藏在液氮惰化的屏障瓶(A)中的片剂的效力(瓶尺寸/数1)一般地比在常规的气氛条件下包装的HDPE瓶中贮藏的片剂高(瓶尺寸/数2)。这对大多数贮藏条件(25℃，60％相对湿度、30℃，65％相对湿度和40℃，75％相对湿度)在六个月的时间点都是成立的。
同样，通过在用液氮惰化并含有与更常规包装组分相关的分子筛干燥剂的屏障瓶中(有硅胶和碳的标准HDPE瓶)包装片剂减少相关物质的形成。这对每一种贮藏条件(25℃，60％相对湿度、30℃，65％相对湿度和40℃，75％相对湿度)都是成立的。
随着分析方法继续改进，继续阐明包装对这些LEI’s的影响。一般来说，含有攻击性干燥剂并用液氮惰化的屏障瓶的改善的包装表现出具有积极影响并减少这些LEI的形成。
使用三种不同的屏障瓶和标准的HDPE瓶将空瓶在液氮惰化下填充和封盖。以代表性的间隔测量这些空瓶的氧气含量以确定贮藏时间和条件对每一瓶类型的顶部空间中的氧气浓度的影响。代表性的结果列于下面的表3中：
表3
在指示的时间点在顶部空间中的氧气百分含量
(惰化的屏障瓶并贮藏在40℃，75％RH与贮藏在室温的HDPE瓶相比)
  时间(天)  130mL惰化屏障瓶(S)  100mL惰化屏障瓶(O)   90mL惰化屏障瓶(A)   90mL惰化的HDPE瓶
  0  3.67  0.68   1.62   0.674
  7   1.4
  10  2.2
  14   3.26
  22   2.58
  30  3.23   4.76
  40  3.41
  46   3.21
  60  1.84
  63   8.11
  70   2.53
  92   1.09
  100   1.68
屏障瓶来源：(A)-Alcan Packaging Americas(Coopersburg，PA，USA)；O-Owens-Illinois Corporation USA；和(S)-Sunoco Products Company(Hartsville，SC，USA)。
数据表明HDPE瓶不能随着时间保持低氧环境，因此不鼓励使用有惰化气氛的这种类型的瓶。研究证实三种屏障瓶的每种能够在随后的环境室中的贮藏期间保持低氧环境(小于5％)。
为了证明在不同的稳定性条件下贮藏期间屏障瓶在包装顶部空间中保持低氧环境的能力，在包括25℃，60％相对湿度、30℃，65％相对湿度和40℃，75％相对湿度的不同的环境条件下在移出稳定性室后在不同的时间点采集代表性包装的样品。结果呈现在下面的表4中。
表4-在环境室中贮藏期间屏障瓶的氧含量
  瓶尺寸/计数   包装干燥剂   时间   贮藏条件   氧气含量
  1   2g分子筛   初始   na   3.34％
  1   2g分子筛   12.5mos   25/60   3.43％
  1   2g分子筛   2mos   40/75   3.71％
  1   2g分子筛   3mos   40/75   2.72％
  2   3g分子筛   初始   na   4.50％
  2   3g分子筛   12.5mos   25/60   3.45％
  2   3g分子筛   2mos   40/75   3.38％
  2   3g分子筛   3mos   40/75   3.31％
  1   2g分子筛   初始   na   2.12％
  1   2g分子筛   12mos   25/60   2.96％
  1   2g分子筛   2mos   40/75   2.41％
  1   2g分子筛   4mos   40/75   1.89％
  2   3g分子筛   初始   na   3.30％
  2   3g分子筛   12mos   25/60   2.76％
  2   3g分子筛   2mos   40/75   2.52％
  2   3g分子筛   4mos   40/75   2.57％
瓶尺寸/计数：1-10mg-90mL屏障瓶(A)/30-用液氮惰化，2-10mg-90mL屏障瓶(A)/90-用液氮惰化
(A)-Alcan Corporation，USA
上述数据表明适宜的使用液氮惰化的屏障瓶能够在代表性的ICH环境和加速贮藏条件下在延长的贮藏期限后保持低氧气环境。在瓶顶部空间的氧气水平似乎大约维持在初始值，这证明最小量的氧气透过这些在正液氮压力下包装的完整的屏障瓶。
利用本发明的优选的方法涉及制备药物包装，该包装包含在屏障瓶中在正液氮压力下加工的普拉格雷作为活性成分的片剂、囊形片或胶囊。屏障瓶可常规地用不同数量的片剂和任选地干燥剂填充以降低包装顶部空间的RH并到包装打开和施用为止保持包装完整地分发给患者。一般地，片剂、囊形片或胶囊可含有1到20mg的普拉格雷碱当量。优选地，片剂、囊形片或胶囊可含有5到15mg的普拉格雷碱当量。更加优选地，片剂、囊形片或胶囊含有5mg、7.5mg或10mg的普拉格雷碱当量。
下述方法/实施例是对实践本发明有用的制造片剂、囊形片或胶囊的例证说明，其并不意欲以任何方式限制本发明的范围。应当理解然后将这样制造的片剂、囊形片或胶囊在正液氮压力下包装在任选地含有干燥剂和/或去氧剂的屏障瓶中。制备式I的化合物的方法对本领域技术人员是已知的，已经在包括美国专利6,693,115B2的文献中叙述。
实施例
下面的实施例意欲进一步举例说明本发明，但不试图限制本发明的范围。
实施例1
将普拉格雷HCl盐(10.98mg相当于10mg碱)、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁混合，然后用辊压机碾压以产生颗粒。向所产生颗粒中加入另外的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合并压制所述材料以形成大约175mg到大约250mg重的片剂。将Opadry
Figure A20078004297800191
米色涂膜混合物加入到水中，然后在侧面通风包衣锅中喷涂到这些片剂上。
然后在屏障瓶中将片剂与分子筛干燥剂包装，然后用例如液氮的液化气体惰化，用本领域技术人员已知的方法封盖并然后密封。下表表示一些已经成功地用于液氮惰化瓶的代表性参数。
表5-液氮惰化-普拉格雷10mg片剂
片/瓶  瓶尺寸(溢流能力) 分子筛量 液氮喷嘴1   加入持续时间1   从喷嘴到瓶盖的距离 生产线速度   从喷嘴到封盖的距离
  4  90mL   2g   HFD   55-65millisec   ～1/2inch   ～15.8ft/min   ～3ft
  30  90mL   2g   HFD   70-92millisec   ～1/2inch   ～37ft/min   ～3ft
  90  90mL   3g   HFD   90-110   ～1/2inch   ～54.6ft/min   ～3ft
1用VBS UltradoserTM Liquid Nitrogen Injection System(Cryotech VBS International)控制液氮加入。
HFD-高流动分散
使用表5中描述的参数，制备全部九个包装，不同的制剂(每一计数三批)达到如表6所示的氧气浓度：
表6-液氮惰化-达到的氧气浓度
相当于10mg碱的普拉格雷片剂
Figure A20078004297800201
然后将片剂、囊形片或胶囊置于箱子中用于贮藏和/或航运。
实施例2
将普拉格雷HCl盐(5.49mg相当于5mg碱)、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁混合，然后用辊压机碾压以产生颗粒。向所产生颗粒中加入另外的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合并压制所述材料以形成大约125mg到大约250mg重的片剂。将Opadry
Figure A20078004297800202
米色薄膜包衣混合物加入到水中，然后在侧面通风包衣锅中喷涂到这些片剂上。
然后在屏障瓶中将片剂与分子筛干燥剂包装，并然后用例如液氮的液化气体惰化，用本领域技术人员已知的方法封盖并然后密封。下表表示一些已经成功地用液氮惰化的瓶的代表性的参数。
表7-液氮惰化-普拉格雷5mg片剂
片/瓶  瓶尺寸(溢流能力)   分子筛的量 液氮喷嘴1   加入持续时间1   从喷嘴到瓶盖的距离 生产线速度   从喷嘴到封盖的距离
  4   90mL   2g   HFD   38-44millisec   ～1/2inch   ～37ft/min   ～7ft
  30   90mL   2g   HFD   55-70millisec   ～1/2inch   ～37ft/min   ～3ft
  90   90mL   3g   HFD   62-75millisec   ～1/2inch   ～37ft/min   ～2ft
1用VBS UltradoserTM Liquid Nitrogen Injection System(Cryotech VBS International)控制液氮加入。
HFD-高流动分散
使用表7中描述的参数，制备全部九个包装，不同的制剂(每一计数三批)达到下面的氧气浓度。
表8-液氮惰化-达到的氧气浓度
同5mg碱相当的普拉格雷HCl盐片剂
Figure A20078004297800211
然后将片剂、囊形片或胶囊置于箱子中用于贮藏和/或航运。
实施例3
将普拉格雷HCl盐(8.24mg相当于7.5mg碱)、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁混合，然后用辊压机碾压以产生颗粒。向所产生颗粒中加入另外的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合并压制所述材料以形成大约125mg到大约250mg重的片剂。将Opadry
Figure A20078004297800212
米色薄膜包衣混合物加入到水中，然后在侧面通风包衣过中喷涂到这些片剂上。
然后在屏障瓶中将片剂与分子筛干燥剂包装，然后用诸如液氮的液化气体惰化，用本领域技术人员已知的方法封盖并然后密封。参阅表4和表5作为可能用于液氮惰化这些屏障瓶的设置的实例。然后将片剂、囊形片或胶囊置于箱子中用于贮藏和/或航运。
实施例4
将普拉格雷HCl盐(16.47mg相当于15mg碱)、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁混合，然后用辊压机碾压以产生颗粒。向所产生颗粒中加入另外的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合并压制所述材料以形成大约125mg到大约250mg重的片剂。将Opadry
Figure A20078004297800221
米色薄膜包衣混合物加入到水中，然后在侧面通风包衣锅中喷涂到这些片剂上。
然后在屏障瓶中将片剂与分子筛干燥剂包装，并然后用诸如液氮的液化气体惰化，用本领域技术人员已知的方法封盖并然后密封。参阅表4和表5作为可能用于液氮惰化这些屏障瓶的设置的实例。然后将片剂、囊形片或胶囊置于箱子中用于贮藏和/或航运。
实施例5
将普拉格雷HCl盐(32.94mg相当于30mg碱)、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁混合，然后用辊压机碾压以产生颗粒。向所产生颗粒中加入另外的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合并压制所述材料以形成大约125mg到大约250mg重的片剂。将Opadry
Figure A20078004297800222
米色薄膜包衣混合物加入到水中，然后在侧面通风包衣锅中喷涂到这些片剂上。
然后在屏障瓶中将片剂与分子筛干燥剂包装，然后用诸如液氮的液化气体惰化，用本领域技术人员已知的方法封盖并然后密封。可在表4和表5中发现可能用于液氮惰化这些屏障瓶的设置的实例。然后将片剂、囊形片或胶囊置于箱子中用于贮藏和/或航运。
实施例6
将普拉格雷HCl盐(65.88mg相当于60mg碱)、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁混合，然后用辊压机碾压以产生颗粒。向所产生颗粒中加入另外的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合并压制所述材料以形成大约250mg到大约500mg重的片剂。将Opadry
Figure A20078004297800223
米色薄膜包衣混合物加入到水中，然后在侧面通风包衣锅中喷涂到这些片剂上。
然后在屏障瓶中将片剂与分子筛干燥剂包装，并然后用诸如液氮的液化气体惰化，用本领域技术人员已知的方法封盖并然后密封。表4和表5提供可能用液氮惰化这些屏障瓶的设置的实例。然后将片剂、囊形片或胶囊置于箱子中用于贮藏和/或航运。

Claims (25)

1.制品，其包含在正液化气体压力下包装在空气和/或湿气不能透过的容器中的普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型或空气和/或湿气敏感的药物活性剂。
2.根据权利要求1的制品，其包含在正液化气体压力下包装在空气和/或湿气不能透过的容器中的普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型。
3.根据权利要求2的制品，其中所述的液化气体是液氮。
4.在正液氮压力下包装在空气和/或湿气不能透过的容器中的每一普拉格雷的片、囊形片或其它固体剂型进一步包含大约5mg到大约10mg的碱当量的普拉格雷的根据权利要求2的制品。
5.根据权利要求2-4中任意一项的制品，其中在空气和/或湿气不能透过的含有普拉格雷片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型的容器中的顶部空间的氧气含量低于5％。
6.根据权利要求2-4中任意一项的制品，其中在空气和/或湿气不能透过的含有普拉格雷片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型的容器中的顶部空间的氧气含量低于4％。
7.包含在正液氮压力下包装在空气和/或湿气不能透过的容器中的5mg、7.5mg或10mg碱当量的普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型的根据权利要求2-4中任意一项的制品。
8.根据权利要求2-7中任意一项的制品，其中所述的空气和/或湿气不能透过的容器是瓶。
9.根据权利要求8的制品，其中所述的瓶是包含HDPE/EVOH/HDPE的多层瓶。
10.根据权利要求2-9中任意一项的制品，进一步包含包装在空气和/或湿气不能透过容器中的干燥剂。
11.根据权利要求10的制品，其中所述的干燥剂是分子筛。
12.根据权利要求2-9中任意一项的制品，进一步包含包装在空气和/或湿气不能透过容器中的去氧剂。
13.制备含有大约5mg到大约10mg的普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型的方法，其包括如下步骤：
a.将普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型置于空气和/或湿气不能透过的瓶中；
b.任选地加入干燥剂；
c.任选地加入去氧剂；
d.加入液氮；并
e.在正液氮压力下密封空气和/或湿气不能透过的瓶。
14.根据权利要求13的方法，其中所述的容器是瓶。
15.根据权利要求13-14中任意一项的方法，其中在空气和/或湿气不能透过的含有通过所述的方法生产的普拉格雷的瓶中的顶部空间的氧气含量低于5％。
16.根据权利要求13-14中任意一项的方法，其中在空气和/或湿气不能透过的含有通过所述的方法生产的普拉格雷的瓶中的顶部空间的氧气含量低于4％。
17.改善普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型的稳定性的方法，其包括如下步骤：
a.将普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型置于空气和/或湿气不能透过的瓶中；
b.任选加入干燥剂；
c.任选加入去氧剂；
d.加入液氮；并
e.在正液氮压力下密封空气和/或湿气不能透过的瓶。
18.根据权利要求17的方法，其中所述的容器是瓶。
19.根据权利要求17的方法，其中在空气和/或湿气不能透过的含有普拉格雷的瓶中的顶部空间的氧气含量低于5％。
20.根据权利要求17的方法，其中在空气和/或湿气不能透过的含有普拉格雷的瓶中的顶部空间的氧气含量低于4％。
21.延长普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型的有效期的方法，其包括如下步骤：
a.将普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型置于空气和/或湿气不能透过的容器中；
b.任选加入干燥剂；
c.任选加入去氧剂；
d.加入液氮；并
e.在正液氮压力下密封空气和/或湿气不能透过的容器。
22.根据权利要求21的方法，其中所述的容器是瓶。
23.根据权利要求21的方法，其中在空气和/或湿气不能透过的含有普拉格雷的瓶中的顶部空间的氧气含量低于5％。
24.根据权利要求21的方法，其中在空气和/或湿气不能透过的含有普拉格雷的容器中的顶部空间的氧气含量低于4％。
25.药盒，其包含在正液氮压力下包装于空气和/或湿气不能透过的瓶中的普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型。
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