CN102724989A - 包含穿心莲和与磷脂复合的银杏提取物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含穿心莲提取物和与磷脂复合的银杏提取物的组合物。此外，在富含ω-3多不饱和脂肪酸的油中施用该组合物显示出成分之间进一步的协同作用。所述组合物可用于治疗神经变性疾病，特别地阿尔茨海默病和多发性硬化。

Description

包含穿心莲和与磷脂复合的银杏提取物的组合物
发明的技术领域
本发明涉及包含穿心莲提取物和与磷脂复合的银杏提取物的组合物，所述组合物可用于治疗神经变性疾病，特别地阿尔茨海默病和多发性硬化。
现有技术
诸如阿尔茨海默病和多发性硬化这样的疾病具有多因素的病因学。特别地，在这两种疾病的发病原因中，可以鉴定的是自身免疫问题和血管炎症问题，其导致了脑部区域的变性。
所述变性导致记忆力丧失和周围功能的丧失。
由于平均预期寿命、尤其是在工业化国家中的快速增加，这些疾病在全世界也增长快速。
阿尔茨海默病是工业化国家中痴呆的最常见原因。其影响了大约10%的70岁以上的人群，导致明显的记忆力丧失。这意味着在西方世界影响了8百万至1千万的个体。
在临床上，阿尔茨海默病在初期表现为记忆力丧失，其随时间恶化，直到发展成明显的老年性痴呆，认知能力和经常的功能性行为能力丧失。
基于病理学观点，在脑中观察到大脑皮层的弥漫性萎缩，以及脑沟和脑室的放大和含β-淀粉样蛋白(Ab)的胞外斑块的形成。此外，该蛋白质在脑血管的动脉壁中的积累造成脑血管阻塞，导致受影响部位的萎缩。
与一些最新鉴定的基因相关的这些变性的基础是弥漫性血管炎症，其催化上述改变过程。
对于目前可用的治疗，所用产品包含抗乙酰胆碱酯酶活性的化合物，例如他克林、多奈哌齐、毒扁豆碱衍生物和加兰他敏。然而，尽管这些产品的初期效果是有利的，但对其长期效果仍存在疑问。
备选的提议是使用雌激素，其显然能改变该疾病在妇女中的发展，以及使用非类固醇抗炎药物，但在两种情况下，功效数据是相冲突的。
选择性接种疫苗的其他尝试并没有给出较好的结果。
此外，如果增加上述产品的剂量，那么会表现出严重的毒性问题。
用天然来源的产品如包含银杏的产品在临床上治疗阿尔茨海默病的最新尝试在初步研究中给出了令人鼓舞的结果，随后被证明是无效的，可能是由于其施用剂量不足和/或活性成分的吸收低下。
在银杏中存在的活性成分中，二萜和倍半萜如白果内酯和白果苦内酯已被鉴定为潜在可用于治疗神经变性疾病的化合物，但它们都没有达到用于这些治疗性目的的临床阶段。
已经证明，单独的银杏提取物对与阿尔茨海默病和老年性痴呆相关的脑功能异常具有有益的作用，并且该提取物活性的显著促进作用归因于白果内酯(Sasaki等人，Life science，67，709-15，2000)；还可通过KiddPM(Alternative medicine，4，144-61，1999)已知银杏提取物治疗脑疾病的用途，Kidd PM还报道了其与磷脂酰丝氨酸混合的用途。
在美国市场上存在的银杏提取物与磷脂酰丝氨酸的混合物以“饮食补充剂”的形式，旨在增加认知功能并预防阿尔茨海默病(US 6,572,899-JP2003169632A-J.Geriatric and Neurology 11，163-73，1998)。对照试验并没有确认期望的治疗有效性，因此需要不同的技术和治疗方法，以获得好的结果。
已知当银杏提取物与磷脂复合时，增加了被认为是活性成分的提取物的化学物种的生物利用度。活性成分的吸收及其在脑中的足够浓度在治疗该器官疾病中是极其重要的。
最近，在WO 2005/074956和Human Psychopharmacology 22，1999-2010，2007中证明：施用与磷脂复合、特别地与含10-50%磷脂酰丝氨酸的磷脂复合的银杏，在治疗和预防与认知能力降低相关的疾病如老年性痴呆和阿尔茨海默病中是有效的。
EP 0441297B1公开了白果内酯与磷脂、包括磷脂酰丝氨酸的复合物，当局部或全身施用时，其显示出明显的抗炎症作用。
最近，据报道，施用与磷脂复合的银杏比施用未复合形式导致在脑中检测到更高量的活性成分(Rossi R.等人，J.Pharmaceutical and BiomedicalAnalysis，50，224-27，2009)。
WO 2005/074953公开了提取自穿心莲(Andrographis paniculata)的半日花烷二萜(labdane diterpene)组分，其可用于治疗自身免疫疾病和阿尔茨海默病。
文献中所描述的和市场上存在的全部混合物并没有完全满足治疗要求。因此，需要鉴定新的组合物，其有效治疗神经变性疾病，特别地阿尔茨海默病和多发性硬化，并且考虑不同的作用，如免疫调节、抗炎症和血管动力学(vasokinetic)作用。
由于神经变性疾病的发病机理是复杂且多因素的，显然单一活性成分不太可能改变其发展；因此，需要提取物的组合，其出于不同原因可以对这些疾病的许多触发因子发挥作用，从而减缓其发展。
发明概述
本发明涉及组合物，包含：
(a)穿心莲的提取物或纯的穿心莲内酯，(b)与磷脂复合的银杏提取物。本发明还涉及组合物的用途，所述组合物包含：
(a)穿心莲的提取物或纯的穿心莲内酯，(b)与磷脂复合的银杏提取物，用于治疗神经变性疾病，特别地阿尔茨海默病和多发性硬化。
发明详述
目前，已经令人惊奇地发现：通过组合穿心莲提取物和与磷脂复合的银杏提取物获得的组合物，可用于治疗神经变性疾病，特别地阿尔茨海默病和多发性硬化。
本发明涉及组合物，包含：
(a)穿心莲的提取物或纯的穿心莲内酯，(b)与磷脂复合的银杏提取物。
穿心莲提取物优选地如下从新鲜或脱水植物的地上部分制备：用与水混溶的醇、优选用乙醇，或者取决于起始植物物质，用酮和/或脂肪族酯和醚提取生物物质。在真空下将初级提取物浓缩至小体积后，将残留物在水和不混溶溶剂之间分配，以选择性地浓缩活性成分穿心莲内酯，直到达到最终提取物中的期望浓度。
穿心莲提取物优选地含有20%至60%和更优选地35%的穿心莲内酯类物质(andrographolides)(例如穿心莲内酯、14-脱氧-11,12-双脱氢穿心莲内酯和新穿心莲内酯)。
此外，根据本发明的另一方面，根据已知方法可获得的纯穿心莲内酯可用于特定的制剂，但是富含穿心莲的提取物是特别优选的，因为它们提供了最好的生物利用度和活性数据。
所使用的银杏提取物优选地含有20-30%、更优选地24%的银杏黄酮苷，以及优选地2-10%之间、更优选地约6%的二萜/倍半萜的混合物。
与磷脂混合物复合的银杏提取物根据已知的制备方法(如US 5,043,323和US 5,202,313)制备。
优选地含有5-50%的磷脂酰丝氨酸的粗磷脂混合物，其改善活性成分的生物利用度，可用于形成银杏磷脂复合物。根据本发明优选的方面，磷脂混合物含有20%的磷脂酰丝氨酸。
目前已经令人惊奇的发现：通过将穿心莲提取物和与优选地含有磷脂酰丝氨酸的磷脂混合物复合的银杏提取物组合，在仅仅一周口服治疗后，可以在实验室动物中降低阿尔茨海默病和部分多发性硬化典型的神经血管变性，增强认知能力。
在组合物中已经证明有效的穿心莲提取物的剂量为每千克体重0.5-2mg，每天施用1至3次。对于银杏磷脂复合物，剂量为每一药物形式100-300mg，如以下实施例所示。
在特定的测试中，根据本发明的组合物显示出控制神经变性疾病如阿尔茨海默病和多发性硬化的发展的能力。
此外，申请人已经令人惊奇地发现：上述组合物，当在富含ω-3多不饱和脂肪酸的油中施用时，显示出穿心莲提取物与与磷脂复合的银杏提取物之间的进一步协同效应。
可以将组合物掺入到最常见的药物制剂中，如软或硬明胶胶囊和纤维素胶囊、特别是适合于含有油的那些、片剂和栓剂。
特别优选使用纤维素胶囊。
优选的制剂是纤维素制剂，其中组合物的活性成分悬浮在富含ω-3不饱和脂肪酸的植物油或动物油中。
所使用的油可以是植物油，例如亚麻(Linum usitatissimum)油、月见草(Oenothera biennis)油和黑茶藨子(Ribes nigrum)油及其衍生物，或者动物油如鱼油，及其衍生物。
根据另一优选的方面，可以将250mg银杏与含磷脂酰丝氨酸的磷脂的复合物与150mg具有35%穿心莲内酯含量的穿心莲提取物一起分散在油中的制剂中。
根据另一方面，根据本发明的组合物可以连同其他物质施用，所述其他物质具有有用的或者互补的活性。
根据本发明的药物组合物可以根据常规技术如那些在“Remington'sPharmaceutical Handbook”，Mack Publishing Co.，N.Y.美国中所述的技术配制。具体而言，根据本发明的组合物将根据常规植物成分制剂技术配制，其需要采取特别的注意，以避免与赋形剂和胶囊基质相互作用。
实施例
以下给出的实施例进一步说明本发明。
实施例1—制备具有月见草油的纤维素胶囊
穿心莲提取物(35%穿心莲内酯)   150mg
与磷脂复合的银杏提取物        250mg
月见草                        适量600mg
实施例2—制备具有改良鱼油的纤维素胶囊
穿心莲提取物(35%穿心莲内酯)      150mg
与磷脂复合的银杏提取物           250mg
二十碳五烯酸乙酯                 适量600mg
实施例3—制备硬明胶胶囊
穿心莲提取物(35%穿心莲内酯)      150mg
具有磷脂酰丝氨酸的银杏           150mg
实施例4—组合物(实施例1)对APPswe/PSl双转基因小鼠飞行时间的作用
进行研究的实验模型是APPswe/PS1转基因小鼠。
该动物模型表达人类基因早老素1(presenilin 1)(ΔE9)和淀粉状前体蛋白(APP)的嵌合小鼠/人类基因，其继而含有Swedish突变。
以前已经显示，该动物模型的特征在于不正常的淀粉样沉积，以及进行性记忆力丧失(Borchelt D.等人，Neuron 19，1997，939-945)，因此成为用于研究旨在治疗阿尔茨海默病的药物的最具预测性的模型之一。
用实施例1所述的组合物和单个的活性成分治疗每组20只转基因小鼠，显示，根据本发明的组合物显著降低了由于淀粉样蛋白在转基因小鼠中积累诱导的记忆力丧失，如Morris水迷宫测试(Morris GM，J.Neurosci.Methods 1984；11：47-60)中所示。
具体而言，已经发现了组合物成分之间惊人的协同作用(表1)。
表1
 组别   飞行时间(秒)   %增加
 正常小鼠   15±2   --
 转基因小鼠   75±3   400
 穿心莲提取物   50±2   233
 银杏与磷脂的复合物   65±3   333
 根据本发明的组合物(实施例1)   25±2   66
实施例5—组合物(实施例1)对小鼠自身免疫性脑炎的作用
用于评价治疗多发性硬化的产品的动物模型是实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的小鼠。该实验模型的特征在于中枢神经系统脱髓鞘病灶区的出现，以及轴突功能丧失和后腿及前腿的进行性上行性麻痹(IruretagoyenaM.I.等人，J.Pharm.Exp.Therapeutics，312，366-372，2005)。
用50μg在弗氏佐剂(Gibco B，JPET#725128NY)中乳化的MOG35-55肽(代码MOG表示小鼠的髓磷脂少突神经胶质细胞糖蛋白)外加灭活的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37RA(Difco Laboratories，Detroit，MI)皮下注射雌性C57BL/6小鼠。在敏化时和之后48小时，还使小鼠接受500ng百日咳毒素(Calbiochem La Jolla，CA)的腹膜内注射。敏化后15至18天之间出现了疾病的临床病征，并且基于以下评分进行每日记录：
0=没有EAE病征
1=后部跛行(limp tail)
2=后腿无力或步态异常
3=后腿完全瘫痪
4=后腿和前腿完全瘫痪
5=死亡
平均临床数据通过加合属于相同治疗组的小鼠的每日得分并除以小鼠数目计算。用实施例1所述的组合物和各个成分治疗每组20只转基因小鼠(用MOG肽敏化前1周开始并持续整个实验)显示，根据本发明的组合物显著降低所评价的全部参数，并且同时显示出组合物成分之间惊人的协同作用(表2)。
表2
Figure BDA00001873825900071
Figure BDA00001873825900081
*p＜0.05Student's t检验
＊＊p＜0.01相比对照

Claims (12)

1.组合物，包含：(a)穿心莲的提取物或纯的穿心莲内酯，(b)与磷脂复合的银杏提取物。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述穿心莲提取物含有20％-60％、优选35％的穿心莲内酯类物质。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述穿心莲内酯类物质是穿心莲内酯、14-脱氧-11，12-双脱氢穿心莲内酯和新穿心莲内酯。
4.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述银杏提取物含有20％至30％的银杏黄酮苷和2％至10％的二萜/倍半萜的混合物。
5.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述磷脂包含磷脂酰丝氨酸。
6.根据权利要求5的组合物，其中所述磷脂酰丝氨酸为5-50％。
7.根据前述权利要求中任一项的组合物，其进一步包含富含ω-3多不饱和脂肪酸的植物油或动物油。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述油选自亚麻油、月见草油、黑茶藨子油、鱼油；以及它们的衍生物。
9.组合物，包含(a)穿心莲的提取物或纯的穿心莲内酯，(b)与磷脂复合的银杏提取物，用于治疗神经变性疾病。
10.组合物在制备用于治疗神经变性疾病的药物的用途，所述组合物包含：(a)穿心莲的提取物或纯的穿心莲内酯，(b)与磷脂复合的银杏提取物。
11.根据权利要求10的用途，用于治疗阿尔茨海默病。
12.根据权利要求10的用途，用于治疗多发性硬化。
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