CN102643294B

CN102643294B - 一种头孢母核中间体的制备方法

Info

Publication number: CN102643294B
Application number: CN201210114975.8A
Authority: CN
Inventors: 厉昆
Original assignee: SHANDONG PULUO DEBANG MEDICINE CO Ltd
Current assignee: APELOA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.; SHANDONG APELOA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Priority date: 2012-04-18
Filing date: 2012-04-18
Publication date: 2014-11-26
Anticipated expiration: 2032-04-18
Also published as: CN102643294A

Abstract

本发明公开了一种头孢母核中间体的制备方法，包含氯化反应(a)和闭环反应(b)，氯化反应，在步骤(a)中，采用环氧烷和质子溶剂的混合催化剂；步骤(b)中，采用钙盐化合物和铵盐化合物的混合催化剂，所述钙盐化合物和铵盐化合物均为无机盐化合物。本发明在氯化反应和闭环反应时均采用双催化剂进行催化，降低了氯化副产物的生成，提高了氯化、闭环反应的反应速度和反应温度，降低了产品的分解，得到的产品GCLE含量高，收率高，而且降低了工艺控制条件，降低了生产能耗，更适合工业化规模生产。

Description

一种头孢母核中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种头孢母核中间体的制备方法。

背景技术

7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)，是重要的抗生素原料，主要用来合成头孢菌素药物。随着国民经济的发展，GCLE的市场需求不断扩大，上个世纪末时我国主要从日本进口，现已经转变为出口大国。但现有的合成工艺中，在合成的最后工艺过程氯化和闭环收率一直不是很高，且工艺条件苛刻，大多需要在低温-60～-40℃反应。

CN200380102393.7；CN1849324A；US2004039813；TetrahedronLetters，23.2187(1982)等文献中：

(1)、氯化反应

一般直接使用氯气进行氯化反应，需要低温-40℃以下进行，而产物容易被分解；氯化反应不稳定；得到的一氯化物纯度只有75～78％(HPLC面积归一法)，副产物多氯代物高达5％～8％，杂质高达12％～15％；且反应温度越高；多氯化合物副产物生成就会越多，导致反应只能在-40℃以下的低温下进行，反应条件苛刻。

PCT：2004039813(同CN1708501)，此文献报道的氯化工艺为，在1，4-二氧六环溶剂中滴加四氯化碳的氯气，采用小苏打为HCl吸收剂溶液，在26℃-28℃氯化反应，此工艺得到的氯化物不稳定，氯化反应结束，需要用硫代硫酸钠水溶液中和处理，工艺比较繁琐，经研究发现一氯化物含量只有78％左右。

PCT：JP2004012925(同CN 1849324A；同PC2005026176)此文献报道的氯化工艺为在四氢呋喃和氧化钙中，于20℃～30℃通入氯气，氯化后减压回收溶剂，虽然闭环反应的摩尔收率可以达到81.2％～85.1％，但由于醇碱属于强碱性有机物，反应过程容易对头孢母核的破坏，因此文献得到产物GCLE纯度的只有94.1％～94.3％。

再有文献报道如专利CN10118661，奚强、赵春芳《丁烯酸对甲氧基苄酯的合成与表征》-中国抗生素杂志2007年3月第32卷第3期等，氯化采用NaCl电解氯化，这个反应以次氯酸为氯化剂，在工业上对设备要求很高，反应结束还需要大量溶剂萃取、洗涤，此法操作技术难度高、反应条件较难控制，若反应条件控制不当，则反应难以顺利进行，会引起较多的副反应而影响收率；不适合工业化生产。

以上各现有工艺的反应机理及反应条件见下表。

(2)、闭环反应

(b)闭环反应

在闭环反应中，采用的碱方式很多，如专利CN1580058A)；US2005215782；PCTJP2004012925(同CN 1849324A；PC2005026176)；JP2005047827；JP2004002451等采用了醇碱(甲醇钠、乙醇钠等)，闭环过程采用无水操作，而且需要严格控制闭环时PH值的大小，需要严格控制水份含量，操作条件苛刻。该工艺虽然闭环摩尔收率可以达到81.2％～85.1％，但由于醇碱属于强碱性有机物，反应过程容易对头孢母核造成破坏，文献得到产物GCLE的纯度只有91.6％～94.3％，产品杂质较多，对合成下游头孢母核纯度影响很大，产品提纯比较困难。

另采用氨碱的方法文献报道很多如文献CN101260116；CN1708501(同PCT2004039813)；US2005215782等报道，一般采用氨水或氨在DMF、NMP、二氧六环、THF等溶剂中进行闭环反应。

CN101260116专利文献报道得到的GCLE的HPLC纯度为96.2％。

以上各现有工艺的反应机理及反应条件见下表。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种氯化反应副产物少、产品降解少、产品纯度和收率高、工艺条件容易控制的头孢母核中间体GCLE的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种头孢母核中间体的制备方法，包含以下步骤：

(a)氯化反应

(b)闭环反应

在步骤(a)中，采用环氧烷和质子溶剂的混合催化剂.

作为进一步的改进，步骤(b)中，采用钙盐化合物和铵盐化合物的混合催化剂，所述钙盐化合物和铵盐化合物均为无机盐化合物。

其中，所述环氧烷和质子溶剂的混合催化剂的用量为原料(化合物3)摩尔数的0.01～100倍；所述钙盐化合物和铵盐化合物的用量为原料(化合物3)摩尔数的0.01～70倍。

作为一种优选，所述环氧烷和质子溶剂的混合催化剂的用量为原料摩尔数的1～3倍；所述钙盐化合物和铵盐化合物的用量为原料摩尔数的1～5倍。

优选的，所述质子溶剂为醇类、有机酸类或离子液溶剂。

更优选的，所述环氧烷溶剂为环氧乙烷、环氧丙烷、环氧氯丙烷、环氧丁烷和含有环氧烷基团的化合物中的一种或几种；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和1，2-丙二醇中的一种或几种；所述有机酸类溶剂为甲酸、乙酸、丁酸和异丁酸中的一种或几种；所述离子液溶剂为1，3-二甲基-2-咪唑酮四氟硼和正丁基吡啶四氟硼中的至少一种。

所述环氧烷类和质子溶剂混合催化剂可以为每一类催化剂中的至少一种的任意比例的混合物。

优选的，所述钙盐化合物为氯化钙、醋酸钙、氢氧化钙、氧化钙，碳酸钙和硫酸钙中的一种或几种；铵盐化合物为氯化铵、醋酸铵、碳酸铵、硫酸铵和磷酸氢铵盐中的一种或几种。

所述钙盐化合物和铵盐化合物混合催化剂可以为每一类催化剂中的至少一种的任意比例的混合物。

其中，步骤(a)的反应温度为-70℃～65℃；步骤(b)的反应温度为-55℃～50℃。

优选的，步骤(a)的反应温度为-5～5℃；步骤(b)的反应温度为-20～-10℃。

优选的，所述步骤(a)的氯化反应在酯类或醚类非质子溶剂中进行，所述步骤(b)的闭环反应在酰胺类、醚类或离子液的极性非质子溶剂中进行。

更优选的，步骤(a)的酯类非质子溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯和醋酸丁酯中的一种或几种；所述醚类非质子溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甘醇单乙醚和二甘醇双乙醚中的一种或几种。步骤(b)的酰胺类极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的至少一种；所述醚类极性非质子溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甘醇单乙醚和二甘醇双乙醚中的一种或几种；所述离子液极性非质子溶剂为1，3-二甲基-2-咪唑酮四氟硼、正丁基吡啶四氟硼中的一种或几种。

优选的，所述步骤(b)的闭环反应中，采用无机碱或胺类有机碱作为环合试剂。

更优选的，所述无机碱为氨水、氨气或氨气的溶液、磷酸钠或醋酸钠等，所述胺类有机碱如：甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺或丁胺等。

由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

针对现有技术中氯化反应存在的问题，本发明人经大量研究发现：在环氧烷类催化剂单独催化下或者在质子类溶剂催化剂单独催化下进行氯化反应，多氯的产生均不能得到有效控制，多氯代物和其他副产物都较高，且得到的氯化反应物也不稳定(在溶剂回收过程受热容易分解)，但在环氧类溶剂和质子类溶剂共同存在下，就能很好的控制多氯反应的产生和抑制氯化物受热分解，同时一氯化物含量比使用单独的一类催化剂时要高出5～7wt％，多氯代物低2～5wt％。因此本发明在氯化反应时采用环氧烷和质子溶剂的混合催化剂，在双催化剂催化下不需深低温条件就可以直接进行氯化反应，缓和了反应条件，而且还能抑制多氯及其他副产物的生成，得到的主物质一氯化物(即化合物2)纯度可以达到88～91wt％，二氯物＜1.5wt％，多氯代物≤1％，提高了氯化含量和收率。

同时，本发明人还发现：在双催化剂(钙盐化合物和铵盐化合物的混合催化剂)催化下，用氨水进行闭环反应，不仅可以提高闭环反应速度和反应温度，由文现有技术的-50℃～-40℃提升到-20℃以上，这在工业化生产上可以避免了低温反应需求，大大降低了生产能耗，更能适合工业化规模生产，而且可以降低产品的分解。同时本发明研究过程还发现：在没有钙盐的催化下并在-20℃以上用氨水进行闭环反应，得到化合物1的收率只有30～40％(摩尔收率以化合物3计算)，但在钙盐化合物和铵盐化合物共同存在下，闭环反应在碱加毕后10～15分钟就反应完成，同时可以提高收率3～5％(摩尔收率以3计算)，闭环反应的摩尔收率为78～81.6％，得到的产品GCLE(化合物1)纯度≥98wt％。

本发明在氯化反应和闭环反应时均采用双催化剂进行催化，降低了氯化副产物的生成，提高了氯化、闭环反应的反应速度和反应温度，降低了产品的分解，得到的产品GCLE含量高，两步总摩尔收率达70.6％以上(收率以化合物3计算)，而且降低了工艺控制条件，降低了生产能耗，更适合工业化规模生产。

具体实施方式

下面结合具体的实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

化合物2的制备：

向2000mL三口烧瓶投入32g化合物3(0.0539moL)，用二氧六环1000mL搅拌溶解，加入催化剂1，2-环氧丙烷10.6mL(0.15moL)和无水乙醇9.8mL(0.15moL)，两者混合比例1∶1，降温到-5℃，缓慢通入氯气，测定残留原料化合物3≤0.5wt％(HPLC检测)时，氯化反应结束，减压回收溶剂，得淡黄色液体(化合物2)36.8g(含少量溶剂残留)。(HPLC纯度分析：其中一氯化物88.5wt％，二氯化合物1.45wt％，多氯化物0.9wt％)。

化合物1的制备：

向500mL三口烧瓶投入制备得到的化合物2，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)120mL搅拌溶解，加入CaCl₂(H₂O)₂ 5.33g(0.036moL)，氯化铵1.78g(0.033moL)。降温到-20℃，滴加25wt％氨水6mL(0.078moL)。控制温度-15℃，滴加完毕保温反应10分钟，然后用盐酸调节PH＜6.0，加入500ml纯化水，搅拌20分钟，过滤，滤饼用500mL甲醇浸泡1小时，再次过滤，干燥，得到白色固体产品GCLE18.6g。(HPLC98.1％；以化合物3计算的摩尔收率70.6％)。

实施例2

化合物2的制备：

向3000mL三口烧瓶投入0.15moL化合物3，用乙酸乙酯2000mL搅拌溶解，加入催化剂环氧氯丙烷20.6mL(0.30moL)和无水异丙醇0.15moL，两者混合比例2∶1，降温到0℃，缓慢通入氯气，测定残留原料化合物3≤0.5wt％(HPLC检测)时，氯化反应结束，减压回收溶剂，得淡黄色液体(化合物2)105.2g(含少量溶剂残留)。(HPLC纯度分析：其中一氯化物89.1wt％，二氯化合物1.42wt％，多氯化物0.86wt％)。

化合物1的制备：

向3000mL三口烧瓶投入制备得到的化合物2，加入四氢呋喃(DMF)2500mL搅拌溶解，加入Ca02.6g(0.4moL)，碳酸铵1.78g(0.8moL)。降温到-15℃，滴加乙胺0.18moL。控制温度-10℃，滴加完毕保温反应10分钟，然后用盐酸调节PH＜6.0，加入500ml纯化水，搅拌20分钟，过滤，滤饼用1500mL甲醇浸泡1小时，再次过滤，干燥，得到白色固体产品GCLE 81.5g。(HPLC98.2％；以化合物3计算的摩尔收率72.7％)。

实施例3

化合物2的制备：

向5000mL三口烧瓶投入96g(0.16moL)化合物3，用二甘醇单乙醚3000mL搅拌溶解，加入催化剂环氧乙烷10.6mL(0.9moL)和乙酸6.0moL，降温到15℃，缓慢通入氯气，测定残留原料化合物3≤0.5wt％(HPLC检测)时，氯化反应结束，减压回收溶剂，得淡黄色液体(化合物2)120g(含少量溶剂残留)。(HPLC纯度分析：其中一氯化物91wt％，二氯化合物1.40wt％，多氯化物0.86wt％)。

化合物1的制备：

向3000mL三口烧瓶投入制备得到的化合物2，加入1，3-二甲基-2-咪唑酮四氟硼2500mL搅拌溶解，加入氢氧化钙1.6moL，醋酸铵0.2moL。降温到-5℃，通入氨气2.5moL。控制温度0℃，滴加完毕保温反应10分钟，然后用盐酸调节PH＜6.0，加入500ml纯化水，搅拌20分钟，过滤，滤饼用2000mL甲醇浸泡1.5小时，再次过滤，干燥，得到白色固体产品GCLE 68.8g。(HPLC98.0％；以化合物3计算的摩尔收率71.1％)。

实施例4-6、对比例1-3与实施例1-3的反应步骤相同，使用不同的催化剂及溶剂和反应温度条件。各实施例及对比例制备的化合物2以及最终产物化合物1(产品GCLE)纯度情况见表1。

表1

实施例7

化合物2的制备：

向1000mL三口烧瓶投入0.05moL化合物3，用乙酸乙酯1000mL搅拌溶解，加入催化剂环氧丙烷0.20moL和无水甲醇0.15moL，两者混合比例3∶1，降温到-10℃，缓慢通入氯气，测定残留原料化合物3≤0.5wt％(HPLC检测)时，氯化反应结束，减压回收溶剂，得淡黄色液体(化合物2)36.5g(含少量溶剂残留)。(HPLC纯度分析：其中一氯化物89.2wt％，二氯化合物1.38wt％，多氯化物0.85wt％)。

将得到的化合物2经闭环反应制备得到化合物1。

Claims

1.一种头孢母核中间体的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

(a)氯化反应

(b)闭环反应

在步骤(a)中，采用环氧烷和质子溶剂的混合催化剂，所述质子溶剂为醇类、有机酸类或离子液溶剂；所述步骤(a)的氯化反应在酯类或醚类非质子溶剂中进行；

步骤(b)中，采用钙盐化合物和铵盐化合物的混合催化剂，所述钙盐化合物和铵盐化合物均为无机盐化合物；所述步骤(b)的闭环反应在酰胺类、醚类或离子液的极性非质子溶剂中进行；所述步骤(b)的闭环反应中，采用无机碱或胺类有机碱作为环合试剂；

所述环氧烷溶剂为环氧乙烷、环氧丙烷、环氧氯丙烷、环氧丁烷和含有环氧烷基团的化合物中的一种或几种；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和1，2－丙二醇中的一种或几种；所述有机酸类溶剂为甲酸、乙酸、丁酸和异丁酸中的一种或几种；所述离子液溶剂为1，3－二甲基－2－咪唑酮四氟硼和正丁基吡啶四氟硼中的至少一种；

所述钙盐化合物为氯化钙、醋酸钙、氢氧化钙、氧化钙，碳酸钙和硫酸钙中的一种或几种；铵盐化合物为氯化铵、醋酸铵、碳酸铵、硫酸铵和磷酸氢铵盐中的一种或几种；

步骤(a)的酯类非质子溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯和醋酸丁酯中的一种或几种；所述醚类非质子溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甘醇单乙醚和二甘醇双乙醚中的一种或几种，步骤(b)的酰胺类极性非质子溶剂为N,N－二甲基甲酰胺和N,N－二甲基乙酰胺中的至少一种；所述醚类极性非质子溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甘醇单乙醚和二甘醇双乙醚中的一种或几种；所述离子液极性非质子溶剂为1，3－二甲基－2－咪唑酮四氟硼、正丁基吡啶四氟硼中的一种或几种；

所述无机碱为氨水、氨气或氨气的溶液、磷酸钠或醋酸钠，所述胺类有机碱为甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺或丁胺。

2.如权利要求1所述的头孢母核中间体的制备方法，其特征在于：所述环氧烷和质子溶剂的混合催化剂的用量为原料摩尔数的1～3倍；所述钙盐化合物和铵盐化合物的用量为原料摩尔数的1～5倍。

3.如权利要求1所述的头孢母核中间体的制备方法，其特征在于：步骤(a)的反应温度为－5～5℃；步骤(b)的反应温度为-20～-10℃。