CN102775388A - 氧化化合物的制备方法和制备装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了容易判定氧化反应的终点，可以迅速向后续工序移行的氧化化合物的制备方法以及制备装置，该方法的特征在于，测定经氧化反应生成氧化化合物的氧化反应液的电位，根据规定的电位下降，判定氧化反应的结束点。例如，通过具有进行氧化反应的反应器（1）；检测该反应器中的氧化反应液的氧化反应电位的值的氧化还原电位检测装置（5）；持续监测由该氧化还原电位检测装置测出的氧化还原电位的检测值，将从氧化还原电位的最高电位的下降电位量达到规定电位量的时刻判定为氧化反应的结束点的判定装置（6）的氧化化合物制备装置，可以在工业生产水平实施本发明方法。

Description

氧化化合物的制备方法和制备装置
本申请是国际申请日为2005年09月13日的申请号为200580038627.5的中国发明专利申请“氧化化合物的制备方法和制备装置”的分案申请。
技术领域
本发明涉及在化学·医药领域中通过氧化反应制备氧化化合物（oxidizdcompound）的氧化化合物的制备方法，尤其涉及适合工业大规模制备的氧化化合物的制备方法，特别是本发明涉及适合在作为抗溃疡剂有用的2-(2-吡啶基-或苯基-甲基亚磺酰基)咪唑化合物(例如，参见美国专利第4255431号公报，欧洲专利公开第45200号公报，欧洲专利公开第74341号公报，欧洲专利公开第80602号公报，欧洲专利公开第5129号公报，欧洲专利公开第174726号公报，欧洲专利公开第175464号公报，英国专利公开第2134523A号公报，国际公开WO 01/83473小册子)的制备中应用的氧化化合物的制备方法以及用于实施该方法的制备装置。
背景技术
以往，在含有氧化工序的工业制备方法中，为了结束氧化工序进入后续工序，通过薄层色谱法等确定原料化合物的未反应残存量的同时，估计氧化反应的结束点，再进行后续的工序。例如，在各种由氧化得到的产物中，作为制备2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并咪唑的方法，已知有将对应的2-(2-吡啶基甲硫基)苯并咪唑化合物用间氯过苯甲酸氧化的方法(例如，参见美国专利第4255431号公报和欧洲专利公开第80602号公报)。
另外，一般作为从硫醚(sulfide)获得亚砜的方法，已知有通过过酸、过氧化氢、亚碘酰苯、N-卤化琥珀酰亚胺、叔丁基次氯化物、偏高碘酸钠、二氧化硒、溴、氯或臭氧(例如，参见“醚类化学、冠醚、羟基以及它们的硫类似物（The Chemistry of Ethers,Crown Ethers,Hydroxyl Groups and TheirSulphur Analogues）”,附录（Supplement）E,部分（Part 1）第539-608页,SaulPatai编辑,John Wiley＆Sons,An Interscience Publication,(1980)；“通过氧化硫醚的亚砜的合成（Synthesis of sulfoxides by Oxidation of Thioethers）”,Michel Madesclaire编辑,Tetrahedron Report Number 210,Tetrahedron,42,5459-5495(1986))等。
另外，在日本专利特开平第1-131176号公报中，公开了在钒化合物的存在下，使用过氧化氢作为氧化剂制备2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并咪唑化合物的方法。
但是，以使用任一种氧化剂氧化2-(2-吡啶基甲硫基)苯并咪唑化合物制备2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并咪唑化合物的氧化反应为代表，在用于得到其它氧化化合物的氧化反应中，氧化反应的结束点不容易估计，在工业生产工序中，虽然为了进行后续工序通过用薄层色谱法（以下，简称为TLC）确认原料化合物的未反应残存量，来判断氧化反应的结束点，但是不能说其是对工业生产有利的方法，目前需要可以更容易的判断氧化反应的结束点、迅速移向后续工序的氧化化合物的制备方法。
本发明人以发现可以从2-(2-吡啶基-或者苯基-甲硫基)咪唑类收率良好地生成2-(2-吡啶基-或者苯基-甲基亚磺酰基)咪唑类、而且由于过量反应而生成的对应的砜产物或2-(2-吡啶基-或者苯基-甲基磺酰基)咪唑-N-氧化化合物类等副产物少、且可以计算机管理的有利于工业管理的制备方法为目的，进行了认真的研究，发现从该2-(2-吡啶基-或者苯基-甲硫基)咪唑类至2-(2-吡啶基-或者苯基-甲基亚磺酰基)咪唑类的氧化反应的电位随着反应的进行而上升，当反应将要结束时迅速下降，进一步根据研究的结果完成了本发明。
发明内容
也就是说，本发明提供了：
(1)氧化化合物的制备方法，包括测定通过氧化反应生成氧化化合物的氧化反应液的电位，根据规定的电位下降来判断氧化反应的结束点。
(2)如上述（1）所述的制备方法，氧化反应液的电位到达最高电位后，将从该最高电位的电位下降量到达规定电位量的时刻判定为氧化反应的结束点。
(3)如上述（1）或（2）所述的制备方法，判断氧化反应的结束点后，立刻将氧化反应停止剂投入至氧化反应液中。
(4)如（1）～（3）中任一项所述的方法，氧化反应为从硫醚(sulfide)到亚砜的氧化反应。
(5)如（1）～（4）中任一项所述的方法，它是将通式(I’)所示的咪唑类化合物或其盐氧化，制备通式(II’)所示的咪唑类化合物或其盐的氧化化合物的方法
Figure BDA00001980935400031
[式中，环C’表示任选具有取代基的苯环或者任选具有取代基的芳香族单环式杂环；R0表示氢原子、任选具有取代基的芳烷基、酰基或者酰氧基；R1、R2以及R3可以相同也可以不同，表示氢原子、任选具有取代基的烷基、任选具有取代基的烷氧基或者任选具有取代基的氨基；Y表示氮原子或者CH]，
[式中，环C’、R0、R1、R2、R3以及Y的意义与上述相同]。
(6)如上述（1）～（4）中任一项所述的方法，它是将通式（I）所示的咪唑类化合物或其盐氧化，
Figure BDA00001980935400033
[式中，环A任选被取代；R0表示氢原子或N-保护基；R1、R2和R3可以相同也可以不同，表示氢原子、可被氟化的烷基或者可被氟化的烷氧基；Y表示氮原子]
制备通式（II）所示的咪唑类化合物或其盐的氧化化合物的方法
Figure BDA00001980935400034
[式中，环A、R0、R1、R2、R3以及Y的意义与上述相同]。
(7)上述（6）所述的制备方法，通式（II）所示的咪唑类化合物或其盐是兰索拉唑或其盐或者其光学活性体。
(8)氧化化合物制备装置，具有进行氧化反应的反应器；检测该反应器中的氧化反应液的氧化还原电位的值的氧化还原电位检测装置；持续监测由该氧化还原电位检测装置测出的氧化还原电位的检测值，将从氧化还原电位的最高电位的下降电位量达到规定的电位量的时刻判断为氧化反应的结束点的判断装置。
(9)如上述（8）所述的氧化化合物制备装置，还具有将由上述判断装置所得的判断结果向操作器报告的判断结果报告装置。
(10)如上述（8）所述的氧化化合物制备装置，还具有容纳氧化反应停止剂的氧化反应停止剂槽，以及将氧化反应停止剂从该氧化反应停止剂槽供给至反应器的供给装置，上述判断装置判定氧化反应的结束点时，向上述供给装置发出将氧化反应停止剂从上述氧化反应停止剂槽供给至反应器的指令信号。
(11)通式(II’)所示咪唑类化合物或其盐的稳定性优良的结晶的制备方法，
[式中，环C’表示任选具有取代基的苯环或者任选具有取代基的芳香族单环式杂环；R0表示氢原子、任选具有取代基的芳烷基、酰基或者酰氧基；R1、R2以及R3可以相同也可以不同，表示氢原子、任选具有取代基的烷基、任选具有取代基的烷氧基或者任选具有取代基的氨基；Y表示氮原子或者CH]
其特征在于，将通式（II’）所示的咪唑类化合物或者其盐的溶剂合物悬浮在pH约为7～11的溶液中。
(12)通式(II’)所示咪唑类化合物或其盐的稳定性优良的结晶的制备方法，
Figure BDA00001980935400051
[式中，环C’表示任选具有取代基的苯环或者任选具有取代基的芳香族单环式杂环；R0表示氢原子、任选具有取代基的芳烷基、酰基或者酰氧基；R1、R2以及R3可以相同也可以不同，表示氢原子、任选具有取代基的烷基、任选具有取代基的烷氧基或者任选具有取代基的氨基；Y表示氮原子或者CH]
其特征在于，将通式（II’）所示的咪唑类化合物或者其盐的溶剂合物悬浮在含有水、醇以及碱性物质的溶液中。
(13)如上述（11）或（12）所述的制备方法，通式（II’）所示的咪唑类化合物或其盐是兰索拉唑或其盐。
(14)如上述（12）所述的制备方法，其中碱性物质为氨。
(15)如上述（14）所述的制备方法，其中含有水、醇以及氨的溶液的pH约为8至9。
附图说明
图1是以乙酰丙酮氧钒作为催化剂，用过氧化氢氧化原料化合物SUL得到兰索拉唑的氧化反应中的氧化反应液的氧化还原电位的推移的示图。
图2是本发明的氧化化合物制备装置的一个示例的模式图。另外，图中标记的含意如下。1:反应器，2:氧化剂槽，3:流量调节器，4:氧化反应停止剂槽，5:ORP计，6:计算机，7:自动阀,8:监测器，100:氧化化合物制备系统。
实施发明的具体方式
以下，更详细地说明本发明。
本发明的氧化化合物的制备方法的特征在于，测定生成氧化化合物的氧化反应液的电位，根据规定的电位下降，判定氧化反应的结束点，优选为氧化反应液的电位到达最高电位后，将从该最高电位的电位下降量到达规定电位量的时刻判定为氧化反应的结束点。
作为本发明可适用的氧化反应，可例举如：使用氧化剂，从下述通式（I’）所示的具有任选被取代的吡啶等芳香族杂环或者苯环的甲硫基取代咪唑化合物（以下，称为化合物（I’）），获得具有任选被取代的吡啶等芳香族杂环或者苯环的甲基亚磺酰基取代咪唑化合物(以下，称为化合物(II’))的氧化反应。
通式（I’）
Figure BDA00001980935400061
[式中，环C’表示任选具有取代基的苯环或者任选具有取代基的芳香族单环式杂环；;R0表示氢原子、任选具有取代基的芳烷基、酰基或者酰氧基；R1、R2以及R3可以相同也可以不同，表示氢原子、任选具有取代基的烷基、任选具有取代基的烷氧基或者任选具有取代基的氨基；Y表示氮原子或者CH]
通式（II’）
Figure BDA00001980935400062
[式中，环C’、R0、R1、R2、R3以及Y的意义与上述相同]
在化合物(I’)和化合物(II’)中，环C’表示“任选具有取代基的苯环”或“任选具有取代基的芳香族单环式杂环”。作为“任选具有取代基的芳香族单环式杂环”可例举如呋喃、噻吩、吡咯、
Figure BDA00001980935400063
唑、异
Figure BDA00001980935400064
唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1,2,3-
Figure BDA00001980935400065
二唑、1,2,4-
Figure BDA00001980935400066
二唑、1,3,4-二唑、呋咱、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等5至6元的芳香族单环式杂环。在这些环C’中，优选为“任选具有取代基的苯环”和“任选具有取代基的吡啶环”。另外，对“芳香族单环式杂环”与咪唑部分的缩合位置没有特别的限定。
作为环C’的取代基，可例举如任选具有取代基的烷基、卤素原子、氰基、羧基、氨甲酰基、羟基、任选具有取代基的烷氧基、酰基、氨基甲酰氧基、硝基、酰氧基、芳基、芳氧基、硫代烷基、5至10元杂环基等。
作为“任选具有取代基的烷基”的烷基，优选为碳原子数为1至7的烷基，作为示例可例举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。作为“任选具有取代基的烷基”的“取代基”，可例举如卤素原子、羟基、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)、氨甲酰基等，这些取代基的数目可以为1至3个左右。取代基的数目为2个以上时，各取代基可以相同也可以不同。
作为该卤素原子，可例举如氟、氯、溴等，其中优选为氟。
作为烷氧羰基烷基，优选为其烷氧基和烷基的碳原子数分别在1至4的烷氧羰基烷基，作为其示例，可例举如甲氧羰基甲基(CH3OOCCH2-)、甲氧羰基乙基(CH3OOCC2H4-)、乙氧羰基甲基(C2H5OOCCH2-)、乙氧羰基乙基(C2H5OOCC2H4-)等。
作为“任选具有取代基的烷氧基”的烷氧基，优选为碳原子数为1至6的烷氧基，作为示例可举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。作为“任选具有取代基的烷氧基”的“取代基”可以举例与上述的“任选具有取代基的烷基”的“取代基”相同的示例，取代基的取代数也相同。
作为羟烷基，优选为其烷基的碳原子数为1至7的羟烷基，作为其示例可例举如羟甲基、1-羟基-丙基、1-羟基-乙基、1-羟基-2-甲基-丙基等。
作为酰基的示例，可例举如甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基等，优选为碳原子数为1至4的酰基。
作为“烷基羰基”，可例举如C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)等。
作为“烷氧基羰基”，可例举如C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基(CH3OOC-)、乙氧基羰基(C2H5OOC-)、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)等，其烷氧基的碳原子数优选为1至4。
作为“烷基氨甲酰基”，可例举如N-C1-6烷基-氨甲酰基(例如，甲基氨甲酰基(CH3NHCO-)、乙基氨甲酰基(C2H5NHCO-)等)、N,N-二C1-6烷基-氨甲酰基(例如，N,N-二甲基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基等)等，其烷基的碳原子数优选为1至4。
作为“烷基亚磺酰基”，可例举如C1-7烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等)等，其碳原子数优选为1至6。
作为“烷基磺酰基”，可例举如C1-7烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基等)等。
作为“酰氧基”，可例举如甲酰氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰氧基、烷基氨基甲酰氧基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基等。
作为“烷基羰基氧基”，可例举如C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等)等，其烷基的碳原子数优选为1至4。
作为“烷氧基羰基氧基”，可例举如C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基等)等。
作为“烷基氨基甲酰氧基”，可例举如C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基等)等。
作为“烷基亚磺酰氧基”，可例举如C1-7烷基亚磺酰氧基(例如，甲基亚磺酰氧基、乙基亚磺酰氧基、丙基亚磺酰氧基、异丙基亚磺酰氧基等)等。
作为“烷基磺酰氧基”，可例举如C1-7烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰基氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基等)等。
作为芳基，可例举如C6-14芳基(例如，苯基、甲苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-蒽基等)等。
作为芳氧基，可例举如C6-14芳氧基(例如，苯氧基、甲苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)等。
作为硫代烷基，其烷基的碳原子数优选为1至6，作为示例，可例举如硫代甲基、硫代乙基、硫代丙基等。
作为“5至10元杂环基”，可例举如含有1个以上（例如，1～3个）的选自碳原子以外的氮原子、硫原子以及氧原子的杂原子的5至10元（优选为5或6元）杂环基，作为具体示例，可例举如2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，2-、3-、4-、5-或8-喹啉基,1-、3-、4-或5-异喹啉基，1-、2-或3-吲哚基等。其中，优选为1-、2-或3-吡咯基等5-或6-元杂环基。
环C’的取代基，可以是在苯环上的1至3个左右的取代，或者在芳香族单环式杂环的可取代位置上的1至4个的取代。取代基的个数为2个以上时，各取代基可以相同也可以相同。这些取代基中，优选为卤素原子、任选有取代基的烷基、任选有取代基的烷氧基等。特别优选为环C’没有被取代，或者在4-或5-位被上述取代基中的烷基、卤素原子、三氟甲基、烷氧基等取代。
在上述通式(I’)或(II’)中，作为R0所示“任选具有取代基的芳烷基”中的“芳烷基”，可例举如C7-16芳烷基(例如苄基、苯乙基等C6-10芳基C1-6烷基)等。作为“任选具有取代基的芳烷基”的“取代基”可以举例与上述“任选具有取代基的烷基”的“取代基”的相同的取代基的示例，取代基的个数为1至4个左右。取代基的个数为2个以上时，各取代基可以相同也可以不同。
作为R0所示的“酰基”，可例举如作为上述环C’的取代基所记载的“酰基”。
作为R0所示的"酰氧基"，可例举如作为上述环C’的取代基所所记载的“酰氧基”。
R0优选为氢原子。
或者，R0也可以是N-保护基。作为N-保护基，可例举如烷基、酰基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、烷基羰基甲基、烷氧基羰基甲基、烷基磺酰基等。烷基优选为碳原子数为1至5个的烷基，作为示例，可例举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基等。作为酰基，可例举如与作为环C’的取代基所示例的酰基相同的酰基。作为烷氧基羰基，可举例如与作为环C’的取代基所示例的“任选具有取代基的烷基”的取代基相同的烷氧基羰基。烷基氨甲酰基如下式所示：
Figure BDA00001980935400091
其烷基的碳原子数优选为1至4，可例举如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基等。二烷基氨甲酰基如下所示：
Figure BDA00001980935400101
其烷基的碳原子数均优选为1至4，可例举如二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基等。该烷基羰基甲基如通式：烷基-CO-CH2-所示，其烷基的碳原子数优选为1至4，作为示例，可例举如乙酰基甲基、丙酰基甲基等。该烷氧基羰基甲基如通式：烷基-OCO-CH2-所示，其烷基的碳原子数优选为1至4，作为示例，可例举如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基等。该烷基磺酰基如通式：烷基-SO2-所示，其烷基的碳原子数优选为1至4，作为示例，可例举如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基等。
上述通式(I’)或(II’)中，作为R1、R2或R3所示“任选具有取代基的烷基”的“烷基”，可例举如与作为上述环C’的取代基所记载的“任选具有取代基的烷基”相同的基团。例如，作为具有卤素原子作为取代基的烷基，有氟取代烷基（碳原子数优选为1至4），可例举如三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、1-(三氟甲基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基等。
作为R1、R2或R3所示的“任选具有取代基的烷氧基”，可例举如与作为上述环C’的取代基所记载的“任选具有取代基的烷氧基”相同的基团，但是烷氧基的碳原子数优选为1至8（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等）。例如作为具有卤素原子作为取代基的烷氧基，有氟取代烷氧基，可例举如2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、1-(三氟甲基)-2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁氧基、2,2,3,3,4,4,5,5-八氟戊氧基等。
作为R1、R2或R3所示的“任选具有取代基的氨基”，可例举如氨基、单-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基等)、单-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基等)、二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基等)、二-C6-14芳基氨基(例如，二苯基氨基)等。
R1优选为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基。R1更优选为C1-3烷基或C1-3烷氧基。
R2优选为氢原子、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或者任选被卤化的C1-6烷氧基。
R2更优选为卤化的C1-3烷氧基，或者可被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。
R3优选为氢原子或者C1-6烷基。R3更优选为氢原子或者C1-3烷基，特别优选为氢原子。
上述通式(I’)或者(II’)中，Y表示氮原子或者CH，Y优选为氮原子。
上述通式(I’)和(II’)所示的化合物中，对于环C’为任选具有取代基的苯环的化合物，如下式（I）和（II）所示。
Figure BDA00001980935400111
也就是说，在式(I)和(II)中，环A表示任选具有取代基的苯环，R0、R1、R2、R3以及Y的意义与上式(I’)和(II’)中的相同。
在上式(I)和(II)中，优选的化合物为以下的化合物，即，环A为可具有1或2个选自卤素原子、任选被卤化的C1-4烷基、任选被卤化的C1-4烷氧基以及5或6元杂环基的取代基的苯环，R0为氢原子、任选被取代的芳烷基、酰基或酰氧基，R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或者二-C1-6烷基氨基，R2为氢原子、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或者任选被卤化的C1-6烷氧基，R3为氢原子或C1-6烷基，Y为氮原子。
更详细的描述化合物(I)和(II)，特别优选为以下的化合物，即，环A没有取代、或者在4-或5-位被甲氧基或三氟甲基取代，R0为氢原子，R1和R3可以相同也可以不同，为氢原子或甲基，并且R2为碳原子数为2至5的氟化烷氧基。
另外，优选的目标氧化化合物(II)为式(IIa)所示的化合物：
Figure BDA00001980935400121
[式中，R1表示C1-3烷基或C1-3烷氧基，R2表示被卤化或者任选被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基,R3表示氢原子或者C1-3烷基，R4表示氢原子、任选被卤化的C1-3烷氧基、或者吡咯基(例如1-、2-或3-吡咯基)]。
式(IIa)中，优选为以下的化合物，即，R1为C1-3烷基，R2为任选被卤化的C1-3烷氧基，R3为氢原子。并且R4为氢原子或者任选被卤化的C1-3烷氧基。
作为化合物(II)的具体示例，可例举如下述的化合物：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(兰索拉唑)、2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)]甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)、2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(雷贝拉唑)钠盐、5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(泮托拉唑),2-[[[2-(甲基异丁氨基)苯基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(来明拉唑)、2-[(RS)-[(4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑(艾普拉唑（ilaprazole）)等。
上式(II’)中，优选为环C’为吡啶环的咪唑并吡啶类化合物。作为该化合物，可例举如5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(替那拉唑(TU-199))。
上述化合物(II’)、(II)以及(IIa)可以是外消旋化合物，也可以是R-型体和S-型体等光学活性体。例如，兰索拉唑的光学活性体，即(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(兰索拉唑的R-型体)以及(S)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(兰索拉唑的S-型体)特别适合本发明。另外，兰索拉唑、兰索拉唑R-型体以及兰索拉唑S-型体优选为通常的晶体。但是也不限于晶体，也可以是非晶型。
作为化合物(I’)、(II’)、(I)、(II)以及(IIa)的盐，优选为药学上可接受的盐，可例举如，与无机碱的盐、与有机碱的盐、与碱性氨基酸的盐等。
作为与无机碱的盐的优选示例，可例举如钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐等。
作为与有机碱的盐的优选例，可例举如与烷基胺(三甲胺、三乙胺等)、杂环式胺(吡啶、甲基吡啶等)、链烷醇铵(乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺等的盐。作为与有机碱的盐的优选具体示例，可例举如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺等。
作为与碱性氨基酸的盐的优选例，可例举如与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸的盐等。
这些盐中，优选为碱金属或者碱土金属盐。特别优选为钠盐。
本发明中，作为化合物(II’)优选兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、来明拉唑、艾普拉唑、替那拉唑(TU-199)等，或者它们的光学活性体以及它们的药学上可接受的盐，更优选为兰索拉唑或其光学活性体，特别优选为R-型体。
对本发明使用的氧化剂没有特别的限定，可以使用通常使用的氧化剂。可以按照例如日本专利特开昭61-50978号公报、特开平1-131176号公报、美国专利第4628098号公报、日本专利特开平10-195068号公报、国际公开WO 98/21201号小册子、日本专利特开昭52-62275号公报、日本专利特开昭54-141783号公报等中记载的方法或者以它们为基础的方法来进行氧化。在由该化合物(I’)得到化合物(II’)的氧化反应中，特别优选为使用过氧化氢作为氧化剂的氧化。另外，优选为使用钒化合物作为催化剂。
作为钒化合物，可例举如五氧化钒(V2O5)、偏钒酸钠(NaVO3)、偏钒酸铵(NH4VO3)、乙酰丙酮氧钒[(CH3COCH2COCH3)2VO]等，优选使用五氧化钒、偏钒酸钠以及乙酰丙酮氧钒。
该钒化合物的使用量相对于通常的化合物(I’)在约0.01至10摩尔％、优选在约0.05至2摩尔％、特好在约0.1至0.5摩尔％的范围。作为过氧化氢可以使用通常的过氧化氢水溶液，也可以使用在如正丁醇的有机溶剂中的溶液状态的过氧化氢。所用的过氧化氢的浓度，通常为10～70％，优选在20～40%的浓度范围内，对该范围没有特别的限定。
过氧化氢相对于1当量的化合物(I’)通常稍微过量，优选为1～3当量、更优选为约1～1.5当量。作为反应中使用的溶剂，可例举如氯仿、二氯甲烷等卤代烃，如四氢呋喃和二
Figure BDA00001980935400131
烷的醚类，二甲基甲酰胺等酰胺类、如甲醇、乙醇、异丙醇的醇类，如丙酮和甲基乙基酮的酮类，如乙腈的腈类，或者水，优选使用甲醇、乙醇、丙酮或者乙腈，特别优选使用乙醇。这些溶剂可以单独使用也可以混合使用。反应中使用的溶剂的量为每1摩尔化合物（I’）约0.5～10L，优选为约1～5L，对该范围没有特别的限定。
反应温度为从冰冷下到所用的溶剂的沸点附近，通常为自冰冷下到4℃左右，更优选为约15～30℃。反应时间通常为约0.5～24小时，更好为约1～8小时。
由于通过上述氧化反应生成的目标化合物(II’)作为通常的晶体从反应液中析出，因此添加氧化反应停止剂（例如，硫代硫酸钠水溶液等）将反应后过剩的过氧化氢分解，过滤析出的结晶就可以进行分离，也可以根据需要用氯仿等溶剂萃取后再浓缩进行分离。另外，可以根据需要，将分离的晶体通过重结晶、色谱法等惯用的方法来精制。另外，可以使用光学分离法（分级重结晶法、手性柱法、非对映体法、使用微生物或者酶的方法）将经上述氧化反应生成的化合物(II')的外消旋化合物光学分离，得到化合物(II')的光学活性体，或者通过在上述氧化反应中通过进行不对称氧化，直接得到化合物(II')的光学活性体。另外，可以使用上述氧化反应，例如根据在国际公开WO00/78745号小册子、国际公开WO 01/83743号小册子中记载的制备法来制备兰索拉唑的R-型体。
原料化合物(I’)可以通过例如美国专利第4255431号公报、欧洲专利公开第45200号公报、欧洲专利第74341号公报、欧洲专利第80602号公报、欧洲专利第5129号公报、欧洲专利第174726好公报、欧洲专利第175464号公报、英国专利第2134523A号公报等记载的方法来制备。
在本发明中，测定生成氧化化合物的氧化反应液的电位，根据规定的电位下降，判断氧化反应的结束点。因此，优选在氧化反应液的电位测定中使用氧化还原电位（ORP）计。另外，对进行氧化反应的反应器没有特别的限定，可根据目标的氧化化合物（氧化反应），从各种反应器选自适当的反应器。
对本发明的氧化反应没有特别的限定，可例举如从硫醚到亚砜的氧化反应、从醇到酮的氧化反应、从醛到羧酸的氧化反应、从胺到亚硝基的氧化反应、从膦到氧化膦的氧化反应等，优选为从硫醚(例如，上式(I)或(I’)所示的咪唑化合物或其盐)到亚砜(例如，上式(II)或(II’)所示咪唑化合物或其盐的氧化化合物)的氧化反应。
作为本发明的工业实施方法，例如，如下的系统作为优选实施方式，该系统为在进行氧化反应的反应器中安装氧化还原电位（ORP）计的传感器（浸没型等），持续监测反应器中氧化反应液的氧化还原电位，利用程序确定其最高电位到达点，将其后电位急剧下降的时间点判定为氧化反应的结束点的系统。另外，程序优选引入到与向操作器报告反应结束、使反应停止的操作中。
氧化反应的停止可以通过例如将过剩提供的氧化剂等原料除去等来进行。例如，使用过氧化氢作为氧化剂，制备上述化合物（II’）的式中，R2为OCH2CF3、R1为CH3、R3为H、R0为H以及环C为无取代苯环的兰索拉唑的氧化反应中，优选为通过向氧化反应液中加入硫代硫酸钠水溶液（氧化反应停止剂）将未反应的过氧化氢分解来停止氧化反应。
作为氧化反应停止剂，除上述的硫代硫酸钠水溶液之外，可例举如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠（sodium hydrogensulfite）等。
兰索拉唑的制备中，例如使用2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)硫代(thio))苯并咪唑一水合物(以下，简称为SUL)作为原料化合物(I’)，使用乙醇作为反应溶剂，使用乙酰丙酮氧钒（vanadyl acetylacetonate）作为催化剂，用过氧化氢进行氧化时，如果在10～30分钟之内滴下氧化剂（过氧化氢）后，在20～21℃进行反应，用ORP计监测反应液的氧化还原电位，则经历图1所示的时间历程。即，可将电位缓慢上升到达最高电位后下降70mV左右的时间点判定为反应结束点。这与TLC观察反应液时的原料SUL的斑点大小为SUL标准液的1～3％左右的范围内的时间点相当，可以确认原料化合物SUL几乎被消耗完、氧化结束。
在本发明中可以使用各种类型的ORP计，为了在工业制备中可以进行计算机控制，优选为在ORP传送器上具有ORP传感器，如果使用安装有微处理器的ORP传送器，则在ORP测定中也可以监视传感器的异常，因此适合工厂的大规模装置，因而特别优选。作为特别优选的ORP计，可例举如横河电机株式会社制的OR8EFG-PT-05-TT2-NN*A等。
图2显示了以工业规模实施本发明方法的氧化化合物的制备系统的一个具体示例。
系统100具有如下的结构：通过流量调节器3将在氧化剂槽2中储存的氧化剂滴入至容纳原料化合物（溶液）的反应器1内，另外，将事先定量储存在氧化反应停止剂槽4内的氧化反应停止剂供给至反应器1。当将反应器1的温度条件等设定为规定条件以及将氧化剂槽2的氧化剂滴入至反应器1内，氧化反应开始、进行，生成氧化化合物。如果将氧化反应停止剂从氧化反应停止剂槽4滴入至反应器1内，氧化反应停止，之后，将含有氧化化合物的反应液通过图中未示的排出装置，排出至后续工序的处理装置。
在反应器1中安装有ORP计5，自氧化反应开始起，通过该ORP计5检测反应器1内的反应液的氧化还原电位，并将该检测值输入至计算机6中。该计算机6起到判定装置的作用，它持续监测输入的氧化还原电位的检测值，并根据伴随时间经过的拐点（inflection point）（最高电位）判定氧化反应的结束点，计算机6进行检测氧化还原电位的最高电位的计算和检测从最高电位的下降电位量的计算，并将下降电位量与事先设定的阈值比较，藉此判定氧化反应的结束点。在此，阈值是指对于在反应器中进行的氧化反应，预先实际计测其氧化反应液的氧化反应电位的历史，并将其与由TLC等根据原料化合物的消失量确认的氧化反应的结束点相对应而求得的最高到达电位与氧化反应结束点时的电位之差（下降电位量）。例如，在上述说明的用过氧化氢氧化SUL的制备兰索拉唑的示例中，成为最高电位到达后的氧化反应的结束点的下降电位为70mV。计算机6具有进行判定处理的CPU 6a以及存储程序的存储器6b。
监测器8是显示由计算机6监视的氧化还原电位的以往记录的显示装置，操作器通过监测器8可以观察氧化反应的氧化还原电位随时间经过的推移以及反应结束点。图1中的曲线是监测器8显示的氧化还原电位的输出曲线的一个示例。操作器在由监测器8确认氧化反应的结束点后，通过向自动阀7发出将储存在氧化反应停止剂槽4的氧化反应停止剂供给至反应器1的指令，可以迅速使氧化反应停止。另外，通过设置在判定氧化反应的结束点的同时点亮的灯、鸣响警报的蜂鸣器等通知装置（图中未示），操作器可以更加正确地确认氧化反应的结束点。
另外，在判定氧化反应的结束点时，如果从计算机6向自动阀7输出向反应器1供给氧化停止剂槽4的氧化停止剂的指令信号x，则可以更迅速地使氧化反应停止，可更快地移行至后续工序，可以使生产效率提高。
在本发明中，作为氧化反应停止后的后续工序，例如，通过过滤有氧化化合物的析出结晶的溶解液来进行分离不溶物的处理等。此时，还可以根据需要，通过氧化反应液的溶剂萃取等来进行浓缩处理等。
本发明如上述说明，特别适合于使用氧化剂从化合物（I’）得到化合物（II’）的氧化反应，其中，特别适合使用过氧化氢将SUL氧化制备兰索拉唑的氧化反应。
本发明还涉及上式（II’）所示咪唑类化合物或其盐的稳定性优良的结晶的制备方法。
但是关于该稳定性优良的结晶的制备方法，化合物(II’)优选为外消旋化合物，可能难以直接适用于与外消旋化合物在物理化学性质方面不同的兰索拉唑的R-型体和S-型体。
该制备方法的特征在于，将该通式（II’）所示的咪唑类化合物或其盐的溶剂合物悬浮在pH为7～11的溶液中，或者悬浮在含有水、有机溶剂（例如醇）以及碱性物质的溶液中，由该溶剂合物制备稳定性优良的结晶。
对于通式（II’）所示的咪唑类化合物或其盐的溶剂合物的制备方法没有特别的限定，可以采用本来公知的方法来制备，优选方案例如为，使用上述的本发明的氧化化合物的制备方法，氧化上述通式（I’）所示的咪唑类化合物或其盐，再使其从有机溶剂或含水的有机溶剂中结晶析出，该方案可获得非常高的生产效率。作为有机溶剂，使用例如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇等醇类，丙酮、甲基乙基酮等酮类，醋酸乙酯等酯类，二甲基亚砜等亚砜类，二甲基甲酰胺等酰胺类时，可以得到含有这些溶剂的溶剂合物的结晶，使用甲醇、乙醇、正丁醇、异丁醇等醇类，丙酮、甲基乙基酮等酮类，醋酸乙酯等酯类，二甲基亚砜等亚砜类，二甲基甲酰胺等酰胺类等与水的混合溶剂时，可以得到含有这些有机溶剂和水各1摩尔当量的水和有机溶剂的溶剂合物的结晶。
作为上述溶液中含有的有机溶剂，优选为醇类（例如，甲醇、乙醇、丙醇等），特别优选为乙醇。作为上述溶液含有的碱性物质，可例举如氨、三乙胺等胺，氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠等碱金属氢氧化化合物、碱土金属氢氧化化合物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐等，其中，优选使用氨。通过该碱性物质的添加，使上述溶液的pH在约7至11的范围，优选在约8至9的范围内。另外，在上述溶液中，对于与水相对的有机溶剂（优选为醇）以及碱性物质的含量没有特别的限定，只要是使该溶液的pH在约7至11范围的量即可。作为优选的操作条件，例如水-有机溶剂（优选为醇）的比率为10～500：1（重量比）、优选为20～200：1、更优选为20～100：1（重量比）。此外，水-碱性物质-有机溶剂（优选为醇）的比率为10～500：0.0001～0.5：1（重量比）、优选为20～200：0.001～0.5：1、更优选为20～100：1（重量比）。例如，使用氨作为碱性物质时，作为水-氨水（25％）-有机溶剂（优选为醇）的比率例如为10～500：0.005～0.5：1（重量比）、优选为20～200：0.005～0.1：1（重量比），更优选为20～100：0.005～0.1：1（重量比）。即使相对于水的醇的含量非常微量（例如，在溶剂合物中作为结晶溶剂含有的醇，或者在溶剂合物的结晶表面（经过结晶的清洗工序等）附着的醇），也具有使所得结晶（实质上不含溶剂的结晶）的稳定性提高的作用效果。另一方面，如果使相对于水的醇的含量增加，超过上述范围，则稳定性的提高具有达到极限的趋势，或者所得结晶的品质有下降的趋势。
另外，如后述通过在上述范围内适当调节使结晶悬浮的溶液中的醇的含量，可以达到进一步提高稳定性的作用效果。
对于在上述溶液中悬浮溶剂合物时的溶液的温度、搅拌时间等可以适当选择，具体地讲，溶液的温度优选为20℃～40℃，更优选为24℃～30℃，搅拌时间优选为10分钟～120分钟，更优选为30分钟～60分钟。
另外，在本发明的稳定性优良的结晶的制备方法中，通式（II’）所示的咪唑类化合物或其盐优选为兰索拉唑或其盐。
由于上述悬浮操作，引起溶剂合物的晶型的转变，在该转变过程中溶剂被除去。在该悬浮操作中，通过使悬浮了溶剂合物的溶液中含有碱性物质，可以防止在晶型转变过程中的结晶的分解，另外，通过在上述范围内适当调节醇含量，可以使所得结晶的稳定性进一步提高。
本发明人在为完成本发明方法的各种研究中，发现作为兰索拉唑的原料化合物的SUL (通式（I’）中R2为OCH2CF3、R1为CH3、R3为H、R0为H以及C’为无取代苯环的化合物)可优选通过下式所示的一系列反应获得，特别是在第二阶段的缩合反应中，通过将pH调整在11.0～11.5中进行反应可以提高收率，在工业上很有利。
由于作为本发明所得的氧化化合物，由于过剩反应的副产物少，可以得到更高纯度的化合物，因此特别适合于作为药物有用的化合物的大规模制备等。例如，在制备目标物为以兰索拉唑或其光学活性体等为代表的质子泵抑制剂时，可以按照例如日本专利特开昭S61-50978或日本专利特开平03-173817号公报中记载的方法，作为抗溃疡剂或抗幽门螺杆菌（H.pylori）剂使用。
(实施例)
以下，说明本发明的实施例。
实施例1
[2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)硫代)苯并咪唑一水合物的制备方法]
将2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(87.4kg)溶解在二氯甲烷(655L)中，再向其中添加亚硫酰二氯(41.1L)，将该混合物加热回流约60分钟之后，加入水(183kg)再将混合物浓缩。向残留物中加入甲醇（656L）和2-苯并咪唑硫醇(59.8kg)，用30％氢氧化钠水溶液将pH调整至11.0～11.5之后使之反应30分钟。向反应液中添加水(524kg)之后进行重结晶，用35％盐酸将pH调整至8.5～10.0之后，过滤析出的结晶。将结晶用甲醇水溶液（甲醇：水＝5：5（重量比））和水清洗之后，进行干燥，得到作为白色结晶的2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)硫代)苯并咪唑一水合物141.6kg(收率:96.5%)。
实施例2
[(+/-)-2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑的制备]
将2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)硫代)苯并咪唑一水合物(141.6kg)溶解在乙醇(1164L)中，向溶液中加入用乙醇(约200mL)浸湿的乙酰丙酮氧钒(0.44kg)之后，再于16～22℃向其中滴入35%过氧化氢溶液(42L)，之后在18～24℃进行反应直到ORP(氧化还原电势)计从最高电位下降70mV。电位下降70mV、反应结束之后，向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液（12.7kg/127L）进行搅拌。向其中加入三乙胺(7L)，加热至50～55℃左右使析出的结晶溶解之后，进行热过滤除去不溶物后再使之冷却析晶。过滤结晶，用冷却的乙醇水溶液（乙醇：水＝9：1（重量比））清洗结晶。
接着，向所得结晶中加入25％氨水（0.9L）、乙醇水溶液（乙醇：水＝9：1（重量比），864L），进行加热搅拌将结晶溶解之后，使其冷却析晶。过滤结晶，用冷却的乙醇水溶液（乙醇：水＝9：1以及7：3（重量比））清洗结晶，得到(+/-)-2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑(兰索拉唑)的乙醇-水溶剂合物的湿结晶。
向所得的湿结晶中加入水（1043kg）和25％氨水（约17mL）的混合溶液（pH＝约9），将所得的混悬液在24～30℃搅拌约60分钟。过滤结晶，用水清洗结晶之后进行通风干燥，得到作为白色结晶的(+/-)-2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑(兰索拉唑)107.5kg(收率：76.3%)。将该结晶作为兰索拉唑I型结晶，获得的结晶稳定。
实施例3
[(+/-)-2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑的制备]
向由以实施例2为基准的方法所得的(+/-)-2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑的乙醇-水溶剂合物的湿结晶约190kg中，添加水(约1043kg)、25%氨水（约500mL）以及乙醇(将混合溶液的组成调节成水：25%氨水：乙醇=约19:0.008:1(重量比))的混合溶液（pH＝约9），将所得悬浮液在24～30℃搅拌约60分钟。过滤结晶，将结晶用水清洗后通风干燥，得到作为白色结晶的(+/-)-2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑(兰索拉唑)110kg(收率:94%)。
试验例1
比较将由以实施例2为基准的方法获得的兰索拉唑的乙醇-水溶剂合物的湿结晶减压干燥所得的兰索拉唑的溶剂合物结晶（以下作为兰索拉唑(1)）与由以实施例3为基准的方法获得的兰索拉唑的白色结晶（以下作为兰索拉唑（2））之间的稳定性。对于兰索拉唑（1）以及（2）各3个样品的结果示于下表1。
表1
另外，表1中的“含量”是以重量％表示的兰索拉唑结晶中的兰索拉唑的含量，由HPLC法(在以下的各条件下分析，对于（1），柱：NOVA PAK,C18,3.9×150mm,温度:在25℃附近的一定温度，流动相：将甲醇：水：三乙胺（重量比=60:40:1）用磷酸调整至pH为7.0后的溶液，流速：0.5ml/min，监测器：UV 285nm，对于(2)，柱：CAPCELL PAC,C18,SG120,4.6×250mm,温度：在25℃附近的一定温度，流动相：将乙腈：水：三乙胺(重量比=40:60:1)用磷酸调整至pH为7.0后的溶液，流速：1ml/min，监测器：UV 285nm)进行测定。另外，“在40℃保存6个月之后的残存率”通过[(在40℃保存6个月之后的含量)/(起始含量)]×100(%)来计算。
由表1可知，兰索拉唑（1）和(2)的起始含量中，兰索拉唑（2）的略高，但是几乎在同等水平。但是，如果比较在40℃保存6个月之后的含量，则进行了在含有水、乙醇以及氨水的pH＝约9的溶液中的悬浮操作的兰索拉唑(2)的含量几乎较起始含量没有变化（残存率为100％，或几乎为100％），而与此相对，没有进行在含有水、乙醇以及氨水的pH＝约9的溶液中的悬浮操作的兰索拉唑(1)的含量较起始含量显著下降（残存率约为84～91％左右）。
由以上可知，与兰索拉唑(1)比较，兰索拉唑(2)为稳定性更加优良的结晶。
试验例2
在以实施例3为基准的方法中，使悬浮兰索拉唑的乙醇-水溶剂合物的湿结晶的混合溶液中的乙醇的添加量变化，比较所得结晶的稳定性。
将从下表2所示的各混合溶液系中得到的结晶在刚制得后或在60℃保存15日之后，分别溶解在二甲基甲酰胺中，测定所得结晶的溶液的吸光度（390nm），将着色程度作为比较结晶稳定性的指标。将其结果作为乙醇添加量与结晶的溶液的吸光度（390nm）的变化之间的关系，示于下表2。
另外，将结晶1g溶解在二甲基甲酰胺10mL中，使用分光光度计（日本分光No.0214332）测定所得溶液的吸光度。
另外，使用氨水将悬浮结晶的各混合溶液的pH调至约9。
表2
Figure BDA00001980935400231
*1:来自于作为结晶溶剂的乙醇以及在结晶表面附着的乙醇。
*2:吸光度的变化=[在60℃保存15日后的结晶的溶液的吸光度]-[刚制备后的结晶的溶液的吸光度]
由表2可知，随着向悬浮结晶的混合溶液中添加的乙醇的量的增加，吸光度的变化量减少，也就是说，结晶的着色的程度变小。
由以上可知，通过增加向悬浮结晶的混合溶液中添加的乙醇的量，可以进一步提高结晶的稳定性。
产业上利用的可能性
由以上说明可知，由于通过本发明的氧化化合物的制备方法可以容易地判断氧化反应的终点，因此可以迅速向氧化反应的结束后的后续工序移行。另外，由于可以实现利用计算机的自动化，可以获得在判定氧化反应的终点后能迅速移行至用于停止反应的操作的制备系统，因此在工业生产工序中，可以显著提高氧化化合物的生产效率。
本申请以在日本提出申请的特愿2004-265717为基础，在本说明书中包括其全部内容。

Claims (5)

1.通式(II’)所示咪唑类化合物或其盐的稳定性优良的结晶的制备方法，
Figure FDA00001980935300011
其特征在于，将通式（II’）所示的咪唑类化合物或者其盐的溶剂合物悬浮在pH约为7～11的溶液中，式中，环C’表示任选具有取代基的苯环或者任选具有取代基的芳香族单环式杂环；R0表示氢原子、任选具有取代基的芳烷基、酰基或者酰氧基；R1、R2以及R3可以相同也可以不同，表示氢原子、任选具有取代基的烷基、任选具有取代基的烷氧基或者任选具有取代基的氨基；Y表示氮原子或者CH。
2.通式(II’)所示咪唑类化合物或其盐的稳定性优良的结晶的制备方法，
Figure FDA00001980935300012
其特征在于，将通式（II’）所示的咪唑类化合物或者其盐的溶剂合物悬浮在含有水、醇以及碱性物质的溶液中，式中，环C’表示任选具有取代基的苯环或者任选具有取代基的芳香族单环式杂环；R0表示氢原子、任选具有取代基的芳烷基、酰基或者酰氧基；R1、R2以及R3可以相同也可以不同，表示氢原子、任选具有取代基的烷基、任选具有取代基的烷氧基或者任选具有取代基的氨基；Y表示氮原子或者CH。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中通式（II’）所示的咪唑类化合物或其盐是兰索拉唑或其盐。
4.如权利要求2所述的制备方法，其中碱性物质为氨。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中含有水、醇以及氨的溶液的pH约为8至9。
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