CN102675383A

CN102675383A - 一种全苄基保护β-芳香基氧苷的制备方法

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Publication number: CN102675383A
Application number: CN2012101276999A
Authority: CN
Inventors: 张剑波; 司文帅; 李娟�; 骆小胜
Original assignee: East China Normal University
Current assignee: East China Normal University
Priority date: 2012-04-27
Filing date: 2012-04-27
Publication date: 2012-09-19
Anticipated expiration: 2032-04-27
Also published as: CN102675383B

Abstract

本发明公开了一种全苄基保护β-芳香基氧苷的制备方法，其特点是将全苄基的丙炔糖苷与乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二氧六环或四氢呋喃按1mol:10~100L摩尔体积比混合，搅拌下加入酚受体，然后在FeCl₃/C固体酸催化剂和20~100^oC下进行全苄基β-醇糖苷的合成反应，反应结束后滤液经浓缩提纯后得产物为全苄基保护β-芳香基氧苷，酚受体与丙炔醇苷的当量比为1.0~5.0:1。本发明与现有方法相比工艺简单、操作方便，底物适用范围广，收率高，立体选择性好，生产成本低，而且反应条件较温和，避免了高毒化学原料的使用，是一种绿色环保和经济高效且很有应用前景的全苄基保护β-芳香基氧苷的制备新方法。

Description

一种全苄基保护β-芳香基氧苷的制备方法

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体地说是一种全苄基保护β-芳香基氧苷的制备方法。

背景技术

高效立体选择性的合成芳香基氧苷一直以来都是一个难题，主要有以下原因：首先，和脂肪族的醇类化合物相比，芳香环本身的吸电子性，在酸性条件下，酚类化合物作为受体的亲核性比脂肪族的醇类化合物要低；其次，生成的芳香基氧苷极易重排为相应的芳香基碳苷，引入一定量的副产物；第三，一些本身立体位阻较大的酚类化合物无法进行糖苷化反应。目前，葡萄糖、半乳糖、木糖β-芳香基氧苷的制备方法主要分为两类：第一类是利用C(2)-位酰基的邻基参与效应；第二类是利用C(2)-位醚类保护，形成锁住α面的中间体，受体从β面进攻，得到β-芳香基氧苷。第一类由于C(2)-位酰基的保护，大大降低了给体的反应活性，一般反应时间较长，且伴随有原酸酯副产物的竞争反应 (Seeberger, P. H. , et al, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10064-10072; Crich, D. , et al, J. Org. Chem. 1999, 64, 5224-5229)；如果反应在碱性条件下进行，C(2)-位酰基保护基还会迁移到C(1)-位(Ensley, H. E. , et al, Tetrahedron Lett. 2003, 4, 9363-9366)。第二类利用C(2)-位醚类保护，大大提高了给体的反应活性，例如利用含金属钯的配合物与C(2)-位醚上的氧和三氯乙酰亚胺酯上的氮的络合作用得到β-芳香基氧苷(Nguyen, H. M. , et al, J. Org. Chem. 2009,74, 4705-4711)，催化剂为金属钯的配合物，价格昂贵且有毒性，而且得到的产物中还含有一定比例的α-糖苷。

现有技术生产的葡萄糖、半乳糖、木糖β-芳香基氧苷产物，存在着给体毒性较大或者稳定性较差，催化剂价格昂贵且有毒性，产物易发生重排，产率低且有α构型的副产物，操作步骤繁琐，严重影响了葡萄糖、半乳糖、木糖β-芳香基氧苷产物广泛应用。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种全苄基保护β-芳香基氧苷的制备方法，采用固体酸催化剂进行糖苷化反应，工艺简单、操作方便，收率高，生产成本低，反应条件较温和，避免了高毒化学原料的使用，是一种绿色环保和经济高效且很有应用前景的β-芳香基氧苷的制备新方法。

实现本发明目的的具体技术方案是：一种全苄基保护β-芳香基氧苷的制备方法，其特点是以全苄基的丙炔糖苷为给体，对叔丁基苯酚、对甲基苯酚、苯酚、邻甲基苯酚、2,4-二甲基苯酚、2,6-二甲基苯酚、对氯苯酚、对溴苯酚、1-萘酚或2-萘酚为受体，将给体与乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二氧六环或四氢呋喃按1mol:10~100L的摩尔体积比混合，搅拌下加入受体，然后在FeCl₃/C固体酸催化剂下进行糖苷化反应，反应温度为20~100℃，反应时间为1~15 h，反应结束后滤出催化剂，滤液经浓缩提纯后得产物为全苄基保护β-芳香基氧苷；受体与给体的当量比为1.0~5.0 : 1；FeCl₃/C固体酸催化剂与给体的当量比为0.01~0.5:1。

所述给体的糖基为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、木糖或阿拉伯糖。

所述FeCl₃/C固体酸催化剂与给体的当量比优选0.10~0.30:1。

所述给体与乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二氧六环或四氢呋喃的摩尔体积比优选1 mol: 20~50L。

所述受体与给体的当量比优选1.2~1.8:1。

所述反应温度优选40~80^oC。

所述FeCl₃/C固体酸催化剂由FeCl₃与活性炭按1：1~10质量比混合后与乙醇加热回流，然后经真空旋蒸脱除乙醇后干燥制得，其FeCl₃和活性炭的混合物与乙醇的质量体积比为1g: 5～20 ml。

本发明与现有技术相比具有工艺简单、操作方便，生产成本低，产率高，立体选择性高，反应条件更温和，避免了高毒化学原料的使用，不污染环境，是一种底物适用范围更广、绿色环保和经济高效的全苄基保护β-芳香基氧苷的合成方法。

具体实施方式

本发明将全苄基丙炔糖苷与溶剂搅拌混合后加入受体，然后在FeCl₃/C固体酸催化剂和室温下进行全苄基保护β-芳香基氧苷的合成反应，反应时间为1~15 h，反应结束后过滤催化剂，滤液经浓缩提纯后得产物为全苄基保护β-芳香基氧苷，其反应的方程式如下：

Figure 2012101276999100002DEST_PATH_IMAGE001

其中：结构式1为全苄基丙炔糖苷；结构式2为酚类受体；结构式3为全苄基保护β-芳香基氧苷；以下将通过具体的实施例对本发明做进一步的阐述：

实施例1

（一）、固体酸催化剂的制备

取1克FeCl₃（化学纯）与4克活性炭均匀混合后在10mL乙醇（化学纯）中溶解并加热回流10min，回流温度为85℃，然后经压力为850KPa真空旋蒸脱除乙醇后，在120℃温度下干燥1.5小时，制得FeCl₃/C固体酸催化剂。

（二）、糖苷化反应

氮气保护下，取58 mg 2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖丙炔醇苷（0.1003 m mol）和23 mg对叔丁基苯酚（0.15 m mol）加入烧瓶中，再加入5 mL无水乙腈，然后再加入FeCl₃/C固体酸催化剂10 mg，升温至60^oC，搅拌反应，TLC板跟踪监测反应（PE:EA=10:1）, 6 h后TLC监测原料反应完全，过滤掉催化剂，滤液经浓缩提纯后得产品为2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖对叔丁基苯酚苷 61 mg，其反应的产率为91 %。

对所得产物2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖对叔丁基苯酚苷进行分析，测试数据如下：

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.30 (9 H, s), 3.60-3.62 (1 H, m), 3.66-3.71 (2 H, m), 3.72-3.74 (2 H, m), 3.79 (1 H, d, J= 10.8 Hz), 4.53 (1 H, d, J= 12.0 Hz), 4.56 (1 H, d, J= 11.5 Hz), 4.59 (1 H, d, J= 12.2 Hz), 4.81 (1 H, d, J= 10.5 Hz), 4.83 (1 H, d, J= 11.0 Hz), 4.85 (1 H, d, J= 10.8 Hz), 4.95 (1 H, d, J= 11.0 Hz), 4.98 (1 H, d, J= 7.3 Hz), 5.05 (1 H, d, J= 11.0 Hz), 7.02 (2 H, d, J= 8.8 Hz), 7.19 (2 H, d, J= 8.0 Hz), 7.28-7.36 (20 H, m).

¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃)δ 10.5, 10.7, 13.6, 22.5, 22.6, 23.3, 23.4, 28.6, 28.8, 30.0, 30.1, 39.3, 63.5, 71.9, 72.0, 72.9, 74.4, 75.1, 76.3, 76.6, 76.8, 77.5, 81.5, 83.4, 103.9, 104.0, 127.0, 127.1, 127.3, 127.4, 127.5, 127.6, 127.8, 128.0, 137.8, 138.1, 138.3.

ESI-MS: Calcd for C₄₄H₄₈O₆Na [M+Na]⁺: 695.35, found 695.33.

实施例2

（一）、固体酸催化剂的制备

取1克FeCl₃（化学纯）与8克活性炭均匀混合后在12mL乙醇（化学纯）中溶解并加热回流20min，回流温度为89℃，然后经压力为750KPa真空旋蒸脱除乙醇后，在105℃温度下干燥1小时，制得FeCl3/C固体酸催化剂。

（二）、糖苷化反应

氮气保护下，取46 mg 2,3,4-三-O-苄基-D-木糖丙炔醇苷（0.1004 m mol）和对17 mg甲基苯酚（0.15 m mol）加入烧瓶中，再加入5 mL无水乙腈，然后再加入FeCl₃/C固体酸催化剂10 mg，升温至60^oC，搅拌反应，TLC板跟踪监测反应（PE:EA=10:1）, 6 h后TLC监测原料反应完全，过滤掉催化剂，滤液经浓缩提纯后得产品为2,3,4-三-O-苄基-D-木糖对甲基苯酚苷 50 mg，其反应的产率为98 %。

对所得产物2,3,4-三-O-苄基-D-木糖对甲基苯酚苷进行分析，测试数据如下：

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.33 (3 H, s), 3.33-3.37 (1 H, m), 3.68-3.73 (3 H, m), 4.00-4.03 (1 H, m), 4.68 (1 H, d, J= 11.8 Hz), 4.78 (1 H, d, J= 11.8 Hz), 4.84 (1 H, d, J= 11.0 Hz), 4.91 (1 H, d, J= 11.1 Hz), 4.93 (1 H, d, J= 11.1 Hz), 4.98 (1 H, d, J= 6.9 Hz), 5.02 (1H, d, J= 10.9 Hz), 6.98 (2 H, d, J= 8.5 Hz), 7.13 (2 H, d, J= 8.3 Hz), 7.25-7.37 (15 H, m).

¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃)δ 20.6, 63.9, 73.4, 75.0, 75.6, 76.7, 77.0, 77.3, 77.7, 81.5, 83.6, 102.5, 116.9, 122.7, 127.6, 127.7, 127.8, 127.9, 128.2, 128.3, 128.4, 129.9, 132.2, 138.0, 138.2, 138.6, 155.0.

ESI-MS: Calcd for C₃₃H₃₄O₅Na [M+Na]⁺: 533.24, found 533.17.

上述各实施例所得全苄基保护β-芳香基氧苷产物经检测、分析后可以确认为纯的目标产物。

Claims

1.一种全苄基保护β-芳香基氧苷的制备方法，其特征在于以全苄基的丙炔糖苷为给体，对叔丁基苯酚、对甲基苯酚、苯酚、邻甲基苯酚、2,4-二甲基苯酚、2,6-二甲基苯酚、对氯苯酚、对溴苯酚、1-萘酚或2-萘酚为受体，将给体与乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二氧六环或四氢呋喃按1mol:10~100L的摩尔体积比混合，搅拌下加入受体，然后在FeCl₃/C固体酸催化剂下进行糖苷化反应，反应温度为20~100℃，反应时间为1~15 h，反应结束后滤出催化剂，滤液经浓缩提纯后得产物为全苄基β-芳香基氧苷；受体与给体的当量比为1.0~5.0:1；FeCl₃/C固体酸催化剂与给体的当量比为0.01~0.5:1。

2.根据权利要求1所述全苄基保护β-芳香基氧苷的制备方法，其特征在于所述给体的糖基为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、木糖或阿拉伯糖。

3.根据权利要求1所述全苄基保护β-芳香基氧苷的制备方法，其特征在于所述FeCl₃/C固体酸催化剂与给体的当量比优选0.10~0.30:1。

4.根据权利要求1所述全苄基保护β-芳香基氧苷的制备方法，其特征在于所述给体与乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二氧六环或四氢呋喃的摩尔体积比优选1 mol: 20~50L。

5.根据权利要求1所述全苄基保护β-芳香基氧苷的制备方法，其特征在于所述受体与给体的当量比优选1.2~1.8:1。

6.根据权利要求1所述全苄基保护β-芳香基氧苷的制备方法，其特征在于所述糖苷化反应温度优选40~80^oC。

7.根据权利要求1所述全苄基保护β-芳香基氧苷的制备方法，其特征在于所述FeCl₃/C固体酸催化剂由FeCl₃与活性炭按1：1~10质量比混合后与乙醇加热回流，然后经真空旋蒸脱除乙醇后干燥制得，其FeCl₃和活性炭的混合物与乙醇的质量体积比为1g: 5～20 ml。