CN101622357B - 微生物发酵产物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(2)所示的二醇的制造方法，其特征在于，将下式(1a)和/或(1b)所示的化合物作为基质通过微生物转化得到培养液，将该培养液用筛孔度为10～100μm的过滤器过滤，并用水或用SP值不为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂洗涤后，将得到的滤饼溶解在SP值为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂中，然后进行过滤或离心分离。根据本发明，能够高效地以高纯度制造作为3a，6，6，9a-四甲基十二氢萘并[2，1-b]呋喃的制造中间体有用的1-(2-羟乙基)-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-2-醇。

Description

微生物发酵产物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为制造3a，6，6，9a-四甲基十二氢萘并[2，1-b]呋喃的中间体有用的二醇的制造方法。 
背景技术
3a，6，6，9a-四甲基十二氢萘并[2，1-b]呋喃(下面记作“化合物A”)是抹香鲸体内产生的病态分泌物龙涎香中所包含的香气成分，是作为琥珀(Amber)类合成香料不可缺的重要化合物。化合物A主要以提取自硬膜鼠尾草(Salvia sclarea L.)的香紫苏醇作为起始原料，通过化学合成法来制造。作为化合物A的中间体，已知有3a，6，6，9a-四甲基十氢萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮(下面记作“香紫苏内酯(Sclareolide)”)以及1-(2-羟乙基)-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-2-醇(下面记作“二醇”)。 
但是，上述化学合成法对环境负荷大，并且存在无法充分确保收率、纯度的问题。因此，已报道有从香紫苏醇经由微生物转化得到化合物A中间体，再使其环化制造化合物A的方法(例如专利文献1及2)。 
专利文献1：特开平3-224478号公报 
专利文献2：特开昭62-74281号公报 
发明内容
本发明提供式(2)所示的1-(2-羟乙基)-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-2-醇的制造方法，其特征在于，将下式(1a)和/或(1b)所示的化合物作为基质通过微生物转化得到培养液，将该培养液用筛孔度为10～100μm的过滤器过滤后，用水或用SP值不为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂洗涤过滤器上的残渣，然后将得到的滤饼溶解在SP值为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂中，然后过滤或离心分离溶解液。 
Figure G2008800070007D00021
附图说明
图1是表示培养液3的组成，以及将培养液3过滤后、水洗后(实施例12)的组成，以及将培养液3通过乙酸乙酯提取法(比较例9)得到的提取液的组成的图。 
具体实施方式
在上述专利文献1及2中，通过微生物转化所得到的二醇的分离、精制是通过将培养液经乙酸乙酯进行溶剂提取后，将干燥得到的提取物溶解在温热的己烷/乙酸乙酯或己烷/氯仿中，通过从溶解液结晶化，而进行。但是，由于培养液中除了二醇以外，还混有未反应的香紫苏醇和香紫苏内酯、培养基成分等，在使用乙酸乙酯等的现有的溶剂提取法中，二醇以外的其他成分也同时被回收，只进行二醇的分离、精制非常困难。而且，虽然参照香紫苏内酯的精制方法(美国专利第5,945,546号说明书)来进行溶剂提取后，用酸或碱溶液洗涤可以得到色相改善的效果，但是其组成几乎没有变化，无法得到高纯度的二醇。 
因此，本发明涉及能够高效地制造高纯度的二醇的二醇的制造方法。 
本发明人对二醇的分离精制手段进行了研究，发现：尽管二醇和香紫苏内酯均不溶于水，可是用特定筛目的过滤器过滤培养液后，再经过水洗，可以将二者分离。还发现：二醇相对于乙醇等特定溶剂的溶解度较大，通过将水洗后得到的滤饼溶解在这些溶剂中，能够除去杂质，并能够高收率地回收高纯度的二醇。 
根据本发明，能够高效地以高纯度制造作为化合物A的制造中间 体有用的二醇。 
在本发明中，作为微生物转化所利用的微生物，只要是具有将上上述式(1a)和/或(1b)所示的化合物作为基质来生成作为化合物A中间体的二醇的能力，就没有特别限制，可以举出，例如属于子囊菌纲(Ascomycetes)的微生物、属于隐球菌(Cryptococcus)属的微生物、属于担子菌纲的微生物、属于ハイホジ一マ(Hyphozyma)属的微生物等。其中，从作为化合物A中间体的二醇的生成效率的观点出发，优选属于子囊菌纲的微生物和属于Hyphozyma属的微生物。作为属于子囊菌纲的微生物，可以举出，例如命名为Ascomycete sp.KSM-JL2842的、作为FERM P-20759而被保藏在独立行政法人产业技术综合研究所的专利生物保藏中心的微生物。作为属于Hyphozyma属的微生物，可以举出例如专利第2547713号说明书中记载的ATCC20624菌株。 
上述微生物，以生成作为化合物A中间体的二醇的能力为指标，可以从土壤中分离得到。生成作为化合物A中间体的二醇的能力通过以下方式进行评价：用含有上述式(1a)和/或(1b)所示的化合物的培养基来培养待测微生物，并检测培养基中含有的作为化合物A中间体的二醇。作为化合物A中间体的二醇的检测，可以采用例如气相色谱(GC)、气液色谱(GLC)、薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外光谱(IR)、核磁共振(NMR)等现有的公知的分析方法。 
作为培养微生物时候的培养条件，没有特别限制，只要是含有上述式(1a)和/或(1b)所示的化合物、并且该微生物能够生长的培养基，任意组成的培养基都可以使用。作为能够使用的培养基，可以举出含有单糖、二糖、寡糖、多糖、有机酸盐等碳源；无机·有机铵盐、含氮有机物、氨基酸等氮源；氯化钠、硫酸亚铁、硫酸镁、硫酸锰、硫酸锌、碳酸钙等金属矿物质类及维生素类等的固体培养基及液体培养基等。而且，根据培养条件等还可以添加表面活性剂或消泡剂。 
对于最适的pH范围及最适的温度没有特别限制，例如pH范围为pH3～8，优选为pH4～8，更优选为pH5～7，温度为10～35℃，优选为15～30℃，更优选为20～30℃。培养除了采用振荡培养、厌氧培养、静置培养、发酵层培养以外，还可以采用休止菌体反应及固定化菌体反应。 
培养基中所添加的上述式(1a)和/或(1b)所示的化合物的浓度，从作为化合物A中间体的二醇的生成效率的观点出发，优选为0.1～50质量％。基质可以在培养之前添加到培养基中，也可以在培养过程中添加到培养基中。 
在本发明中，首先用筛孔度为10～100μm的过滤器过滤通过上述微生物转化得到的培养液。通过该过滤可以除去培养液中包含的菌体等杂质。过滤器的口径如果比筛孔度10μm小，则发生结块而闭塞，另一方面，如果比筛孔度100μm大，则二醇的收率变差。从提高二醇的回收率及纯度的观点出发，过滤器的口径优选筛孔度为10～90μm，更优选筛孔度为10～75μm，特别从回收率和纯度及过滤效率的观点出发，优选筛孔度为20～40μm。 
作为过滤手段，吸引过滤、加压过滤、离心过滤中的任意一种均可以实施，但是从收率的观点出发，特别优选吸引过滤。作为过滤器的材质，可以使用各种材质，具体而言，可以使用聚丙烯、聚酯、尼龙等树脂制、陶瓷制、金属制等。此外，从回收率、纯度及过滤效率的观点出发，过滤时候的液温优选为0～80℃，更优选为5～60℃，特别优选为10～35℃。 
然后，用水或用SP值不为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂洗涤过滤器上的残渣。通过该洗涤操作，可以除去培养液中包含的香紫苏醇和香紫苏内酯、培养基成分等杂质。如果采用SP值在8.3～20(cal/cm3) 1/2范围内的溶剂作为洗涤液，尽管溶解香紫苏醇和香紫苏内酯，但也溶解二醇。二醇对在此所采用的溶剂的溶解度优选为0.2％以下，特别优选为0.1％以下。在此，所谓SP值表示溶解度参数，例如，在参考文献《SP值基础·应用和计算方法》(株式会社情报机构，2005年)等中有记载。作为SP值不为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂，可以举出，例如，己烷(SP值为7.2)、环己烷(SP值为8.2)、水(SP值为23.4)、30％以下的乙醇水溶液等。这些可以单独使用1种，也可以组合2种以上使用。并且，也可以使用适当混合水、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯等溶剂，并将SP值调整为8.3～20(cal/cm3)1/2以外而得到的混合溶剂。另外，SP值是20℃下的值，在混合溶剂的情况下，是混合后的SP值。在此，混合溶剂的SP值是根据各溶剂的体积比，采用对各 溶剂的SP值进行平均而得到的值。从提高二醇的回收率及纯度的观点出发，洗涤液优选为水、SP值不为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂，更优选水、SP值不为7.5～20(cal/cm3)1/2的溶剂，特别优选水。此外，从回收率、纯度及过滤效率的观点出发，洗涤液的液温优选为0～80℃，更优选为5～60℃，特别优选为10～35℃。 
从除去香紫苏醇和香紫苏内酯，使二醇残留的观点出发，洗涤操作的次数优选为1～6次，更优选为2～3次。此外，1次洗涤所用的洗涤液的量优选为每100mL培养液使用洗涤液100mL。洗涤液的温度优选为5～90℃。 
然后，将已分离·分类的滤饼溶解在SP值为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂中。SP值不为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂对二醇的溶解度很低，收率差。 
作为SP值为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂，可以举出例如，甲醇(SP值14.5)、乙醇(SP值13.0)、1-丙醇(SP值12.0)、2-丙醇(SP值11.5)、1-戊醇(SP值10.6)等低级醇类；乙酸乙酯(SP值9.1)、乙酸(SP值10.5)、乙二醇(SP值16.1)、二甘醇(SP值14.6)、丙三醇(SP值16.5)、甲苯(SP值8.9)、丙酮(SP值9.9)等。这些溶剂可以单独使用1种，也可以组合2种以上使用。此外，可以使用适当混合水、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯等溶剂，并将SP值调整为8.3～20(cal/cm3)1/2而得到的混合溶剂。其中，从提高二醇的回收率及纯度的观点出发，优选SP值为8.9～18.1(cal/cm3)1/2的溶剂，更优选SP值为10.5～17(cal/cm3)1/2的溶剂，特别优选乙醇或乙醇水溶液。从二醇的溶解性的观点出发，乙醇水溶液中的乙醇浓度优选为60～99.5％浓度。 
从二醇的溶解性的观点出发，溶解滤饼所用的溶剂的量优选相对于100g滤饼为100～500mL。此外，溶剂的温度优选为20～60℃。 
然后，过滤或离心分离溶解液，除去微生物片段等杂质。 
从提高二醇的回收率及纯度的观点出发，过滤器的规格优选筛孔度为0.1～10μm，特别优选筛孔度为0.2～1μm。作为过滤手段及过滤器的材质，可以举出与上述同样的手段及材质。 
此外，离心分离器优选分离板型、圆筒型、倾析器(Decanter)型等一般机器。作为离心分离条件，温度优选为5～60℃，更优选为20～30℃，至于转速和时间，在例如是圆筒型的情况下，转速优选为2000～12000r/min，更优选为3000～12000r/min，特别优选为10000～12000r/min，时间优选为1～30分钟，更优选为2～10分钟，特别优选为5～10分钟。
从所得到的过滤液或上清液，经由干燥能高收率地得到高纯度的二醇。干燥温度优选为室温～90℃，也可以进行减压干燥。
二醇是使用酸性催化剂，例如对甲苯磺酸、对甲苯磺酰氯、催化剂量的硫酸及酸性离子交换体，在各种溶剂中通过脱水环化而被转化为化合物A。 
实施例
〔微生物转化1〕
将1白金环Hyphozyma roseoniger ATCC20624菌株接种到2.1％YM肉汤中，在25℃下振荡培养3天，作为菌种。然后，将菌种接种到由2.1％YM肉汤、0.1％硫酸镁组成的培养基中，用1L培养槽在25℃、0.5vvm、400r/min条件下进行通气搅拌培养2天之后，在适当的时候添加由10％吐温80、20％香紫苏醇组成的基质，使最终浓度为香紫苏醇为4％，从添加基质起的5天内，用1N NaOH及1N HCl控制pH为6.0并进行通气搅拌培养。将得到的培养液作为培养液1。 
〔微生物转化2〕 
将1白金环Ascomycete sp.KSM-JL2842菌株接种到2.1％YM肉汤中，在25℃下振荡培养3天，集菌并用生理盐水洗涤3次后，与由0.1M磷酸缓冲液(pH6.0)、0.1％硫酸镁、3％吐温80、6％香紫苏醇组成的培养基混合，用1L培养槽在25℃、0.5vvm、400r/min条件下进行休止菌体反应10天。
将得到的培养液作为培养液2。 
〔微生物转化3〕 
除了菌株为Ascomycete sp.KSM-JL2842菌株以外，采用与微生物 转化1同样的方法进行培养。将得到的培养液作为培养液3。 
〔分析法〕 
香紫苏醇、香紫苏内酯及二醇的分析法是用乙酸乙酯提取并适当稀释后，进行气相色谱(GC)分析。GC分析装置是用6890N GC System(Agilent technologies公司)来进行，分析条件如下。使用火焰离子化检测器FID(Flame Ionization Detector)(Agilent technologies公司)作为检测器，进样口温度为250℃，进样法为分流模式(分流比为100∶1)，总流量为200ml/分钟，柱流速为0.4ml/分钟，柱子为DB-WAX 
Figure G2008800070007D00071
(J&W公司)，柱温箱温度为250℃。 
实施例1～4 
分别用表1所示的口径的过滤器来吸引过滤用ATCC20624菌株进行微生物转化所得到的培养液1(30mL)后，用30mL的蒸馏水(SP值23.4)反复洗涤3次。另外，过滤及洗涤时候的温度为室温(20℃)。然后，将所得到的滤饼分别溶解在乙醇(和光纯药工业(株)，特级试剂)(SP值为13.0)(30mL)中，用0.2μm的过滤器过滤各溶解液后，通过减压干燥过滤液得到二醇的结晶。结果在表1中显示。 
比较例1及2 
除了用筛孔度为5μm、150μm的过滤器分别吸引过滤用ATCC20624菌株进行微生物转化所得到的培养液1以外，与实施例1同样得到二醇的结晶。结果在表1中显示。 
比较例3 
混合用ATCC20624菌株进行微生物转化所得到的培养液1(20mL)和乙酸乙酯(和光纯药工业(株)，特级试剂)(60mL)，离心分离(3000rpm，5分钟)后回收上清液(54mL)。然后，进一步离心分离(3000rpm，5分钟)后回收上清液，通过减压干燥得到二醇的结晶。结果在表1中显示。 
比较例4 
离心分离(3000rpm，5分钟)用ATCC20624菌株进行微生物转化所得到的培养液1(20mL)后，回收沉淀，与乙酸乙酯(和光纯药工业(株)，特级试剂)(60mL)混合。然后，将该混合液进一步离心分离(3000rpm，5分钟)后回收上清液，通过减压干燥得到二醇的结晶。结果在表1中显示。 
表1 
    过滤器口径(μm)   二醇纯度(％)   二醇收率(％)
 实施例1   10   78.4   96.2
 实施例2   40～50   76.6   95.2
 实施例3   75   79.3   96.0
 实施例4   100   78.9   94.9
 比较例1   5   闭塞   闭塞
 比较例2   150   -   22.3
 比较例3   -   72.7   95.1
 比较例4   -   74.6   89.5
从表1的结果可知：通过采用口径为10～100μm的过滤器来吸引过滤培养液，能够高收率地得到高纯度的二醇，而与之相对，用口径为5μm的过滤器则会闭塞而无法回收二醇，用口径为150μm的过滤器则二醇的收率变差。而且，可知：在用乙酸乙酯直接提取培养液的情况下，无法将培养液中的香紫苏醇和香紫苏内酯与二醇进行分离，从而无法得到高纯度的二醇。并且，可知：在离心分离培养液后除去上清液，再用乙酸乙酯提取的情况下，不仅无法得到高纯度的二醇，而且收率也变差。 
实施例5～9 
分别用表2所示的口径的过滤器来吸引过滤用Ascomycetesp.KSM-JL2842菌株进行微生物转化所得到的培养液2(30mL)后，用30mL的蒸馏水(SP值为23.4)反复洗涤3次。另外，过滤及洗涤时候的温度为室温(20℃)。然后，将得到的滤饼分别溶解在乙醇(和光纯药工业(株)，特级试剂)(SP值为13.0)(30mL)中，用0.2μm的过滤器过滤各溶解液后，通过减压干燥过滤液得到二醇的结晶。结果在表2中显示。 
比较例5 
混合用Ascomycete sp.KSM-JL2842菌株进行微生物转化所得到的培养液2(20mL)和乙酸乙酯(和光纯药工业(株)，特级试剂)(60mL)，离心分离(3000rpm，5分钟)后回收上清液(54mL)。然后，进一步离心分离(3000rpm，5分钟)后回收上清液，通过减压干燥得到二醇的结晶。结果在表2中显示。 
比较例6 
离心分离(3000rpm，5分钟)用Ascomycete sp.KSM-JL2842菌株进行微生物转化所得到的培养液2(20mL)后，回收沉淀，再与乙酸乙酯(和光纯药工业(株)，特级试剂)(60mL)混合。然后，再离心分离(3000rpm，5分钟)后回收上清液，通过减压干燥得到二醇的结晶。结果在表2中显示。 
表2 
   过滤器口径(μm)   二醇纯度(％)   二醇收率(％)
 实施例5  10   95.5   95.1
 实施例6  20   96.2   93.2
 实施例7  40   95.9   93.4
 实施例8  75   96.6   91.9
 实施例9  100   96.2   92.5
 比较例5  -   92.2   90.9
 比较例6  -   93.5   79.3
从以上结果可知：采用口径为10～100μm的过滤器过滤培养液，并用水洗涤后，将得到的滤饼溶解在乙醇中，然后用过滤器过滤，能够高收率地得到高纯度的二醇。 
实施例10 
用口径为10μm的过滤器来吸引过滤用Ascomycete sp.KSM-JL2842菌株进行微生物转化所得到的培养液2(30mL)后，用20％乙醇水溶液(SP值为21.3)30mL反复洗涤3次。另外，过滤及洗涤时候的温度为室温(20℃)。然后，将所得到的各滤饼溶解在乙醇 (和光纯药工业(株)，特级试剂)(SP值为13.0)(30mL)中。用0.2μm的过滤器过滤该溶解液后，通过减压干燥得到二醇的结晶。结果在表3中显示。 
实施例11 
除了用30％乙醇溶液(SP值为20.3)30mL反复洗涤3次，将所得到的滤饼溶解在乙醇(和光纯药工业(株)，特级试剂)(SP值为13.0)(30mL)中后，用0.2μm的过滤器过滤该溶解液以外，与实施例10同样得到二醇的结晶。结果在表3中显示。 
比较例7及8 
除了分别用表3所示的口径的过滤器来吸引过滤培养液，并用40％乙醇水溶液(SP值为19.3)30mL洗涤以外，与实施例10同样得到二醇的结晶。结果在表3中显示。 
表3 
   过滤器口径(μm)   乙醇浓度(％)  (SP值)   二醇纯度  (％)   二醇收率(％)
  实施例10  10   20(21.3)   97.0   90.6
  实施例11  10   30(20.3)   97.3   90.7
  比较例7  20   40(19.3)   96.7   73.2
  比较例8  40   40(19.3)   97.4   62.8
从表3结果可知：用SP值不为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂洗涤，可以仅分离·精制二醇，而与之相对，当采用SP值在8.3～20(cal/cm3) 1/2范围内的溶剂洗涤时，二醇会与香紫苏醇和香紫苏内酯一起溶解，从而无法高收率地得到高纯度的二醇。 
实施例12 
用400目(34μm)的过滤器来吸引过滤用Ascomycetesp.KSM-JL2842菌株进行微生物转化所得到的培养液3(200mL)后，用200mL的蒸馏水(SP值为23.4)反复洗涤6次。另外，过滤及洗涤时候的温度为室温(20℃)。结果在表4及图1中显示。 
比较例9 
将与实施例12同样的用Ascomycete sp.KSM-JL2842菌株进行微生物转化所得到的培养液3(100mL)和乙酸乙酯(和光纯药工业(株)混合，特级试剂)(150mL)混合，回收乙酸乙酯层(145mL)。然后，用0.2μm的过滤器过滤，回收滤液，通过减压干燥得到二醇的结晶。另外，过滤时候的温度为室温(20℃)。结果在表4及图1中显示。 
表4 
    二醇(％)   香紫苏内酯(％)   香紫苏醇(％)
  培养液3   87.9   10.1   2.0
  实施例12(过滤后)   89.9   8.7   1.4
  实施例12(水洗后)   99.2   0.3   0.5
  比较例9  (乙酸乙酯提取法)   88.9   8.8   2.3
从表4结果可知：与用乙酸乙酯提取法的精制相比较，根据本发明的方法精制的二醇的纯度高。 

Claims (3)

1.一种式(2)所示的1-(2-羟乙基)-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-2-醇的制造方法，其特征在于，
将下式(1a)和/或(1b)所示的化合物作为基质通过微生物转化得到培养液，将该培养液用筛孔度为10～100μm的过滤器过滤，并用水或用SP值不为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂洗涤过滤器上的残渣后，将得到的滤饼溶解在SP值为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂中，然后过滤或离心分离溶解液
Figure FSB00000767287100011
。
2.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，
所述SP值不为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂为己烷、环己烷、30％以下的乙醇水溶液或水，SP值为8.3～20(cal/cm3)1/2的溶剂为乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸、甲苯、乙酸乙酯、1-戊醇、丙酮或二甘醇。
3.如权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，
所述培养液是包含式(1a)和/或(1b)所示的化合物、3a，6，6，9a-四甲基十氢萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮以及式(2)所示的1-(2-羟乙基)-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-2-醇的培养液。 
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