CN102711770A - 脑神经细胞新生剂 - Google Patents

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CN102711770A CN2011800053234A CN201180005323A CN102711770A CN 102711770 A CN102711770 A CN 102711770A CN 2011800053234 A CN2011800053234 A CN 2011800053234A CN 201180005323 A CN201180005323 A CN 201180005323A CN 102711770 A CN102711770 A CN 102711770A
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马渡志郎
杉山雅昭
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Abstract

本发明的目的在于提供一种新颖的具有脑神经细胞新生效果的物质。目的还在于利用该物质提供一种对治疗和/或预防神经疾病有效的脑神经细胞新生剂。根据本发明，提供以缩醛磷脂为有效成分的脑神经细胞新生剂。其中，优选以主要含有乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂的生物体组织(优选为鸟类组织)提取缩醛磷脂为有效成分的脑神经细胞新生剂。

Description

脑神经细胞新生剂
技术领域
本发明涉及一种以缩醛磷脂为有效成分的脑神经细胞新生剂，更详细地说，涉及一种以由生物组织提取的缩醛磷脂为有效成分的脑神经细胞新生剂。
背景技术
近年来，特别是在先进国家中，罹患神经疾病的人数逐渐增加。人们认为急剧发展的高龄化社会、多种压力是神经疾病的原因。即推测为，随着年龄的增长，脑功能衰退，再加上某些因素，罹患阿尔茨海默病等痴呆症的人增多。还认为，因现代社会中所存在的各种压力，导致罹患精神分裂症、抑郁症的人增多。
从以往一直认为，脑神经细胞对脑功能做大贡献。例如，在上述的神经疾病中，虽然各自原因不同，但是可观察到脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少等各种变化。因此，人们期待可通过阻止这样的脑神经细胞的变化来进行防止神经疾病发展的治疗。例如，在专利文献1中记载了，Dictyosterol具有神经细胞受到损伤时维持生存、以及促进神经突起的发芽和伸展的作用，暗示了其可用于神经疾病的治疗。此外，在专利文献2中，暗示了缩醛磷脂(磷脂酰乙醇胺)具有抑制神经细胞死亡的效果。
人们还期待，通过使脑神经细胞新生，可以得到与阻止如上述那样的脑神经细胞的变化的效果相比更优异的治疗效果。近年来，逐渐表明，即使在包括人类的许多哺乳类的成体中，也发生着神经细胞的新生。人们认为，特别是海马齿状回中的神经细胞的新生对阿尔茨海默病、帕金森病之类的神经变性疾病的再生疗法的开发做很大贡献。例如已有报道，抑郁症的治疗药氟西汀(fluoxetine)在3～4周内增加脑神经细胞数(非专利文献1)，推测为，该情况有助于该治疗药的抗抑郁效果。
然而，具有使脑神经细胞新生的效果的物质几乎不为人知，因此期待新颖的能够安全且有效地使脑神经细胞新生的物质。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2001-31572号公报
专利文献2：日本特开2004-26803号公报
非专利文献
非专利文献1：Proceedings of the National Academy of Sciences 2006103：8233-8238
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于提供一种新颖的具有脑神经细胞新生效果的物质。
用于解决课题的手段
令人惊异的是，本发明人发现，缩醛磷脂具有脑神经细胞新生效果，进一步进行不断的改良，从而完成了本发明。另外，只要是本领域技术人员就理所当然地理解到，下面的记载为“质量％”之处可以替换成“重量％”。
即，本发明例如包含以下的项中所述的主题。
项1.
一种脑神经细胞新生剂，其以缩醛磷脂为有效成分。
项2-1.
根据项1所述的脑神经细胞新生剂，其以由生物组织提取的缩醛磷脂为有效成分。
项2-2.
根据项1所述的脑神经细胞新生剂，其包含含有缩醛磷脂的生物组织提取物作为有效成分。
项3-1.
根据项2-1所述的脑神经细胞新生剂，其以由鸟类组织提取的缩醛磷脂为有效成分。
项3-2.
根据项2-2所述的脑神经细胞新生剂，其包含含有缩醛磷脂的鸟类组织提取物作为有效成分。
项4.
根据项1～3-2中任一项所述的脑神经细胞新生剂，其中，所述缩醛磷脂中含有乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂。
项5.
根据项4所述的脑神经细胞新生剂，其中，所述缩醛磷脂的90质量％以上是乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂。
项6.
根据项4或5所述的脑神经细胞新生剂，其中，所述缩醛磷脂含有乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂，(乙醇胺缩醛磷脂∶胆碱缩醛磷脂)的质量比为(1∶5)～(1∶0.01)。
项7-1.
项1～6中任一项所述的脑神经细胞新生剂，其用于治疗或预防伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病。
项7-2.
项7-1所述的脑神经细胞新生剂，其中，伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病为阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症和痴呆症组成的组中的至少1种神经疾病。
项8-1.
一种组合物，其含有缩醛磷脂，以及药学上可接受的的载体或食品卫生学上可接受的载体。
项8-2.
一种组合物，其包含含有缩醛磷脂的鸟类组织提取物，以及药学上可接受的的载体或食品卫生学上可接受的载体。
项9-1
一种脑神经细胞新生方法，其包括使对象摄取有效量的缩醛磷脂的步骤。
项9-2.
一种脑神经细胞新生方法，其包括使对象摄取有效量的含有缩醛磷脂的鸟类组织提取物的步骤。
项9-3.
一种脑神经细胞新生方法，其包括使对象摄取有效量的项1～7中任一项所述的脑神经细胞新生剂的步骤。
项10.
根据项9-1～9-3中任一项所述的脑神经细胞新生方法，其中，所述对象为包括人类的哺乳动物。
项11-1.
根据项9-1～10中任一项所述的脑神经细胞新生方法，其中，所述对象为罹患伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病的对象。
项11-2.
根据项11-1所述的脑神经细胞新生方法，其中，伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病为选自阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症和痴呆症中的至少1种神经疾病。
项12-1.
缩醛磷脂用于治疗或预防伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病中的用途。
项12-2.
含有缩醛磷脂的鸟类组织提取物用于治疗或预防伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病中的用途。
项12-3.
项1～7中任一项所述的脑神经细胞新生剂用于治疗或预防伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病中的用途。
项12-4.
项8-1或8-2所述的组合物用于治疗或预防伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病中的用途。
项12-5.
根据项12-1所述的缩醛磷脂、项12-2所述的含有缩醛磷脂的鸟类组织提取物、项12-3所述的脑神经细胞新生剂、或项12-4所述的组合物，其中，伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病为选自阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症和痴呆症中的至少1种神经疾病。
项13-1.
缩醛磷脂在制备用于治疗伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病的药物中的用途。
项13-2.
含有缩醛磷脂的鸟类组织提取物在制备用于治疗伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病的药物中的用途。
项13-3.
根据13-1或13-2所述的用途，其中，所述缩醛磷脂中含有乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂。
项13-4.
根据项13-3所述的用途，其中，所述缩醛磷脂的90质量％以上是乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂。
项13-5.
根据项13-3或13-4所述的用途，其中，所述缩醛磷脂含有乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂，(乙醇胺缩醛磷脂∶胆碱缩醛磷脂)的质量比为(1∶5)～(1∶0)。
项13-6.
根据项13-1～项13-5中任一项所述的用途，其中，伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病为选自阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症和痴呆症中的至少1种神经疾病。
发明效果
利用本发明的以缩醛磷脂为有效成分的脑神经细胞新生剂，可以使脑神经细胞(特别是歯状回的脑神经细胞)新生、增加。因此，还认为，利用该脑神经细胞新生剂，可以进行各种神经疾病的治疗。可认为，特别是对治疗和/或预防可观察到脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少等的神经疾病(例如阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症和痴呆症等)，发挥优异的效果。
此外，本发明的脑神经细胞新生剂尤其能使歯状回的脑神经细胞新生。人们认为，歯状回是负责记忆的海马的一个区域，其在向海马输入信息方面发挥着重要的作用，因此认为，本发明的脑神经细胞新生剂还发挥这样的效果：改善和治疗记忆障碍、或提高学习记忆等学习能力。
另外，本发明的脑神经细胞新生剂的有效成分为缩醛磷脂，缩醛磷脂为大量包含在生物组织中的成分，因此认为，在使用由从以往作为食用的生物组织提取的缩醛磷脂的情况下，该制剂几乎没有产生副作用等担忧，安全性非常高。
附图简单说明
图1表示利用HPLC-ELSD对由鸡胸肉提取的高纯度缩醛磷脂含有物进行分析而得到的色谱图。plPE表示乙醇胺缩醛磷脂，plPC表示胆碱缩醛磷脂。
图2表示对缩醛磷脂给药组和非给药组的小鼠脑进行免疫染色的结果。另外，图像中所记载的白色标尺表示50μm。
具体实施方式
下面，对本发明进行更详细的说明。
本发明涉及一种以缩醛磷脂为有效成分的脑神经细胞新生剂。
缩醛磷脂通常是指，甘油骨架的1位具有藉由乙烯基醚键的长链烯基的甘油磷脂。以下表示缩醛磷脂的通式。
[化1]
Figure BDA00001844061900061
〔式中，R1和R2表示脂肪族烃基。R1通常为碳数1～20的脂肪族烃基，例如可以举出十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基等。R2通常为来自脂肪酸残基的脂肪族烃基，例如可以举出十八碳二烯酰基、十八碳三烯酰基、二十碳四烯酰基、二十碳五烯酰基、二十二碳四烯酰基、二十二碳五烯酰基、二十二碳六烯酰基等。另外，式中，X表示极性基团。X优选为-CH3CH3NH2、-CH3CH3N+(CH3)3、-CH3CH2(NH2)COOH、或者X优选为X上结合有H的化合物(H-X)为肌醇或甘油的基团。〕
特别是，上式中X为氨基乙基(-CH3CH3NH2)的乙醇胺缩醛磷脂、和X为三甲基氨基乙基(-CH3CH3N+(CH3)3)的胆碱缩醛磷脂在自然界存在的缩醛磷脂中是主要的。作为本发明的脑神经细胞新生剂中所含有的缩醛磷脂，也特别优选该2种缩醛磷脂。即，本发明的脑神经细胞新生剂优选含有乙醇胺缩醛磷脂和/或胆碱缩醛磷脂作为缩醛磷脂。
本发明中所用的缩醛磷脂优选由生物组织提取。在此的生物组织是生物中含有缩醛磷脂的组织。作为用于提取缩醛磷脂的生物，例如可以举出动物和微生物。作为微生物，优选为厌氧性细菌，特别优选为例如肠内细菌的氨基酸球菌(Acidaminococcaceae)科的细菌等。在细菌的情况下，“生物组织”为细菌本身。作为动物，优选为鸟类、哺乳类、鱼类、贝类等。
作为哺乳类，从供给稳定性和安全性的两方面考虑，优选为家畜，例如可以举出牛、猪、马、羊、山羊等。在哺乳类的情况下，作为主要的含有缩醛磷脂的组织，可以举出皮肤、脑、肠、心脏、生殖器等，可以由这些组织提取缩醛磷脂。另外，作为鸟类，可以举出鸡、家鸭、鹑、鸭、雉、鸵鸟、火鸡等。如果还考虑获得难易程度、成本方面以及入口的抗拒感等，特别优选从以往用于食用的广泛流通于市场的鸡。作为鸟类组织没有特别限制，但优选使用例如鸟肉(特别是鸟胸肉)、鸟皮、鸟的内臟等。另外，也可以将2种以上的1种或多种生物的不同组织组合使用。
在本发明中，作为由生物组织提取的缩醛磷脂，特别优选使用由鸟类组织提取的缩醛磷脂。其中，对于从以往作为食用的鸟类(食用鸟类)而言，安全性得到确认，容易进行稳定供给，因此优选。最优选为鸡。
作为由生物组织提取缩醛磷脂的方法，只要能够提取(以及根据需要精制)缩醛磷脂就没有特别限制。可以适当选择以往已知的缩醛磷脂提取法。例如，可以使用利用水、有机溶剂、或含水有机溶剂来提取的提取物作为含有缩醛磷脂的生物组织提取物。此外优选的是，对提取物进一步进行例如下面详述那样的提取和精制。该提取和精制方法是包括以下的步骤(1)～(3)的方法。
(1)从生物组织提取物中除去中性脂质和鞘脂的步骤
(2)对经由步骤(1)的上述提取物进行水解处理的步骤
(3)从经由步骤(2)的上述提取物中除去二酰基型甘油磷脂分解物的步骤
根据该提取和精制方法，可以分解·除去二酰基型甘油磷脂，因此可以进一步提高缩醛磷脂的纯度，从该方面考虑也是优选的。这样得到的提取物可优选用作含有缩醛磷脂的生物组织提取物。需要说明的是，以下将“由生物组织提取的缩醛磷脂”也记载为“生物组织提取缩醛磷脂”。此外，例如“由鸟类组织提取的缩醛磷脂”也记载为“鸟类组织提取缩醛磷脂”。
提取时，优选利用水或有机溶剂(例如选自由甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、丙酮和己烷组成的组中的至少1种)、或者含水有机溶剂来进行提取。含水有机溶剂的含水率(v/v％)没有特别限制，例如可以为10～90％。其中，优选用乙醇或含水乙醇来提取。此外，供于提取的鸟类组织可以为生的，也可以预先实施某种处理。例如，可以为预先进行干燥处理和/或脱油处理的鸟类组织。
对提取处理条件没有特别限制，可以利用冷浸、温浸等浸渍法、渗滤法等进行。作为优选的一例，可以列举如下方法：向鸡胸肉加入乙醇，在30℃以上进行静置或搅拌60分钟以上，优选在40℃以上进行静置或搅拌180分钟以上。例如，对经干燥处理的鸡胸肉1kg，使用乙醇例如为1～10L、优选为1～6L、更优选为2～4L来进行。
所得到的有机溶剂提取液优选在浓缩干固后供于水解处理步骤。浓缩干固可以按照公知的方法来进行，例如可以使用蒸发器来进行。这样得到有机溶剂提取物(有机溶剂提取干固物)。该有机溶剂提取干固物中浓缩含有缩醛磷脂等脂质。
进而优选的是，对该有机溶剂提取干固物，例如用丙酮进行离心处理后回收沉淀，进一步用己烷/丙酮混合溶剂进行离心处理后回收液层。并不希望如下内容作为限定解释，然而通过用丙酮进行离心处理后回收沉淀，可除去中性脂质，通过用己烷/丙酮混合溶剂进行离心处理后回收液层，可除去鞘脂。
通过将这样得到的液层浓缩干固，可以得到磷脂质浓缩干固物。通过将该磷脂浓缩干固物供于水解处理步骤，对二酰基型磷脂进行水解，可以良好地浓缩缩醛磷脂。
作为这样的水解处理，例如可以举出利用磷脂酶A1(PLA1)的处理。PLA1对二酰基型磷脂中的sn-1脂肪酸和甘油骨架的结合部进行特异性水解。另一方面，缩醛磷脂由于其sn-1是醚键，因而不受PLA1的作用。因此，通过用PLA1进行处理，二酰基型甘油磷脂被分解，而缩醛磷脂不被分解。如果利用PLA1进行处理，则二酰基型甘油磷脂分解成游离脂肪酸和溶血磷脂。通过用PLA1，将与缩醛磷脂共存的二酰基型甘油磷脂转换成溶血体，除去游离脂肪酸和溶血磷脂，可以精制缩醛磷脂。
PLA1只要得到上述的效果就对其来源等没有特别限制。例如，可以举出来自米曲霉(Aspergillus oryzae)的PLA1。此外，这样的PLA1可以购自例如日本三菱化学食物株式会社等。此外，其用量也可根据所使用的有机溶剂提取干固物量来适当选择。可以优选使用0.2～200unit/(有机溶剂提取干固物1mg)，可以更优选使用2～200unit/(有机溶剂提取干固物1mg)。需要说明的是，1unit是指每1分钟使1μmol的基质(二酰基型甘油磷脂)转化的量(1μmol/min)。
此外，所用的缓冲液也可根据所用的PLA1来适当选择。例如可以使用0.1M柠檬酸-HCl缓冲液(pH4.5)。该情况下，在有机溶剂提取干固物中加入该缓冲液并使其溶解后，向其中加入PLA1即可。另外，作为所用的缓冲液量，只要能够进行酶反应就没有特别限制，但优选为每1g有机溶剂提取干固物为1～30mL，更优选为5～15mL左右。
反应条件也可以适当设定，优选在50℃下一边搅拌一边反应1～2小时。
另外，水解反应后，可以进行酶的失活处理。优选的是，水解反应后，通过使温度上升至70℃左右来进行该处理。
这样，可以得到二酰基型甘油磷脂被分解的处理液(水解处理液)。通过在该水解处理液中，例如加入2～3倍量的己烷，进行离心处理后回收液层(己烷层)，可以除去酶缓冲液和酶蛋白质(酶缓冲液和酶蛋白质溶解于水层，而不包含在己烷层)。
进而，缩醛磷脂虽然溶解在己烷中但在丙酮中为难溶性，因此通过将己烷、丙酮和水适当组合进行分配，进一步利用水或水溶液(水系溶液)进行溶液分配，可以除去溶血磷脂而浓缩缩醛磷脂。(利用丙酮可以除去除磷脂以外的中性脂质，通过水系溶液分配可以将缩醛磷脂和溶血磷脂分离。)
例如，这样提取和精制后的生物组织提取缩醛磷脂能够优选用作本发明的脑神经细胞新生剂的有效成分。此外，由含有缩醛磷脂的生物组织提取的组合物(即，含有缩醛磷脂的生物组织提取物)也能够用作本发明的脑神经细胞新生剂的有效成分。
生物组织提取缩醛磷脂主要含有乙醇胺缩醛磷脂和/或胆碱缩醛磷脂。虽然没有特别限制，但生物组织提取缩醛磷脂中的乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂的质量比(乙醇胺缩醛磷脂∶胆碱缩醛磷脂)优选为(1∶5)～(1∶0)，更优选为(1∶5)～(1∶0.01)，进一步优选为(1∶5)～(5∶1)，再进一步优选为(1∶3)～(3∶1)，进而优选为(1∶2)～(2∶1)，再进而优选为(1∶1.5)～(1.5∶1)。
另外，已知，存在于脑的主要的缩醛磷脂为乙醇胺缩醛磷脂，而胆碱缩醛磷脂几乎不存在。因此可以说，含有胆碱缩醛磷脂的生物组织提取缩醛磷脂能够优选用于脑神经细胞新生是完全意想不到的。
此外，虽然没有特别限制，但本发明中所用的生物组织提取缩醛磷脂的乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂的含量优选为50质量％以上，更优选为60质量％以上，进一步优选为70质量％以上，再进一步优选为80质量％以上，特别优选为90质量％以上。
乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂的质量比及含量例如可通过用高速液体色谱法(HPLC)对生物组织提取缩醛磷脂进行分析来求出。具体地说，在HPLC中，通过蒸发光散射检测(ELSD：Evaporative Light ScatteringDetector)(即通过HPLC-ELSD)，得到色谱图，通过求出该色谱图中表示乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂的各自峰的面积比，可以求出质量比。
此外，通过算出表示乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂的峰面积占色谱图全体的峰面积的百分比，可以求出含量。这是因为，在ELSD中，只要是具有类似结构的物质就显示相同的区域响应。另外，胆碱型为电中性，另一方面，乙醇胺由于具有磷酸的负电荷因而其为弱酸性，因此优选的是，例如使用醋酸和三乙胺作为溶剂，使酸性脂质带电荷，进行分析。这是因为，通过带电荷，可以显示更加相同的区域响应。
另外，还可以利用例如LC-MS等来分析，对乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂的量进行定量，求出质量比和含量。
本发明的脑神经细胞新生剂在医药领域和食品领域中优选使用。该制剂含有缩醛磷脂(优选为生物组织提取缩醛磷脂)。如下面详述那样，该制剂可以仅由缩醛磷脂形成，也可以为含有缩醛磷脂及其他成分(各种基剂、载体、添加剂等)的组合物。含有缩醛磷脂的生物组织提取物本身也包括在该组合物中。即，含有缩醛磷脂的生物组织提取物(以及根据需要配合有其他成分者)也可以用作该制剂。
将本发明的脑神经细胞新生剂在医药领域中使用的情况下，该制剂(以下也记载为“本发明涉及的医药剂”)可以仅由缩醛磷脂形成，也可以为配合有其他成分的医药组合物。例如，在本发明涉及的医药剂中，向作为有效成分的缩醛磷脂中，可根据需要配合药学上可接受的基剂、载体、添加剂(例如赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、除臭剂、表面活性剂、保湿剂、保存剂、pH调节剂、增稠剂等)等。这样的基材、载体、添加剂等例如在医药品添加物辞典2000(株式会社药事日报社)中有具体记载，例如可以使用其中所记载的物质。另外，剂型也没有特别限制，可以利用常规方法将有效成分及其他成分混合，制成例如片剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、胶囊剂、丸剂、液剂、悬浮剂、乳剂、凝胶剂、咀嚼剂、软片剂等制剂。
例如，片剂的制造可利用压片法来进行。可以使用将混合的原料直接压片的直接压片法、将混合的原料制成颗粒后压片的颗粒压片法中的任一种。
本发明涉及的医药剂中的缩醛磷脂的配合量只要能够发挥脑神经细胞新生作用就没有特别限制，可根据每一天优选的缩醛磷脂的摄取量来适当设定。优选为0.0005～100质量％，更优选为0.005～90质量％，进一步优选为0.05～80质量％。
作为施用本发明涉及的医药剂的对象，没有限制，但优选为罹患可观察到例如脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少等变化的神经疾病的患者。作为这样的神经疾病，例如可以举出痴呆症(阿尔茨海默病、帕金森病等)、精神分裂症、抑郁症等。此外，该患者的重症度没有特别限制，可以优选用于初期患者、中期患者、后期患者中的任一患者。进而，可以预防性地用于高龄者等罹患这样的神经疾病的可能性高的人。
进而，施用本发明涉及的医药剂的对象不仅包括人，还包括非人哺乳动物。可以列举表现出与上述人的症状同样的症状的哺乳动物，特别优选为作为宠物及家畜饲养的哺乳动物。具体可以列举狗、猫、猴、牛、马、羊、山羊、猪、兔、小鼠、大鼠、骆驼、大羊驼等。在哺乳动物的情况下，也可以与人的情况同样预防性地使用本发明涉及的医药剂。
本发明的脑神经细胞新生剂的给药时期没有特别限制，例如可以考虑剂型、给药对象的年龄、给药对象的症状的程度等来适当选择给药时期。此外，给药方式没有特别限定，特别优选口服给药。
本发明的脑神经细胞新生剂的给药量可根据给药对象的年龄、给药对象的症状的程度、其他条件等来适当选择。通常该制剂中的缩醛磷脂的量优选以如下量为大概标准：优选为成人每日1～1000mg，更优选为10～100mg的范围。另外，可以1日1次或分多次(优选为2～3次)给药。
在哺乳动物的情况下，也可以将该人的情况作为参考设定适宜给药量。
在使用本发明的脑神经细胞新生剂作为脑神经细胞新生用食品添加剂的情况下，该制剂(以下也记载为“本发明涉及的食品添加剂”)可以为缩醛磷脂本身，也可以为适宜配合有缩醛磷脂和食品卫生学上可接受的基剂、载体、添加剂、可用作其他食品添加剂的成分·材料的食品添加用组合物。此外，作为这样的食品添加剂的形态，例如可以举出液状、粉末状、片状、颗粒状、糊状，但并不限于此。具体可以列举调味料(酱油、调味酱、番茄酱、调味汁等)、碎片(鱼粉拌紫菜)、烤肉调料汁、香料、面糊(咖喱酱等)等。这样的食品添加剂可以按照常规方法来适当制备。本发明涉及的食品添加剂中的缩醛磷脂的配合量只要能够发挥脑神经细胞新生作用就没有特别限制，但优选为0.0005～100质量％，更优选为0.005～90质量％，进一步优选为0.05～80质量％。
这样的本发明涉及的食品添加剂通过吃添加有该食品添加剂的食品而被摄取。另外，该添加可以在食品烹饪中或制造中进行，也可以在吃烹饪后的食品之前或吃的时候进行。该食品添加剂这样通过口服摄取，发挥脑神经细胞新生效果。另外，本发明涉及的食品添加剂的摄取量、摄取对象、含有缩醛磷脂量的测定等没有特别限制，但优选例如与上述的本发明涉及的医药剂相同。
在使用本发明的脑神经细胞新生剂作为脑神经细胞新生用饮食品的情况下，该制剂(以下也记载为“本发明涉及的饮食品”)适宜配合有缩醛磷脂、和食品卫生学上可接受的基剂、载体、添加剂、其他的作为饮食品可利用成分·材料等。例如，可以列举含有缩醛磷脂的、脑神经细胞新生用或用于改善或预防神经疾病的症状的加工食品、饮料、健康食品(营养功能食品、特定保健用食品等)、营养补助食品、患者用食品(医院饮食、患者饮食或护理饮食等)等食品组合物。虽然没有特别限制，但是在该制剂中所配合的缩醛磷脂为由家畜或家禽(例如牛、猪、鸡等)的组织提取的生物组织提取缩醛磷脂的情况下，优选为例如配合有该缩醛磷脂的汉堡肉饼、肉丸、维也纳香肠、鸡肉松、鸡皮切片等加工肉食品、以及含有被加工的肉食品而成的健康食品(营养功能食品、特定保健用食品等)、营养补助食品、患者用食品等。此外，也可以将缩醛磷脂制成例如粉末状后，使其含有在饮料类(果汁等)、点心类(例如口香糖、巧克力、糖、饼干、甜饼干、米饼、煎饼、布丁、杏仁豆腐等)、面包类、汤类(包括粉末汤等)、加工食品等各种饮食品中。
另外，作为健康食品(营养功能食品、特定保健用食品等)、营养补助食品，制造本发明涉及的饮食品的情况下，为了容易进行连续摄取，优选制成例如颗粒、胶囊、片剂(包括咀嚼剂等)、饮料(健康饮料)等形态，其中，从摄取简便的观点考虑，优选胶囊、片剂(タブレツト)、片剂的形态，但并非限于此。颗粒、胶囊、片剂等形态的、由本发明涉及的饮食品构成的脑神经细胞新生剂可以使用药学上可接受的和/或食品卫生学上可接受的载体等、按照常规方法来适当制备。此外，即使在制成其他形态的情况下，也可以按照现有方法。
本发明涉及的饮食品中的缩醛磷脂的配合量只要能够发挥脑神经细胞新生作用就没有特别限制，优选为0.0005～100质量％，更优选为0.005～90质量％，进一步优选为0.05～80质量％。
本发明涉及的饮食品能够优选用于改善或预防神经疾病的症状。另外，摄取量、摄取对象、含有缩醛磷脂量的测定等没有特别限制，但优选例如与上述的本发明涉及的医药剂相同。
另外，医院饮食是住医院时所提供的伙食，患者饮食是患者用伙食，护理饮食是被护理人用伙食。本发明涉及的饮食品可特别优选用作因神经疾病入院、在家里疗养等的患者、或者受护理的患者用医院饮食、患者饮食或护理饮食。此外，高龄者等、罹患神经疾病的可能性高的人也可以预防性地摄取。
本发明提供神经疾病的预防方法、改善方法和治疗方法，其特征在于，对神经疾病患者和罹患神经疾病的可能性高的人或哺乳动物等，口服给药或摄取本发明的脑神经细胞新生剂。具体地说，该方法通过给药或摄取上述本发明的脑神经细胞新生剂来实施。另外，该方法中的对象、给药途径或摄取量等各条件如上所述。
实施例
以下，具体说明本发明，但本发明并不限于下述例。
制备例1：含有生物组织提取缩醛磷脂的组分的制造
按照常规方法，采集作为鸟类组织的鸡胸肉，切碎成约8mm的肉末，为了控制微生物，经加热步骤后，将其冷冻保存。其后，利用常规方法进行冷冻干燥，通过粉碎机处理进行粉碎。干燥胸肉粉末与脱氧剂一起密封保存，直到用于提取。
<有机溶剂提取步骤>
步骤(1)
在如上述那样得到的干燥胸肉粉末1kg中，加入乙醇4L，在40℃下搅拌12小时并静置，其后将提取液与固形物分离。在固形物中，再次加入乙醇2.5L，如前述那样提取，将所得到的提取液合在一起用滤纸过滤后，进行减压干燥，得到被浓缩的提取干固物。
步骤(2)
在上述的提取干固物中，加入水8mL，进行搅拌、离心，除去上层。在该沉淀中，加入丙酮200mL，进行搅拌，在4℃下进行离心，除去丙酮层。进而，在该沉淀中，加入丙酮100mL，进行搅拌、离心，回收沉淀。进一步在该沉淀中，加入己烷/丙酮(7∶3)混合溶剂100mL，进行搅拌、离心，回收液层(含有缩醛磷脂的组分)20g。液层立即用旋转蒸发器进行浓缩干固。需要说明的是，离心以3000rpm×10min进行，使用了丙酮1种以及己烷/丙酮混合溶剂的情况在4℃、其余在15℃下进行。
步骤(3)
使如上述那样得到的含有缩醛磷脂的组分20g分散在磷脂酶A1(日本三菱化学食物)溶液400mL(10mg/mL 0.1M柠檬酸-HCl缓冲液)中，在填充氮气下、于50℃搅拌2小时。其后，进行冷却，加入2倍容量的己烷，搅拌2次，分配，回收上层，进行浓缩干固。进而，在该干固物中，加入丙酮60mL，进行搅拌、离心，回收沉淀，将该操作反复2次。进一步，在该沉淀中，加入己烷/丙酮(7∶3)60mL，进行搅拌、离心，回收液层(含有高纯度缩醛磷脂的组分)。在该液层中，加入己烷198mL和丙酮222mL(即，总计为己烷/丙酮(1∶1))，转移到分液漏斗，添加水72mL，进行搅拌·分配。除去下层(丙酮层)，在上层(己烷层)中，添加丙酮/水(5∶3)192mL，进行搅拌·分配。回收上层(己烷层)，立即进行减压干燥，得到来自鸡胸肉的高纯度缩醛磷脂含有物。
<来自鸡胸肉的高纯度缩醛磷脂含有物的纯度的探讨>
对如上述那样得到的来自鸡胸肉的高纯度缩醛磷脂含有物，利用下述条件的HPLC进行分析，得到色谱图。
[HPLC分析条件]
仪器；Shimadzu LC-10AD
柱；LiChrospher Diol 100(250-4，Merck社)(无预柱)
溶剂；A液：己烷/2-丙醇/醋酸(82∶17∶1.v/v)，B液：2-丙醇/水/醋酸(85∶14∶1，v/v)+0.2％三乙胺
梯度条件：
[表1]
  时间(分钟)   A液   B液
  0→1   95％   5％
  1→24   95→60％   5→40％
  24→25.5   60％   40％
  25.5→28   60→100％   0％
流速；1.0ml/min
检测；ELSD蒸发光散射检测器(岛津制作所，京都，日本)
将结果示于图1。可知，由鸡胸肉得到的缩醛磷脂为乙醇胺缩醛磷脂(plPE)和胆碱缩醛磷脂(plPC)的混合物。将检测到的总峰面积设为100％时，缩醛磷脂的面积比例为94.6％，前者为47.9％，后者为46.7％。由此可知，所得到的来自鸡胸肉的高纯度缩醛磷脂含有物含有缩醛磷脂94.6质量％。另外，缩醛磷脂的峰位置例如可通过预先对标准品进行分析来获悉。
在以下的实验中，使用该来自鸡胸肉的高纯度缩醛磷脂含有物作为鸟类组织提取缩醛磷脂。
实施例1：生物组织提取缩醛磷脂对脑神经细胞造成的影响的探讨
为了探讨鸟类组织提取缩醛磷脂对脑神经细胞造成的影响，进行了以下的实验。
<试样的制备>
作为实验中所使用的小鼠的饲料，购入AIN-93M(由美国国立营养研究所1993年发表的小鼠·大鼠的营养研究用标准饲料)(以下也记载为“通常饲料”)。此外，还通过特别订货，购入含有鸟类组织提取缩醛磷脂0.1质量％的AIN-93M(以下也标记为“0.1％pl含有饲料”)(均由日本东方酵母株式会社提供)。
<对脑神经细胞造成的影响探讨实验>
从日本SLC株式会社购入衰老加速小鼠Senescence-AcceleratedMouse-Prone 8(SAMP8)14只，分成缩醛磷脂给药组(n＝7)和非给药组(n＝7)。SAMP8是显示以学习·记忆障碍为主的行为生理学障碍、免疫应答能力下降的模型小鼠。对于给药组，使它们自由摄取含0.1％pl饲料25周进行饲养。对于非给药组，使它们自由摄取通常饲料25周进行饲养。另外，饲养中，水是自由摄取的。饲养后，对给药组2只和非给药组2只，进行灌流固定，按照常规方法制作冷冻切片，对其进行免疫染色，进行比较探讨。
具体地说，免疫染色如下进行。将20μm的脑切片用封闭溶液在室温下处理30分钟后，使其与适当稀释的一级抗体(DCX(1∶500)、NeuN(1∶1000))反应，在4℃下静置一晚。其后，用PBS(磷酸缓冲生理盐水)清洗数次后，适当稀释(1∶500)二级抗体，使之反应，在室温下静置6小时，用PBS清洗数次，制作脑切片标本。标本在共焦显微镜下进行观察·分析。另外，所用的抗体如下。对于神经细胞核染色，使用抗神经细胞核抗体(Anti-Neuronal Nuclei(NeuN)monoclomal antibody，源自小鼠，Millipore制)作为一级抗体，使用荧光标记抗小鼠IgG抗体(Labeled Anti-Mouse IgGantibody，Alexa Fluor 568，源自山羊，Molecular Probes制)作为二级抗体。对于未成熟的神经细胞染色，使用双皮质素抗体(DCX；Doublecortin(N-19)：sc-8067，源自山羊，Santa Cruz Biotechnology制)作为一级抗体，使用荧光标记抗山羊IgG抗体(Labeled Anti-Goat IgG antibody，源自驴，Molecular Probes制)作为二级抗体。
另外，在积极进行关于神经新生的研究而评价法和实验技术也日益提高的现状下，可以说免疫染色法是最通常且可靠性高的实验法。免疫染色法为使本来不可见的抗原抗体反应可见化的方法，其是神经新生的评价中最常用的方法之一。在此所用的作为神经前体细胞的分子标记的双皮质素(Doublecortin；DCX)为许多论文中频繁使用的分子标记，可以说其是可靠性最高的分子标记之一。因此可以说，这次获得的实验结果也是可靠性非常高的结果。
将结果示于图2。另外，图2是对海马齿状回进行观察的图像。
其结果可知，在海马齿状回中，与缩醛磷脂非给药组相比，在缩醛磷脂给药组中，作为未成熟的脑神经细胞的标记的双皮质素(DCX)阳性细胞数增加。这些细胞也被针对作为脑神经细胞的标记的NeuN的抗体染色，这表示这些细胞是未成熟的神经前体细胞。由此可知，在缩醛磷脂给药组中，脑神经细胞新生。

Claims (13)

1.一种脑神经细胞新生剂，其以缩醛磷脂为有效成分。
2.根据权利要求1所述的脑神经细胞新生剂，其以由生物组织提取的缩醛磷脂为有效成分。
3.根据权利要求2所述的脑神经细胞新生剂，其以由鸟类组织提取的缩醛磷脂为有效成分。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的脑神经细胞新生剂，其中，所述缩醛磷脂中含有乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂。
5.根据权利要求4所述的脑神经细胞新生剂，其中，所述缩醛磷脂的90质量％以上是乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂。
6.根据权利要求4或5所述的脑神经细胞新生剂，其中，所述缩醛磷脂含有乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂，乙醇胺缩醛磷脂∶胆碱缩醛磷脂的质量比为1∶5～1∶0.01。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的脑神经细胞新生剂，其中，其用于治疗和/或预防选自阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症和痴呆症中的至少1种神经疾病。
8.一种组合物，其含有缩醛磷脂，以及药学上可接受的载体或食品卫生学上可接受的载体。
9.一种脑神经细胞新生方法，其包括使对象摄取有效量的缩醛磷脂的步骤。
10.根据权利要求9所述的脑神经细胞新生方法，其中，所述对象为包括人类的哺乳动物。
11.根据权利要求9或10所述的脑神经细胞新生方法，其中，所述对象为罹患伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病的对象。
12.缩醛磷脂用于治疗或预防伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病中的用途。
13.缩醛磷脂在制备用于治疗伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病的药物中的用途。
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