CN102639704A - 微生物发酵产物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以式(2)表示的1-(2-羟乙基)-2,5,5,8a-四甲基十氢化萘-2-醇的制造方法。所述制造方法是将以下式(1a)以及/或者(1b)表示的化合物作为基质进行微生物转化,将得到的含有微生物的培养物直接和SP值在7.5~9.0[(cal/cm3)1/2]范围内的溶剂进行混合,然后除去水相。
Description
技术领域
本发明涉及作为3a,6,6,9a-四甲基十氢萘并[2,1-b]呋喃的制造中间体有用的1-(2-羟乙基)-2,5,5,8a-四甲基十氢化萘-2-醇的制造方法。
背景技术
3a,6,6,9a-四甲基十氢萘并[2,1-b]呋喃(以下表示为“化合物A”),是抹香鲸体内产生的病态分泌物龙涎香中所含的香气成分,是作为琥珀(Amber)类香料不可缺少的重要化合物。化合物A主要是将从南欧丹参(Salvia sclarea L.)中提取的香紫苏醇(Sclareol)作为起始原料通过化学合成法来制造的。作为化合物A的中间体,已知有3a,6,6,9a-四甲基十氢萘并[2,1-b]呋喃-2(1H)-酮(以下记为“香紫苏内酯(Sclareolide)”)以及1-(2-羟乙基)-2,5,5,8a-四甲基十氢化萘-2-醇(以下,记为“二醇体”)。
但是,在所述化学合成法中,有环境负荷大,另外存在不能充分地确保产率、纯度的问题。
在此,报告有从香紫苏醇通过微生物转化而得到化合物A的中间体,使其环化来制造化合物A的方法(例如专利文献1和2)。
在专利文献1和2中,通过微生物转化得到的二醇体的分离·精制是通过用乙酸乙酯来溶剂提取培养液之后,将干燥得到的提取物溶解于温己烷/乙酸乙酯或者己烷/氯仿中,从溶解液中结晶化来进行的。
但是,在由香紫苏醇通过微生物转化而得到的培养液中,因为混有二醇体之外未反应的香紫苏醇和香紫苏内酯、微生物、培养基成分等,因此在使用乙酸乙酯的溶剂提取法中分离·精制仅仅得到二醇体是非常困难的。
因此,报告有在通过使用特定范围的孔径的过滤器对培养液进行过滤来分离菌体之后,通过将过滤器上的残渣溶解于乙醇中再次过滤等方法,以高纯度回收二醇体的方法(专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开平3-224478号公报
专利文献2:日本特开昭62-74281号公报
专利文献3:日本特开2008-212087号公报
发明内容
本发明提供一种式(2)所示的1-(2-羟乙基)-2,5,5,8a-四甲基十氢化萘-2-醇的制造方法,所述制造方法是将以下式(1a)和/或(1b)所示的化合物作为基质进行微生物转化,将得到的含有微生物的培养物直接和SP值在7.5~9.0[(cal/cm3)1/2]范围内的溶剂进行混合,然后除去水相。
具体实施方式
如上述使用乙酸乙酯通过溶剂提取法所得到的二醇体的结晶化合物,不仅二醇体的纯度低,而且带有黄色,异味强烈。特别是明确了来源于微生物的培养气味强烈,即使通过析晶得到二醇体,也有必要进一步进行精制来降低异臭、改善色相,从而制造工序变得非常烦杂。如果考虑二醇体作为香料原料的话,所得到的二醇体中强烈地残存有来自微生物的培养气味是很大的问题。
另一方面,用过滤器分离菌体之后,因为溶解于乙醇中进行过滤的方法需要过滤2次,因此制造工序仍然很烦杂。
因此,本发明涉及能够用更少的工序有效地制造色相良好、并且异味强度小的二醇体的方法。
本发明者针对二醇体的制造方法进行了潜心探讨,发现如果将通过微生物转化得到的培养物混合于SP值在7.5~9.0[(cal/cm3)1/2]范围内的溶剂中的话,因为没有提取来自微生物的不纯物,所以能够回收色相良好、并且降低了异味,特别是降低了培养气味的二醇体。另外,因为将培养物混合于乙醇中,溶剂相和水相不分离,因此,虽然不能对二醇体进行溶剂提取,但是只要是SP值在7.5~9.0[(cal/cm3)1/2]的范围内的溶剂,二醇体就可以溶解于该溶剂中,可以直接提取二醇体,从而可以从培养物中用一次分离工序高效地回收二醇体。
根据本发明,可以用较少的工序高效地制造色相良好、且降低了异味的高品质二醇体。
在本发明中,作为能用于微生物转化的微生物,只要是具有将所述式(1a)以及/或者(1b)所示的化合物作为基质生成化合物A中间体的二醇体,并在菌体外产出的能力的微生物,都没有特别限定,例如可以列举属于子囊菌纲(Ascomycetes)的微生物、属于隐球菌(Cryptococcus)属的微生物、属于担子菌纲的微生物、属于Hyphozyma属的微生物等。其中,从生成化合物A中间体的二醇体的效率的观点出发,优选属于子囊菌纲的微生物、属于Hyphozyma属的微生物。作为属于子囊菌纲的微生物,例如可以列举命名为Ascomycete sp.KSM-JL2842的并在独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心(地址:茨城县筑波市东1-1-1中央第6)中于2006年1月12日作为FERM P-20759被保藏的微生物。作为属于Hyphozyma属的微生物,例如可以列举日本专利第2547713号说明书中记载的ATCC20624株。
能在微生物转化中利用的微生物,可以将化合物A中间体的二醇体的生成能作为指标从土壤中分离出来。化合物A中间体的二醇体的生成能可以通过用含有所述式(1a)以及/或者(1b)所示的化合物的培养基培养供检测微生物,检测培养基中所含有的化合物A中间体的二醇体来进行评价。化合物A中间体的二醇体的检测,可以使用例如气相色谱法(GC)、气液色谱法(GLC)、薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、红外光谱(IR)、核磁共振(NMR)等现有公知的分析方法。
作为微生物转化时的培养条件,没有特别地限定,只要是含有所述式(1a)以及/或者(1b)所示的化合物、并且该微生物能够生长的培养基,不管是什么样组成的培养基都可以使用。作为可以使用的培养基,可以列举含有单糖、二糖、低聚糖、多糖、有机酸盐等碳源;无机·有机铵盐、含有氮的有机物、氨基酸等氮源;氯化钠、硫酸亚铁、硫酸镁、硫酸锰、硫酸锌、碳酸钙等金属矿物类以及维生素类等的固体培养基以及液体培养基等。另外,也可以根据培养条件等添加表面活性剂和消泡剂。
作为培养条件,最佳的pH范围以及最佳温度没有特别限定,例如pH为3~8、优选为pH4~8、进一步优选为pH5~7,另外液温为10~35℃、优选为15~30℃、进一步优选为20~30℃。培养天数没有特别地限定,例如为从添加基质开始1~10天。培养除了振荡培养、通气培养、搅拌培养、厌氧培养、静置培养、通过发酵层进行培养之外,也可以使用休眠菌体反应和固定化菌体反应。
从化合物A中间体的二醇体的生成效率的观点出发,在作为基质的培养基中添加的所述式(1a)以及/或者(1b)所示的化合物的浓度,在培养基中优选为0.1~50质量%(以下,单记载为“%”)。基质也可以在培养之前向培养基中添加,也可以在培养过程中添加。
在通过微生物转化所得到的培养物中,虽然除了所述式(2)所示的二醇体之外还混有微生物转化中所用的微生物,但是在本发明中直接使用含有此微生物的培养物。另外,在培养物中,也可以含有未反应的香紫苏醇、香紫苏内酯、培养成份等不纯物。
在含有微生物的培养物直接与SP值在7.5~9.0[(cal/cm3)1/2](以下,省略单位)的范围内的溶剂进行混合之前,从抑制菌体内存在的夹杂物混入溶剂中、并使制造得到的二醇体的气味以及色相良好的观点出发,优选不对微生物进行破碎·粉碎等物理处理、表面活性剂处理等化学处理、溶菌酶等生化学处理等。
另外,从使制得的二醇体的气味和色相良好的观点出发,在将含有微生物的培养物直接和SP值在7.5~9.0的范围内的溶剂进行混合之前,优选预先通过离心分离等除去培养物中的培养基成分等的一部分水分。
离心分离可以使用分离板型、圆筒型、沉降式(Decanter)等一般的离心分离机,也可以使用分批式、连续式的任一种。作为离心分离的条件,温度优选为5~60℃。离心力可以根据培养物中的固体分量进行适当设定,但是优选为500~20000G、进一步优选为1000~10000G。处理时间可以根据加速度进行适当设定,但是优选为1~60分钟、进一步优选为2~30分钟。离心分离中所用的转数,例如在圆筒型的情况下,优选为2000~12000r/min、更优选为3000~12000r/min、特别优选为7000~12000r/min。
除去了一部分水分之后的培养物(以下,也称为“沉淀物”)中的水分优选为80质量%以下、进一步优选为70质量%以下、更优选为60质量%以下。
作为与含有微生物的培养物直接混合的SP值在7.5~9.0的范围内的溶剂,例如可以列举环己烷(SP值为8.2)、4-甲基-2-戊酮(SP值为8.4)、二甲苯(SP值为8.8)、甲苯(SP值为8.9)等。这些溶剂可以单独使用、也可以2种以上组合使用。
另外,为了使混合后的溶剂的SP值在所述范围内,也可以适当组合SP值在7.5~9.0范围之外的溶剂,调制成SP值在所述范围内来使用。通过使用SP值在7.5~9.0范围内的溶剂,因为可以在缩短二醇体提取时间的同时、降低提取时的溶剂的使用量,所以也提高了作业效率。
在此,SP值表示溶解度参数,记载于例如“SP值基础·应用和计算方法”(株式会社情报机构,2005年)、聚合物手册第三版(PolymerHandbook Third edition,A Wiley-Interscience publication,1989)等中。另外,对于SP值的具体数值在所述文献中没有记载的溶剂,例如可以使用所述“SP值基础·应用和计算方法”或者Polymer Engineering andScience,Vol.14,No.2,147-154(1947)等中记载的Fedors法,求出其SP值。在组合使用多种溶剂的情况下,可以通过计算各溶剂的SP值的体积平均值来求得。
从提高二醇体的回收率(成品率)和纯度的观点,以及使气味、色相良好的观点出发,溶剂优选使用SP值为8.0~9.0的溶剂,更优选SP值为8.2~9.0、特别优选SP值为8.5~9.0、特别更优选SP值为8.5~8.9的溶剂。
在本发明中,溶剂的使用量优选根据使用的溶剂进行适当地设定,但是从二醇体的溶解性、使制得的二醇体的气味和色相良好的观点,以及二醇体的回收率(成品率)的观点出发,相对于100mL培养液,溶剂的使用量优选为10~1000mL、进一步优选为10~100mL。特别是相对于1g存在于培养液中的二醇体,优选为1~1000mL、更优选为10~100mL。
另外,培养物和溶剂混合时的混合液的温度优选为0~80℃、进一步优选为20~65℃。此时的混合时间,从二醇体的溶解性的观点、以及使制得的二醇体的气味·色相良好的观点出发,优选为1~120分钟、进一步优选为5~60分钟。
接下来,使混合液分离为溶剂相和水相,除去水相。水相中含有微生物和来自微生物的不纯物等,由此可以除去不纯物等。另外,也可以降低培养气味。作为分离溶剂相和水相的方法,可以列举静置分离、离心分离等。
静置分离优选进行10~60分钟、分取溶剂相。静置分离的温度没有特别地规定,优选为0~80℃、进一步优选为20~65℃。
另外,离心分离可以使用所述条件,但是可以根据分离的状态来调整适宜条件。
从除去溶剂相中的浮游物的观点出发,也可以根据必要,进一步对除去了水相之后的溶剂相进行过滤。过滤可以使用吸引过滤、加压过滤、离心过滤和自然过滤等一般的方法。其中优选吸引过滤。过滤中所用的过滤器的大小,从提高二醇体的回收率以及纯度的观点出发,优选孔径为0.1~10μm、特别优选孔径为0.2~1μm。作为过滤器的材质,只要是具有耐溶剂性的都没有特别地限定,具体来说可以列举聚丙烯、聚酯、尼龙等树脂制、陶瓷制、金属制等。
将这样得到的溶剂相或者过滤液,通过精制工序中通常进行的干燥以及/或者析晶等,可以高收率地得到二醇体。由本发明的方法得到的二醇体因为色相良好、并且降低了来自微生物的培养气味,所以能简化改善色相·降低异味的精制工序。二醇体的形态可以是粉末状、固体状、液状等任一形态。
在精制工序中进行干燥的情况下,对其方法没有特别地限定,干燥温度优选为室温~90℃。另外,也可以进行减压干燥。
在精制工序中进行析晶的情况下,其方法没有特别地限制,例如,有对上述得到的溶剂相或者过滤液在根据必要进行了活性炭过滤或精密过滤等除去不纯物的操作之后,通过冷却、浓缩、添加不良溶剂等,使二醇体的结晶析出的方法。作为析晶中使用的有机溶剂,例如可以列举甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈等,优选甲醇、乙醇、异丙醇,特别优选乙醇。这些有机溶剂可以单独使用,也可以2种以上混合使用。
在添加不良溶剂的情况下,优选使用己烷和水。
在本发明中,从制造效率的观点出发,干燥以及/或者析晶等之后的二醇体的回收率(成品率)优选为60%以上、更优选为65%以上、特别优选为70%以上、特别更优选为80%以上。
进一步,由本发明的方法得到的二醇体可以使用酸性催化剂例如对甲苯磺酸、对甲苯磺酰氯、催化剂量的硫酸或者酸性离子交换体等,在各种溶剂中通过脱水环化转化为化合物A。
实施例
[微生物转化]
将1铂环的Ascomycete sp.KSM-JL2842(FERM P-20759)菌株接种于2.1%YM肉汤(YM Broth)中,将25℃下振荡培养了3天的物质作为种菌。接下来,将种菌接种于2.1%YM肉汤、0.1%硫酸镁构成的培养基中,并使其在培养基中的含量为0.3%,在30L培养槽中以液温为24℃、空气通气量为0.5vvm、搅拌速度为200r/min进行3天通气搅拌培养。之后,添加由10%Tween80(注册商标)、20%香紫苏醇构成的基质,使培养液中的香紫苏醇的浓度为5%,从添加基质开始后,用1N的NaOH和1N的HCl控制pH为6.0,并进行4天通气搅拌培养,得到培养液。另外,在该培养液中,含有二醇体2.4%,香紫苏醇0.3%,水分96.5%,其他固体成分(菌体等)0.6%。
[分析法]
香紫苏醇、香紫苏内酯以及二醇体,用乙酸乙酯从培养液中提取,适当稀释之后进行气相色谱法(GC)分析,测定其含量。测定在GC分析装置为6890N GC System(Agilent technologies公司)中进行,分析条件如下所述。作为检测器使用FID(火焰离子化检测器,FlameIonization Detector)(Agilent technologies公司),注入口温度为250℃,注入法为分流进样模式(Split mode)(分流比为100∶1),总流量为200mL/分钟,柱流速为0.4mL/分钟,柱使用DB-WAX(φ0.1mm×10m)(J&W公司),炉温为250℃。
使用120℃的电干燥机干燥2小时,从质量的减少量算出培养液的水分。
[气味评价方法]
二醇体结晶的气味评价是由7名专门评价小组成员按以下所示标准进行,将其平均值作为气味评价值。
5:强烈残留微生物培养液的气味
4:比较强地残留微生物培养液的气味
3:微生物培养液的气味少
2:微生物培养液的气味微量
1:没有微生物培养液的气味
[提取液颜色的评价方法]
二醇体提取液的颜色评价是在对提取液进行离心分离(装置:HITACHI CR22GII、转子:R9AF2、条件:7420r/min、5分钟)除去微生物之后,通过所得上层清液在波长为420nm下的吸光度(装置:SHIMADZU UV-2450),以及GC分析来测定二醇体的浓度(g/L)。然后,用二醇体的浓度(g/L)除吸光度,其值越小其色相越良好。
[结晶颜色的评价方法]
二醇体的结晶颜色是用测色色差计ZE-2000型(日本电色工业(株))测定的,表示黄色的值(b值)越小色相越良好。
实施例1
在500mL上述[微生物转化]中得到的培养液中,加入500mL甲苯(SP值为8.9),混合15分钟(液温25℃)来溶解二醇体,通过30分钟的静置分离来除去含有微生物的水相。然后,在60~80℃的减压条件下对所得到的溶剂相馏去溶剂,使二醇体析出。接下来,通过在70℃下进行干燥从而得到二醇体的结晶。结果如表1所示。
比较例1以及2
除了用乙酸乙酯(SP值为9.1)或者己烷(SP值为7.3)替代甲苯以外,其他都与实施例1同样地得到二醇体的结晶。结果如表1所示。
实施例2
将500mL上述[微生物转化]中得到的培养液使用圆筒形的离心分离机(装置:HITACHI CR22GII),在25℃下以3000G的加速度处理5分钟,得到沉淀物。沉淀物中的水分为60质量%。在500mL甲苯(SP值为8.9)中加入所述培养液的沉淀物,混合15分钟(液温25℃)溶解二醇体,使用相同的离心分离机,在25℃下以6000G的加速度处理10分钟,除去含有微生物的水相。然后,在60~80℃的减压条件下对所得到的溶剂相馏去溶剂,使二醇体析出。接下来,通过在70℃下进行干燥,得到二醇体的结晶。结果如表1所示。
实施例3
在500mL上述[微生物转化]中得到的培养液中,加入125mL甲苯(SP值为8.9),混合15分钟(液温60℃)溶解二醇体,通过30分钟的静置分离来除去含有微生物的水相。然后,在60~80℃的减压条件下对所得到的溶剂相馏去溶剂,使二醇体析出。接下来,通过在70℃下进行干燥,得到二醇体的结晶。结果如表1所示。
实施例4
除了用4-甲基-2-戊酮(SP值为8.4)替代甲苯以外,其他都和实施例2同样地得到二醇体的结晶。结果如表1所示。
[表1]
从表1的结果可知,通过将培养物和SP值在7.5~9.0范围内的溶剂混合、在除去水相之后馏去溶剂,所得到的二醇体色相良好并且降低了培养气味、品质非常高,但是,溶剂的SP值在本发明的范围以外时,带有黄色,培养气味强烈。另外,通过在与溶剂混合之前除去一部分水分,可以进一步使色相良好、并且降低了培养气味,也提高了二醇体的收率。根据本发明的方法,二醇体的回收率(成品率)高达70%以上,作为制造方法十分有效。
Claims (4)
2.如权利要求1所述的制造方法,其中,
所述溶剂的SP值在8.0~9.0[(cal/cm3)1/2]的范围内。
3.如权利要求1或2所述的制造方法,其中,
所述溶剂是从环己烷、4-甲基-2-戊酮、二甲苯以及甲苯中选择的1种或者2种以上的溶剂。
4.如权利要求1~3中任一项所述的制造方法,其中,
在将含有微生物的培养物直接和所述溶剂进行混合之前,具有将培养物中的水分降低到80质量%以下的工序。
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