JP2001131040A

JP2001131040A - う蝕誘発性細菌増殖抑制剤

Info

Publication number: JP2001131040A
Application number: JP31343999A
Authority: JP
Inventors: Shinsuke Honda; 伸介本多
Original assignee: Sansho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sansho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-11-04
Filing date: 1999-11-04
Publication date: 2001-05-15

Abstract

(57)【要約】【課題】う蝕や歯垢の形成に関与する口腔内微生物
（ストレプトコッカス・ミュータンス：Streptococcus
mutans）の増殖を特異的に阻止するう蝕誘発性細菌増殖
抑制剤を提供する。【解決手段】コウジ酸および／またはコウジ酸誘導体
を有効成分とするう蝕誘発性細菌増殖抑制剤。上記う蝕
誘発性細菌増殖抑制剤は、う蝕や歯垢形成を防止すると
共に、歯周囲、口腔内粘膜および喉の炎症や痛みを抑制
する副次的効果が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、う蝕誘発性細菌増
殖抑制剤に関するものであり、さらに詳しくは、有効成
分としてコウジ酸および／またはコウジ酸誘導体を含有
し、う蝕や歯垢の形成に関与する口腔内微生物（ストレ
プトコッカス・ミュータンス：Streptococcus mutans）
の増殖を特異的に阻止するう蝕誘発性細菌増殖抑制剤に
関するものである。

【０００２】

【従来技術】虫歯（う蝕）は口腔内微生物と歯垢、食物
中の成分、特に砂糖および歯質の三条件が備わって初め
て発生すると言われており、特に最近では小児の虫歯に
かかる率は高いと言われている。

【０００３】歯垢形成防止については、う蝕や歯垢の形
成に関与すると言われる口腔内微生物（ストレプトコッ
カス・ミュータンス：Streptococcus mutans）の増殖を
何らかの方法で抑える手段があり、例えば、特開平８−
９９８９３号公報、特許第２６３７０４１号公報に開示
されている。また、口内菌抑制、口腔疾患予防に関する
技術は、例えば特許第２６６７４２２号公報あるいは特
開平６−９２８３０号公報等に開示されている。

【０００４】一方では義歯洗浄剤、特に入歯の洗浄剤に
関する主な効果・機能としては、歯垢除去、歯垢付着抑
制、抗菌、殺菌および消臭作用、カラータイマー機能、
酵素・生薬配合、低温で汚れを除去できるといった内容
の技術（例えば、特開平１０−１７４５３号公報、特開
平７−１０９２１２号公報、特開平１０−２７９４５５
号公報、特表平１１−５００４７１号公報、特公昭６１
−５２１２４号公報、特開平４−１３４０２７号公報、
特開平１０−２０４４９８号公報など）が開示されてい
るものの、安全性や効果の点でいまだ有効な技術は見当
たらない。

【０００５】これらの従来技術を素材の点から見ると、
ここ最近では、酵素あるいは発泡剤単独もしくは界面活
性剤を含有した出願が主流となっており、これらの技術
は、安定性の側面から問題があった。

【０００６】また、これら口腔内に適用する際、各適用
製剤のｐＨは、粘膜組織への刺激などの悪影響を及ぼさ
ないよう調整される必要があり、至適条件とされるｐＨ
４ないし６への素材適応性が要求されるが、当該条件下
で口腔内微生物に有効かつ安定に作用する素材はまだ見
出されていない。従来は、う蝕や歯垢形成防止のため、
塩化セチルピリジニウム、トリクロサン、ザルコシネー
トなどの抗菌剤が用いられているが、口腔内粘膜に対す
る刺激がなく、有効かつ安定な持続効果を有する素材が
ないのが現状である。さらには、使用性の面からみる
と、入歯等の義歯装着時の使用にも適する安全な素材が
応用開発された例がない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記技術的
課題を克服・解決するために開発されたものであり、従
来技術にはない全く新しい視点からう蝕や歯垢形成（デ
ンチャープラーク）を防止するばかりでなく、副次的効
果として歯周囲、口腔内粘膜および喉の炎症や痛みを抑
制するといった組織保護効果を有するう蝕誘発性細菌増
殖抑制剤を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意検討を重ねた結果、コウジ酸およ
び／またはコウジ酸誘導体（以下、これらを総称してコ
ウジ酸類と呼ぶことがある）に、う蝕や歯垢の形成に関
与する口腔内微生物（ストレプトコッカス・ミュータン
ス：Streptococcus mutans）の増殖を特異的に阻止する
効果があることを見出した。さらに検討を続けた結果、
コウジ酸類は口腔内適用製剤の至適条件とされるｐＨ４
ないし６への適応性があり、う蝕や歯垢の形成を防止す
る効果が安定に持続できることを見出し、本発明を完成
するに至った。

【０００９】従来より、口腔適用製剤に関するコウジ酸
類を応用した技術に関しては、発明の効果としては口臭
防止がメインであり、例えば、特開平４−４１４１８号
公報に記載があるように、口腔内を着色することなく口
臭の予防や口臭防止効果を持続させるという技術が公知
である。その他には、歯の美白成分としてコウジ酸類が
有効であることが公知である（特開平１０−１７４４８
号公報）。さらに、コウジ酸に有機酸を併用して歯に固
着した着色物を除去し得ることも公知である（特開平１
１−２１２２２号公報）が、これらの技術は、いずれも
歯の着色物を効果的に除去する技術に関するものであ
り、本発明の目的とは異なる。

【００１０】また、コウジ酸の抗菌性に関しては次の点
が知られているが、本発明の菌特異性については未だ知
られていない。フケの発生を防止し殺菌、抗炎症作用を有すること；ニキビ（アクネ菌）の改善に著しい効果があること；Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓに対し強い抗菌作
用を示すこと；

【００１１】本発明者らが長年研究を続けてきたコウジ
酸類は、色白効果や消炎効果など種々の優れた特徴をも
つ有用性の高い薬物として知られており、具体的に例示
すれば、美白効果、紫外線防止、メラニン抑制効果およ
び抗炎症作用等がある。そしてこれらの応用技術（化粧
料など）については、例えば、特開昭５５−１５７５０
９号公報、特公昭６１−１０４４７号公報、特公昭６１
−１４３３１３号公報、特公昭６１−１４３３１４号公
報、特公昭６３−２７３２２号公報、特公平６−１３４
４８号公報等に開示されている。

【００１２】また、食品・その他の分野においては、コ
ウジ酸による生鮮物の鮮度保持、美白食品および食品分
野における酵素阻害物質として、また、コウジ酸を飲食
することによる美白効果、日焼け後の色素沈着防止効果
等があり、これらは特公平５−３０４２２号公報、特公
平６−１６６８５号公報に開示されており、安全性が高
いことも知られている。

【００１３】これまでに得られた知見から、本発明の製
剤を口腔内に適用したときの副次的効果がさらに期待出
来たため、追試を続けた結果、歯周囲、口腔内粘膜およ
び喉の炎症や痛みを抑制する組織保護効果が見出され
た。このように本発明は、今までに知られていないコウ
ジ酸の特異的効果について着目したことによって新たに
成し得たものであり、全く新しい技術を世に提供するも
のである。

【００１４】すなわち、本発明によれば、コウジ酸およ
び／またはコウジ酸誘導体を有効成分とする、う蝕や歯
垢の形成に関与する口腔内微生物（ストレプトコッカス
・ミュータンス：Streptococcus mutans）の増殖を特異
的に阻止する多機能型の「う蝕誘発性細菌増殖抑制剤」
が提供される。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分として使用され
るコウジ酸（５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロ
ン）としては、５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピ
ロンの純品、コウジ酸生産能を有する公知の菌株（例え
ば、アスペルギルス属、ペニシリウム属など）を培養し
て得られるコウジ酸を主成分とする発酵液、該発酵液の
濃縮液、および該発酵液からコウジ酸を抽出して結晶化
したものなどが使用される。

【００１６】コウジ酸誘導体としては、本発明の目的か
ら考えて特段の制約はなく、例えば、特公昭５８−２２
１５１号公報、特公昭５８−２２１５２号公報、特公昭
６０−１０００５号公報、特公平１−４５４７２号公
報、特公平３−７４２２９号公報、特許第２９３３６８
２号公報、特許第２９１１２０４号公報、特許第２９１
９５８９号公報、特許第２９１１２０８号公報および特
開平５−７８３８３号公報に開示されているコウジ酸の
エステル化物、コウジ酸の２位の−ＣＨ₂ ＯＨ基に糖類
を結合させることによってコウジ酸分子を安定化させた
コウジ酸誘導体およびコウジ酸配糖体など公知のものを
単独または２種以上を組み合わせて用いることができ
る。

【００１７】本発明において、前記コウジ酸類は、化粧
料、医薬部外品として許容し得る外用の形態で患部に直
接塗布するなどして使用されるが、それらの配合量は、
通常適用形態全体に対して、０．００１ないし１０重量
％、好ましくは０．１ないし５重量％の範囲で配合され
る。上記の化粧料、医薬部外品として許容し得る外用の
形態とは、口腔内部に適用可能なすべての形態を意味
し、例えば、歯磨（液状・半固形）、洗口剤、タブレッ
ト、チューインガムなどの口腔適用形態一般、含嗽剤な
どの形態で口腔内に直接適用し得るものを意味する。

【００１８】但し、入れ歯等への適用に関しては、装着
状態でも衛生的に使用できる効果を有するため、脱着の
必要はないが、状況に応じて洗浄剤としての一般使用、
例えば液状の製剤に浸漬し洗浄する方法などによって使
用し得る形態を含むものとする。なお、これらの各適用
製剤は口腔内組織に悪影響を及ぼさない程度のｐＨ（４
ないし６）に調整されることが望ましい。

【００１９】各製剤に添加する成分としては、剤型に応
じ、公知の成分が任意に選択配合できる。例えば歯磨類
の場合には、第２リン酸カルシウム・２水和物および無
水物、第１リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、
炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、無水ケイ酸、
ケイ酸アルミニウム、ケイ酸ジルコニウム、不溶性メタ
リン酸ナトリウム、第３リン酸マグネシウム、炭酸マグ
ネシウム、硫酸カルシウム、ベントナイト、結晶セルロ
ース、ポリメタクリル酸メチル、その他の合成樹脂等の
１種または２種以上が例示できる。

【００２０】また、練歯磨等のペースト状組成物の場合
には、例えば粘結剤として、カラゲナン、アルギン酸ナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセ
ルロース誘導体、キサンタンガム、トラガントガム、カ
ラヤガム、アラビアガム、ジェランガムなどのガム類、
ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カ
ルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドンなどの
合成粘結剤、シリカゲル、アルミニウムシリカゲル、ビ
ーガム、ラポナイトなどの無機粘結剤等の１種または２
種以上が例示できる。

【００２１】更に、歯磨類や洗口剤等の粘稠剤または保
湿剤として、ソルビット、グリセリン、エタノール、エ
チレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブ
チレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロ
ピレングリコール、キシリトール、マルチトール、ラク
チトール等のアルコール類の１種または２種以上が例示
できる。

【００２２】本発明の口腔用組成物には、香料成分とし
てメントール、アネトール、カルボン、オイゲノール、
リモネン、ｎ−デシルアルコール、シトロネロール、α
−テルピネオール、シトロネリルアセテート、シネオー
ル、リナロール、エチルリナロール、ワニリン、チモー
ル、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、オレ
ンジ油、セージ油、ローズマリー油、桂皮油、ピメント
油、桂葉油、シソ油、冬緑油、丁字油、ユーカリ油等の
一般的に使用される香料を単独でまたは組み合わせて配
合し得るほか、サッカリンナトリウム、ステビオサイ
ド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、グリチルリチ
ン、ペリラルチン、ソーマチン、アスパラチルフェニル
アラニンメチルエステル、ｐ−メトキシシンナミックア
ルデヒドなどの公知の甘味剤等が例示できる。

【００２３】本発明におけるコウジ酸類以外の有効成分
としては、例えば、テキストラナーゼ、ムタナーゼ、リ
ゾチーム、アミラーゼ、プロテアーゼ、溶菌酵素、スー
パーオキサイドディスムターゼなどの酵素、モノフルオ
ロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸カリウムなど
のアルカリ金属モノフルオロフォスフェートやフッ化ナ
トリウム、フッ化第一錫などのフッ化物、トラネキサム
酸、イプシロンアミノカプロン酸、アルミニウムクロル
ヒドロキシアラントイン、ジヒドロコレスタノール、グ
リチルリチン酸類、グリチルレチン酸、ビサボロール、
イソプロピルメチルフェノール、グリセロフォスフェー
ト、クロロフィル、グルコン酸銅、塩化ナトリウム、ト
リクロサン、クロルヘキシジン塩類、塩化セチルピリジ
ニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等
の有効成分の１種または２種以上が、本発明の効果を損
なわない範囲で配合し得る。

【００２４】界面活性剤としては、アニオン界面活性
剤、ノニオン界面活性剤および両性イオン界面活性剤な
どを、本発明の効果を損なわない範囲で、単独または組
み合わせて使用することができる。アニオン界面活性剤
としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチ
ル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸ナトリウム、Ｎ−
ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ−ミリストイル
サルコシン酸ナトリウムなどのＮ−アシルサルコシン酸
ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、
水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナト
リウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、Ｎ−パルミト
イルグルタミン酸ナトリウムなどのＮ−アシルグルタミ
ン酸塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリンナトリウム、
Ｎ−メチル−Ｎ−アシルアラニンナトリウム、α−オレ
フィンスルホン酸ナトリウム、ラウリルリン酸ナトリウ
ム、ミリスチルリン酸ナトリウムなどのアルキルリン酸
塩等が例示できる。

【００２５】ノニオン界面活性剤としては、例えば、ス
テアリン酸モノグリセリル、ラウリン酸デカグリセリル
などのグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステ
ル、マルトース脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エス
テルなどの糖脂肪酸エステル、マルチトール脂肪酸エス
テル、ラクチトール脂肪酸エステルなどの糖アルコール
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレ
ートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などのポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、ラウリン酸モノまたはジエタ
ノールアミド、ミリスチン酸モノまたはジエタノールア
ミドなどの脂肪酸ジエタノールアミド、ソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテ
ル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合
体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン脂肪酸エ
ステル等が例示できる。

【００２６】両性イオン界面活性剤としては、例えば、
Ｎ−ラウリルジアミノエチルグリシン、Ｎ−ミリスチル
ジアミノエチルグリシンなどのＮ−アルキルジアミノエ
チルグリシン、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、
２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ
エチルイミダゾリウムベタイン、Ｎ−アルキル−Ｎ−カ
ルボキシメチルアンモニウムベタイン、２−アルキル−
１−ヒドロキシエチルイミダゾリンベタインナトリウム
等が例示できる。

【００２７】本発明における口腔用組成物は、色素、着
色剤を配合して染色することができる。この場合、色
素、着色剤としては種々のものが用いられるが、例えば
赤色２号、赤色３号、赤色２２６号、黄色４号、黄色５
号、青色１号、青色２号、緑色３号、青色２０１号、青
色２０４号、雲母チタン、酸化チタン等が好適に用いら
れる。

【００２８】以下に、実施例に基いて本発明を具体的に
説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるも
のではない。

【００２９】

【実施例】［試験例］１．口腔内微生物（ストレプトコッカス・ミュータン
ス：Storeptococus mutans）の増殖抑制効果

【００３０】１）試験方法コウジ酸類の原末１０ｍｇを１０ｍｌの蒸留水に溶解し
て０．１％（Ｗ／Ｖ）溶液を調製し、０．４５μｍのフ
ィルターでろ過滅菌した。この溶液を原液として、蒸菌
蒸留水で１０倍、１００倍、１０００倍の計４種類の濃
度の試料を作製した。一方、ストレプトコッカス・ミュ
ータンスをＢＨＩ（Brain-Heartlnfusion ）液体培地
で、３７℃で一夜インキュベートし、これを１００倍希
釈（２．５×１０⁵ 細胞／ｍｌ）して試料とした。無菌
処理された試験管に１ｍｌのＢＨＩ培地を入れ、これに
上記４種類の濃度の試料水溶液１００μｌをそれぞれ入
れ、さらに５０μｌのストレプトコッカス・ミュータン
スを混合して下記表２に示す試料につき３７℃で２４時
間インキュベートした。その後、菌の増殖を肉眼的およ
びコロニー形成試験で判定した。なお、対照として、試
料無添加で同じ試験を行った。２）結果表１に示したとおり、コウジ酸類には低濃度においても
優れた菌増殖抑制効果が認められ、従来の素材に比較し
ても強い抗菌力を示すことが確認できた。

【００３１】

【表１】

【００３２】２．使用試験１）試験方法乾燥時期（１０ないし２月の４ヶ月間）に、虫歯を有す
る群（１群）、健常人（２群）それぞれ２０名に対し、
本発明品（処方例８の含嗽液：後述）または基剤（処方
例８からコウジ酸を除いたもの）を適用し、歯の状態
（う蝕の進行度防止、歯垢形成予防）、抗炎症効果（口
腔内ならびに喉の喉）および安全性（口腔内刺激）につ
き、官能ならびに目視で評価した。２）結果表２に示したとおり、本発明品には、歯の状態（う蝕の
進行度防止、歯垢形成予防）および抗炎症効果におい
て、基剤に対し有意な効果が認められ、使用上の刺激の
問題もないことが確認された。

【００３３】

【表２】

【００３４】

【処方例】次に、本発明の処方例を示す。なお、各例中
の％はいずれも重量％であり、適量とは全体を処方全体
で１００％重量になる割合を意味する。

【００３５】

【処方例】〈処方例１〉液剤（重量％）１．コウジ酸５．００２．グリセリン５．００３．ソルビトール４．００４．ステアリン酸ポリオキシル４０１．５５５．エタノール１０．００６．亜硫酸水素ナトリウム０．０５７．ＥＤＴＡ二ナトリウム０．０２８．グルタミン酸ナトリウム０．５０９．精製水適量

【００３６】〈処方例２〉液状歯磨（重量％）１．コウジ酸２．００２．グリセリン３５．００３．プロピレングリコール５．００４．ポリアクリル酸ナトリウム０．５０５．無水ケイ酸１５．００６．ラウリル硫酸ナトリウム１．００７．サッカリンナトリウム０．３０８．安息香酸ナトリウム０．３０９．トリクロサン０．１０１０．Ｂ−グリチルレチン酸０．０５１１．香料４．００１２．精製水適量

【００３７】〈処方例３〉練歯磨（ペースト状）（重量％）１．コウジ酸４．００２．リン酸水素カルシウム（２水和物）４５．００３．グリセリン８．００４．ソルビトール１１．００５．カルボキシメチルセルロース１．００６．ラウリル硫酸ナトリウム２．００７．サッカリンナトリウム２．００８．香料１．００９．精製水適量

【００３８】〈処方例４〉洗口液（重量％）１．コウジ酸１．５０２．エタノール３５．００３．グリセリン２０．００４．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１．００５．サッカリン０．１０６．香料１．００７．クロルヘキシジン０．００５８．精製水適量

【００３９】〈処方例５〉チューイングガム（重量％）１．コウジ酸１．００２．ガムベース４０．００３．炭酸カルシウム１．５０４．粉糖３５．００５．水あめ１８．００６．香料１．５０７．精製水適量

【００４０】〈処方例６〉キャンディ（重量％）１．コウジ酸０．３０２．グラニュー糖６３．５０３．水アメ３５．００４．ビタミンＣ０．１０５．香料０．１０６．呈味物１．００

【００４１】〈処方例７〉タブレット（重量％）１．コウジ酸２．００２．無水クエン酸２３．００３．炭酸水素ナトリウム４０．００４．ラウリルスルホ酢酸ナトリウム１．００５．モノ過硫酸水素カリウム２５．００６．過硼酸ナトリウム４．００７．ポリエチレングリコール５．００

【００４２】〈処方例８〉含嗽剤（重量％）１．コウジ酸８．００２．エタノール３８．００３．グリセリン１４．００４．重曹０．８０５．ホウ砂０．８０６．精製水適量

【００４３】〈処方例９〉マウスウオッシュ（重量％）１．コウジ酸２．００２．グリセリン１５．００３．エタノール１５．００４．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１．００５．サッカリンナトリウム０．０１６．安息香酸ナトリウム０．３０７．香料０．３０８．青色１号０．０００３９．黄色４号０．０００１１０．モノグリド硫酸ナトリウム０．３０１１．トリクロサン０．０３１２．ｌ−メントール０．３０１３．リン酸２ナトリウム０．０５１４．精製水適量

【００４４】〈処方例１０〉口中清涼剤（重量％）１．コウジ酸３．００２．無水エタノール４０．００３．グリセリン１０．００４．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３．００５．サッカリンナトリウム０．３０６．ｌ−メントール１．００７．香料３．００８．トリクロサン０．００５９．トラネキサム酸０．１０１０．精製水適量

【００４５】処方例１ないし７、処方例９ないし１０に
ついても、表２で示した処方例８と同様に、本発明の目
的において満足する効果を有する製剤であることが確認
された。

【００４６】

【発明の効果】本発明によれば、う蝕や歯垢の形成に関
与する口腔内微生物（ストレプトコッカス・ミュータン
ス：Streptococcus mutans）の増殖を特異的に阻止する
多機能型の「う蝕誘発性細菌増殖抑制剤」が提供され、
当該製剤の適用によって、う蝕や歯垢形成（デンチャー
プラーク）を防止するばかりでなく、副次的効果とし
て、歯周囲、口腔内粘膜および喉の炎症や痛みを抑制す
る効果が発揮されるものである。また、これらの効果
は、入歯に対しても有効であり、デンチャープラークの
防止のため、入歯の装着状態でも簡便に使用可能な製剤
を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4B014 GB06 GB07 GB13 GK12 GL04 4C083 AB102 AB152 AB172 AB282 AB292 AB312 AB322 AB352 AB412 AC122 AC132 AC302 AC311 AC402 AC432 AC532 AC582 AC622 AC782 AC792 AC812 AC841 AC842 AC852 AC862 AD042 AD092 AD222 AD242 AD272 AD532 AD642 CC41 DD15 DD21 DD22 DD23 EE32

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】コウジ酸および／またはコウジ酸誘導体
を有効成分とするう蝕誘発性細菌増殖抑制剤。