CN102686211A - 含查耳酮的口腔护理制剂的色变 - Google Patents

Abstract

本申请描述了口腔护理组合物和方法，其中的组合物包含可为苯基-3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基酮的查耳酮色变组分。通过添加唾液和/或改变组合物的pH而诱导色变组分改变颜色。组合物和方法提供使用者以利益包括提供视觉线索。

Description

含查耳酮的口腔护理制剂的色变

相关申请的交互参考

本申请要求2010年1月7日提交的美国临时专利申请号61/293,079的优先权，其内容通过参考结合于本文。

发明背景

本申请涉及口腔护理组合物，且更具体地涉及包含查耳酮(chalcone)化合物的组合物。特别地，本发明涉及含作为pH诱导的色变组分的苯基-3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基酮的口腔护理组合物。这样的组合物包括，例如，洁齿剂。

漱口水(mouthwash)的应用附属于刷牙过程。然而，漱口水的应用并不需要如一个人刷牙时那么多的主动的相互作用。其也不提供在使用过程中除了通常的涩嘴或灼烧的口腔感觉之外发生任何事件的信号。

发明简述

在多个实施方案中，本发明提供包含查耳酮色变组分的口腔护理组合物，其中所述组合物通过与唾液接触和/或通过改变pH而变色。更特别地，查耳酮色变组分是苯基-3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基酮(CHAK4)。在一个实施方案中，口腔护理组合物是漱口水。

本发明的又一个特征涉及制备含作为色变组分的苯基-3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基酮(CHAK4)口腔护理组合物的方法。

本发明的再一个特征涉及向口腔表面提供口腔健康益处的方法。

图的简述

图1是显示唾液对含CHAK4的漱口水的颜色的作用的板(plate)的灰度等级(gray-scale)描述。

发明详述

本发明提供给予或用于人或其他动物受试者的组合物和方法。因此，优选地，在本发明中使用的特殊材料和组合物是药学上可接受的或在化妆品上可接受的。如在本文使用的，这样的“药学上可接受的”或“在化妆品上可接受的”组分是适于用于人和/或动物以提供需要的治疗性、感官、装饰性或化妆品性益处而没有过度的不良副作用(诸如毒性、涩口感、刺激性和过敏反应)的、与合理的利益/风险比相称的组分。在阅读和解释本文提出的本发明的描述中应该考虑以下的定义和非限制性指南。

本文引用的所有参考文献通过全文参考结合于本文。

在表明本发明实施方案时，描述和具体的实施例仅意欲为阐述的目的而并不意欲受限于本发明的范畴。具有所述特征的多个实施方案的复述并不意欲排除具有额外特征的其他实施方案或整合所述特征的不同组合的其他实施方案。提供具体的实施例是为了阐述如何制备、使用和实践本发明组合物和方法的目的，除非明确特别指明以复述已经实现的活性(即，使用过去时态)，并不意欲表示给出的本发明实施方案已经被实施或未被实施。

如在本文使用的，单词“优选的”和“优选地”指的是在某些环境下提供某些利益的本发明实施方案。然而，在相同或其他环境中，其他实施方案也可以是优选的。此外，对一个或更多个优选的实施方案的复述并不意味着其他实施方案不是有用的，以及不意欲从本发明的范排除其他实施方案。如在本文使用的，单词“包括”和其变化，意欲为非限制性的，这样，对列表中项目的复述并不排除用于本发明中的原料、组合物、装置和方法的其他类似项目。类似地，对已知原料和方法的某些优点或缺点的描述并不意欲限制实施方案至它们的排除的范围。确实，某些实施方案可包括没有受本文所讨论的缺点所累的一种或更多种已知的原料或方法。

如在本文使用的，术语“包含”意指可采用不影响最终结果的其他步骤和其他组分。术语“包含”包括表达“由…组成”和“基本上由…组成”。如在本文中所用的表达“有效量”表示化合物或组合物足以显著诱导正面利益，优选口腔健康利益的量，但其足够低以避免严重的副作用，即提供在本领域普通技术人员正常判断内的合理的利益/风险比。单数标识符，诸如“该”、“一”或“一个”的应用并不意欲仅受限于单一组分的使用，而是可包括多个组分。

如在本文中提到的，“口腔护理组合物”是适于给予或应用于人或动物受试者以增强其健康、改善其卫生或外观，包括预防或治疗任何的生理病症或紊乱，并提供感官、装饰性或化妆品性利益及其组合的任何组合物。如在本文中使用的，“口腔护理组合物”意指这样的组合物，其预定的用途可包括口腔护理、口腔卫生或口腔外观，或为此预定的使用方法可包括将其给予口腔。

多个实施方案的口腔护理组合物优选地呈现洁齿剂的形式。如在本说明书的通篇中使用的术语“洁齿剂”表示糊状、凝胶或液体制剂。

如在本说明书的通篇中使用的表达“载体”或“水性载体”表示本文使用的任何安全的和有效原料。这样的原料包括，例如，增稠剂、保湿剂、离子活性成分、缓冲剂、防牙垢剂、研磨抛光原料、过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、表面活性剂、二氧化钛、着色剂、矫味体系(flavor systems)、甜味剂、抗微生物剂、草药剂、减敏剂、染色还原剂，及其混合物。

除非另有明确所指，本文所用的所有百分比和比率均以口腔护理组合物的重量计。除非另有明确所指，所有检测均在25℃下进行。

查耳酮是在多种植物物种中发现的天然存在的化合物家族。所有查耳酮化合物共有共同的芳香酮核心。已经显示查耳酮具有抗细菌、抗真菌、抗肿瘤和抗炎特性。

在题为“作为抗微生物剂增强剂的查耳酮(Chalcones as Enhancer of Antimicrobial Agents)”的同时待审的国际申请序号PCT/US2009/068688，代理人登记号8899-00-OC (其通过全文参考结合于本文)中描述了用于口腔用组合物的查耳酮衍生物。相信在该项同时待审的专利申请中所描述的查耳酮衍生物在使用细菌、病毒和酵母菌体外筛查中，当与多种抗感染剂合并时，具有增强功效的特性。当在采用由微生物感染的小鼠和豚鼠模型的体内实验时，这些组合物和化合物也是有效的。

在该项同时待审的专利申请中所描述的一种查耳酮衍生物是3-(4'-羟基-3'-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-2-烯-1-酮，也已知为苯基-3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基酮，且将在本文中被称为CHAK4。CHAK4的结构式如下：

在研究包括CHAK4的组合物中，本发明人意外地观察到，将该组合物加至含人唾液的任何表面产生即时和独特的色变。这种令人惊奇的发现，即唾液引起包含CHAK4的组合物的颜色转变，使得本发明人相信pH对包含CHAK4的组合物的颜色起作用。

包含CHAK4且无额外着色剂的pH 3.8的溶液具有黄色。当溶液的pH向中性增加时，颜色从pH 3.8时的黄色转向pH 4.8时的金黄色至pH 6.8时的红色。本发明人的研究证明，仅CHAK4具有响应于pH的小波动而改变颜色的能力。可将这种对pH对包含CHAK4的组合物的颜色作用作为反馈信号用于口腔护理组合物。

在一个实施方案中，本发明提供包含CHAK4的口腔护理组合物。该口腔护理组合物可包含从0.01%至10%的CHAK4，或从0.05至5%，或从0.1%至1%，或从0.1%至0.5%的CHAK4。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含从0.01%至0.05%的CHAK4。

口腔护理组合物的pH可为从2.0至12.0。在多个实施方案中，口腔护理组合物的pH可为从3.5至5.0。唾液的正常pH接近中性。将唾液加至包含CHAK4的酸性溶液中，将使pH水平向碱性升高，由此引起溶液的颜色转变。可将该色变作为向使用者表明所述组合物正在起作用的反馈信号。

在另一个实施方案中，可将着色剂加至包含CHAK4的口腔用组合物中。可将额外的着色剂加至具有CHAK4的组合物中，以提供多种起始的色彩美观性。也在包含额外的着色剂的溶液中观察到CHAK4的相同颜色的转变作用。

在某些实施方案中，本发明的组合物是适于给予口腔的口腔护理组合物。这样的组合物包括洁齿剂、漱口水、牙科用胶体、口腔用糖锭剂(lozenges)、牙科用珠粒(beads)、齿龈用树胶(gums)、口腔清洁条(strips)、薄荷糖、液体牙膏、喷雾剂、涂胶(paint-on gels)、润唇膏(lip balms)、增白条(whitening strips)、气味改善条(breath strips)、口腔咀嚼剂，及其组合。可将本文公开的口腔护理组合物用于，例如，口腔预防、增白、牙菌斑预防或减少、齿龈炎预防或减轻、牙垢控制、预防或减少敏感性，或预防或减少口臭气味和预防牙齿染色。

在优选的实施方案中，口腔用组合物呈现为漱口水的形式。在漱口水制剂中，媒介物可包括醇或可无醇。在一个实施方案中，媒介物是水-醇混合物。一般地，水对醇的重量比范围为从1:1至20:1，优选为3:1至10:1和更优选为4:1至6:1。在该类制剂中的水-醇混合物的总量典型的范围为以重量计的从70至99.9%。优选地，醇是无毒性醇，诸如乙醇或异丙醇。保湿剂，诸如丙三醇和山梨醇可存在的量以重量计为10-30%。液体洁齿剂典型地含50-85%的水，可含以重量计0.5-20%的无毒性醇和也可含以重量计10-40%的保湿剂，诸如丙三醇和/或山梨醇。提及山梨醇，其指的是典型地可以70%水溶液商购获得的原料。乙醇是优选的无毒性醇。

也可在本发明组合物中使用有机表面活性剂以达到增强的预防作用、辅助抗牙菌斑抗菌剂达到在整个口腔中彻底和完全的溶剂分散，并赋予本文组合物更具化妆品上的可接受性。有机表面活性原料在性质上优选为阴离子、非离子或两性的(ampholytic)，且优选用作表面活性剂，清洁剂原料使组合物具有清洁和发泡特性。阴离子表面活性剂的适宜的实例为高级脂肪酸甘油一酸酯单硫酸盐的水-溶性盐，诸如氢化的椰子油脂肪酸的单硫酸化甘油一酸酯的钠盐，高级烷基硫酸盐，诸如十二烷基硫酸钠、烷基芳基磺酸盐，诸如十二烷基苯磺酸钠、高级烷基磺基乙酸盐、1,2-二羟基丙烷磺酸盐的高脂肪酸酯、牛磺酸的高级脂肪酸酯和低级脂族氨基羧酸化合物，诸如那些脂肪酸、烷基或酰基等中具有12至16个碳原子的那些化合物的基本饱和的高级脂族酰基酰胺。合适的牛磺酸和酰胺的实例为N-甲基-N-椰油酰基牛磺酸酯、N-甲基-N-油酰基牛磺酸酯、N-甲基-N-棕榈酰基牛磺酸酯、N-月桂酰基肌氨酸酯和N-月桂酰基、N-十四烷酰基或N-棕榈酰基肌氨酸的钠、钾和乙醇胺盐，其从肥皂或类似的高级脂肪酸原料充分游离出来。牛磺酸化合物特别辅助溶液。肌氨酸酯化合物在本发明口腔用组合物中的应用是有特别有利的，因为这些原料，除了表现出牙釉质在酸性溶液中溶解度少许降低之外，对抑制由于碳水化合物分解在口腔中酸的形成而表现出延长的和显著的作用。水溶性非离子表面活性剂的实例为环氧乙烷与具有长疏水链(如，12至20个碳原子的脂族链)的多种含活性氢的化合物反应的缩合产物，该缩合产物("ethoxamers")含亲水的聚氧乙烯部分，诸如聚(环氧乙烷)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺、多羟基醇(如，山梨醇酐单硬脂酸酯)和聚环氧丙烷(如，聚醚(Pluronic)原料)的缩合产物。在多个实施方案中也可使用酸碱兼性(Amphoteric)或两性离子型(zwitterionic)表面活性剂。

漱口水组合物也可含防龋有效量的氟离子源，其足以供应25 ppm至5,000 ppm的氟离子。氟离子源或提供氟的组分是本领域所熟知的防龋剂。这些化合物可稍微溶于水或更优选地是完全水-溶性的。它们的特征在于能够在水中释放氟离子而基本上不与口腔用制剂的其他化合物产生不需要的反应。

提供氟的化合物的量在某种程度上取决于化合物的类型，其溶解度和口腔用制剂的类型，但是其必须是无毒的量，一般占制剂的0.0005%至3.0%。在漱口水制剂中，释放以制剂的重量计最多至5,000 ppm的F离子的这样的化合物的量被认为是相当满意的。可使用任何适宜的有效防龋最小量的这样的化合物，但是优选使用足量的化合物以释放100至2,000 ppm，更优选地300至1,500 ppm的氟离子。

也可使用任何适宜的调味料或增甜料。适宜的调味剂成分的实例为调味油类，如绿薄荷、胡椒薄荷、冬青树、黄樟树、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、橙的油和水杨酸甲酯。适宜的甜味剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖醇、环拉酸钠、紫苏亭(perillatrine)、AMP (天冬酰苯丙氨酸(alanins)甲酯)、糖精等。适宜地，调味剂和甜味剂可各自或一起占制剂的从0.001%至5%或更多，典型地各自占0.1-2.5%。

可将多种其他原料掺入本发明的口腔用制剂，诸如增白剂、防腐剂、硅酮、叶绿素化合物和/或氨化的原料，诸如尿素、磷酸氢二铵及其混合物。当存在时，以确定基本不逆向影响想要的性质和特点的量将这些辅助剂掺入制剂中。避免将与本发明的活性组分复合的大量的锌、镁和其他金属盐和原料，它们通常是可溶性的。

应该理解的是，作为惯例，口腔用制剂将是固体的，或分散于适宜的贴标签的包装中。因此，漱口水的容器将有标签，所述标签基本上将其描述为洗口剂(mouthrinse)或漱口水，并且有其使用说明书；和液体牙膏将通常呈现为可折叠管(collapsible)或滴管，典型地为铝管、衬铅管或塑料管，或其他分配器，用于定量出内容物，有标签基本上将其描述为液体牙膏或洁齿剂。

在多个实施方案中，本发明提供给予有需要的人或动物受试者功能性原料的方法，所述方法包括对所述受试者局部施用包含CHAK4的组合物。如在本文提到的，“给予”指的是将所述组合物施用于或给予受试者的任何方法。在多个实施方案中，给予是局部性的，其中将所述组合物施用于受试者的外表面，诸如施用于口腔的表面(如，牙齿、牙龈和舌头)。当然，给予的具体路径和方法将取决于所述组合物的意欲用途。

在多个实施方案中，本发明提供治疗口腔护理病症(care condition)的方法。如在本文提到的，“口腔护理病症”是可通过将组合物给予口腔以预防或治疗的任何紊乱或病症，包括牙齿、口腔粘膜、牙龈和舌头的紊乱或病症。这样的病症包括龋齿、牙龈炎、牙周炎和化妆品性病症，诸如黄染和恶臭。

可通过参考以下的非限制性实施例进一步理解本文所描述的实施方案。

实施例

实施例1

将CHAK4加至无色的含西吡氯铵的起始基础漱口水制剂中。加至无色漱口水的CHAK4使漱口水制剂变为黄色。采用CHAK-4不同变化的浓度，以重量计从0.01%、0.05%、0.1%和0.5%。0.05 wt% CHAK-4的漱口水制剂的颜色产生最强的色变，变至差不多橙样颜色。其余的制剂则为亮黄色。

实施例2

该项实施例阐述唾液对包含CHAK4的漱口水溶液的颜色的作用。依据本发明采用渐增浓度的CHAK4制备漱口水溶液。将100μl的漱口水加至96孔板的各孔中。然后将渐增体积的灭菌人唾液加至含漱口水的各孔中。

如在图1显示的，将含渐增浓度的CHAK4与不同变化浓度的灭菌人唾液系统混合，证明在漱口水中对相对少量的唾液的色变敏感。当向漱口水中加入唾液时，观察到独特的色变。对于每一种CHAK-4制剂(以重量计0.01%、0.05%、0.1%和0.5%)，唾液越多，色变则变得越来越显著。换言之，开始时1μl唾液是相对淡黄色，当唾液浓度增加后，颜色从黄色变至更深的橙色，例外的是0.01%浓度，其中的颜色变得更独特的黄色。

在图1板中的最后两列(F & G)中，将溶解于95%乙醇中的纯活性物与或者唾液或者无菌水合并。当与无菌水混合时，CHAK4保持其独特的黄色(G)。然而，当与唾液混合时，其清晰地变化至橙色(F)，并且随着唾液体积的增加，各样品的颜色变得更强烈。

实施例3

该项实施例阐述pH对包含0.1 %的CHAK4的漱口水溶液的颜色的作用。将CHAK4混入清澈的漱口水溶液中并调节其pH。在pH 3.8时溶液为黄色，在pH 4.5时为金黄色，而在pH 6.8时为红色。在相对窄范围的pHs中，可能在含0.1% CHAK4的完整漱口水制剂中引起色变。

实施例4

表1中提供了典型的漱口水制剂以及含CHAK4的制剂。各种漱口水制剂含一种蓝色染料，这样，没有CHAK4的漱口水就是蓝色的，而含CHAK4的漱口水制剂则是绿色的。可依据与CHAK4组合的着色剂的类型定制最终的制剂的颜色。

表1

实施例5

体外研究指出，可易于经由与将在实际使用清洗口腔时所存在的量相称的小量的唾液混合，诱导在包含CHAK4的漱口水组合物的色变。

通过用15 mL漱口水剂量与1 mL的人唾液合并实施模拟的口腔清洗。各种漱口水具有不同的起始颜色，且在与唾液合并后各种漱口水都展现出可察觉的色变。该项模拟清洗研究证明，当在实际使用情形下，加入的CHAK4与唾液合并时可产生色变。该项实施例证明，可轻松调整最初的美学观感，同时仍然提供非常可辨别的和可察觉的最终颜色。

本文描述的实施例和其他实施方案是例证性的而并不意欲限制对本发明的组合物和方法的全部范畴的描述。可在本发明的范畴内，对具体实施方案、原料、组合物和方法作出等价的变更、修改和变化，而具有基本上类似的结果。

Claims (12)

1. 一种包含能通过添加唾液和/或通过改变组合物的pH而改变颜色的查耳酮色变组分的口腔护理组合物。

2. 权利要求1的口腔护理组合物，其中的色变组分包括苯基-3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基酮(CHAK4)。

3. 权利要求1或2的口腔护理组合物，其中的口腔护理组合物是漱口水。

4. 权利要求2或3的口腔护理组合物，其中的CHAK4所存在的量为以组合物的重量计从0.01%至10%。

5. 权利要求4的口腔护理组合物，其中的CHAK4所存在的量为从0.01%至0.05%。

6. 权利要求1-5中任一项的口腔护理组合物，其中组合物的pH的范围为从2至12。

7. 权利要求6的口腔护理组合物，其中组合物的pH的范围为从3.5至5。

8. 一种包含以漱口水的重量计从0.01%至10%的苯基-3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基酮的漱口水。

9. 一种制备包含色变组分的口腔护理组合物的方法，所述方法包括添加苯基-3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基酮(CHAK4)至口腔可接受的载体中。

10. 权利要求9的方法，其中添加以组合物的重量计从0.01%至10%的量的CHAK4。

11. 权利要求9-10中任一项的方法，该方法还包括调节pH至从3.5至5.0的范围内。

12. 一种向口腔表面提供口腔健康益处的方法，所述方法包括使口腔表面与依据权利要求1的口腔护理组合物接触。

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