DE60120216T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure Download PDF

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Niigata Resch Lab. Mitsubishi Co Toshio Niigata-shi KONDO
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel (2). Genauer bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zum Herstellen optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure durch asymmetrisches Hydrolysieren eines entsprechenden optisch aktiven 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids, wie in der allgemeinen Formel (1) dargestellt, durch biochemische Mittel. Die optisch aktive (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure ist eine wichtige Substanz als Herstellungszwischenstufe verschiedener Industrie- und Landwirtschafts-Chemikalien sowie pharmazeutischer Zubereitungen.
  • Technischer Hintergrund
  • Als Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure ist ein Verfahren, das das Zyklisieren von L-Cystein und L-Penicillamin als Ausgangsmaterialien umfasst, in der japanischen Patentoffenlegungsschrift (Kokai) No. 6-247948 beschrieben. Jedoch wird dieses Verfahren nicht als industriell vorteilhaft angesehen, weil es teure Reagenzien verwendet.
  • EP-A-0 193 113 offenbart einen Prozess zum Zubereiten optisch aktiver L-α-Aminosäuren, das die Schritte umfasst, eine Mischung aus den entsprechenden D- und L-α-Aminosäureamiden einer enzymatischen Hydrolyse zu unterziehen, die L-α-Aminosäuren zu separieren, die restliche Aminosäureamid-Lösung zu razemisieren, indem eine hohe Temperatur in Gegenwart einer stark basischen Substanz verwendet wird, und den Rest in den Schritt der enzymatischen Hydrolyse zurückzuführen.
  • Es wurde über kein Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure durch Hydrolysieren von 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid unter Verwendung eines Mikroorganismus oder eines Enzyms eines Mikroorganismus berichtet. Darüber hinaus wurde über kein Verfahren zum Razemisieren eines optisch aktiven (4S)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids berichtet.
  • Kurzfassung der Erfindung
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Problem wie das oben erwähnte mit konventionellen Techniken zu lösen, nämlich, ein Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure, die sehr wichtig als Herstellungszwischenstufe verschiedener optisch aktiver Industrie- und Landwirtschafts-Chemikalien und pharmazeutischer Zubereitungen, mit einer verhältnismäßig kleinen Anzahl von Prozessschritten bei geringen Kosten bereitzustellen.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gewissenhaft Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure untersucht. Als ein Ergebnis fanden sie ein Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure durch biochemische Hydrolyse eines 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids. Darüber hinaus fanden sie als ein Ergebnis ihrer weiteren Studien ein Verfahren zum Razemisieren eines optisch aktiven (4S)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids, das nicht hydrolysiert ist.
  • Das heißt, die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure, das umfasst: Zellen eines Mikroorganismus oder einer aus Zellen eines Mikroorganismus erhaltenen Zubereitung, die eine Aktivität zum stereoselektiven Hydrolysieren eines optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids haben, auf eine Mischung von (4R)- und (4S)-Enantiomeren eines durch die folgende allgemeine Formel (1) dargestellten 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids einwirken zu lassen, um eine durch die folgende allgemeine Formel (2) dargestellte optisch aktive (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure zu produzieren. Darüber hinaus kann bei der vorliegenden Erfindung nicht ausreagiertes optisch aktives (4S)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid razemisiert und als Rohmaterialverbindung wiederverwendet werden.
  • Figure 00030001
  • Offenbarung der Erfindung
  • Hiernach werden Einzelheiten der vorliegenden Erfindung erörtert werden. R1, R2, R3 und R4 in dem 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid und der optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure, dargestellt in den allgemeinen Formeln (1) und (2), stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Als niedere Alkylgruppe wird die Methylgruppe bevorzugt. Es wird insbesondere bevorzugt, dass R1 und R2 die Methylgruppe und R3 und R4 die Wasserstoff- oder Methylgruppe repräsentieren.
  • Es wird noch mehr bevorzugt, dass R1 und R2 die Methylgruppe und R3 und R4 Wasserstoff repräsentieren.
  • Typische Beispiele des durch die allgemeine Formel (1) der vorliegenden Erfindung repräsentierten 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids schließen ein 5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid, 2,2,5,5-Tetramethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid usw.
  • Obwohl es von einem Substituenten in einer Zielverbindung gemäß Formel (2) abhängt, kann das 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid, das ein Rohmaterial des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist, einfach erhalten werden durch eine Zyklisierungsreaktion eines entsprechenden Amids nach der folgenden Formel (3) und eines Aldehyds wie Formaldehyd oder eines Ketons wie Aceton. Wenn 5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4- Carboxylsäureamid erhalten werden soll, können Penicillinaminamid als ein durch die Formel (3) repräsentiertes Amid und Formaldehyd zyklisiert werden. Für das bei der Zyklisierungsreaktion verwendete Lösungsmittel gelten keine besonderen Beschränkungen, und Wasser wird bevorzugt.
  • Figure 00040001
  • Bei dieser Reaktion muss nicht gesondert ein Katalysator beigegeben werden, da eine ausreichende Reaktionsrate ohne Beigabe eines Katalysators erreicht werden kann. Hinsichtlich des Verhältnisses des Amids als Rohmaterial und des Aldehyds oder Ketons werden vorzugsweise 1–10 Mol des Aldehyds oder Ketons mit 1 Mol des Rohmaterial-Amids verwendet. Die Reaktionstemperatur ist 10–100°C. Obwohl die Reaktionszeit abhängig von der Reaktionszeit schwankt, liegt sie normalerweise zwischen 0,5 und 4 Stunden. Nach Abschluss der Reaktion kann das von der Reaktion erzeugte 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid auf konventionelle Weise separiert werden, z. B. durch Verdampfen des Wassers und überschüssigen Aldehyds oder Ketons.
  • Der bei der biochemischen Hydrolyse des 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids nach der vorliegenden Erfindung benutzte Mikroorganismus ist ein Mikroorganismus mit einer Aktivität des stereoselektiven Hydrolysierens eines (4R)-1,3-Thiazolidin-Carboxylsäureamids zum Erzeugen einer (4R)-1,3-Thiazolidin-Carboxylsäure. Insbesondere können Bakterien der Gattungen Mycobacterium oder Mycoplana als bevorzugte Beispiele genannt werden. Bevorzugte Bakterienstämme dieser Gattungen werden unten als Beispiele angegeben:
    • (1) Gattung Mycobacterium Mycobacterium smegmatis ATCC 19420
    • (2) Gattung Mycoplana Mycoplana dimorpha IFO 13291
  • Unter diesen werden die zur Gattung Mycoplana gehörenden bevorzugt, und Mycoplana dimorpha wird besonders bevorzugt verwendet.
  • Der Mikroorganismus wird vorzugsweise durch Verwendung eines Mediums mit einer stoffwechselfähigen Kohlenstoffquelle, Stickstoffquelle, anorganischem Salz und Nährstoffen kultiviert, die von einem bestimmten Mikroorganismus benötigt werden, usw. Zur Zeit der Kultivierung ist der pH-Wert im Bereich von 4–10, und die Temperatur ist 20–50°C. Die Mikroorganismen werden aerob für ungefähr 1 Tag bis zu 1 Woche kultiviert. Der wie oben beschrieben kultivierte Mikroorganismus wird in der Hydrolyse-Reaktion der vorliegenden Erfindung als Kulturbrühe, isolierte Zellen oder aufgebrochene Zellen verwendet, oder man verwendet ein daraus entzogenes Enzym. Alternativ ist es auch möglich, die Zellen oder das Enzym zu immobilisieren und in der konventionellen Weise anzuwenden.
  • Als Bedingungen für eine biochemische Hydrolyse-Reaktion eines 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids bei der vorliegenden Erfindung wird das 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid bei einer Konzentration von 1–20% Gew.-% verwendet und liegt das Gewichtsverhältnis der Menge des verwendeten Mikroorganismus zu dem 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid bei 0,005–2 als Trockenzellen. Der Reaktions-pH-Wert liegt vorzugsweise im Bereich von 5–13, noch bevorzugter bei 5–10.
  • Als das 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid können auch Salze wie das Hydrochlorid eines 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids nach Neutralisierung verwendet werden.
  • Ein Metallsalz der (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure kann mit hoher optischer Reinheit aus einer optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure separiert werden, die durch die biochemische Hydrolyse-Reaktion des 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids erzeugt wurde, beispielsweise durch Entnahme der Zellen aus einer Reaktionsmischung nach der Reaktion durch eine Fest-Flüssig-Abscheidetechnik, so wie Zentrifugieren oder Membranfiltrierung, Beimischen einer Base wie Natriumhydroxid und Abziehen von Wasser bei abgesenktem Druck, um die Mischung zu konzentrieren, Beimischen eines organischen Lösungsmittels zum Auflösen nicht ausreagierten 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids, und Sammeln des ungelösten Metallsalzes der 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure durch Filtrierung.
  • Das zum Auflösen nicht ausreagierten, viel 4S-Enantiomer enthaltenden 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids benutzte organische Lösungsmittel ist keinen Einschränkungen unterworfen, sofern das Lösungsmittel eine geringe Lösefähigkeit für das Metallsalz der optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure und eine hohe Lösefähigkeit für das nicht ausreagierte optisch aktive 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid. Wasserunlösliche Lösungsmittel wie aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Koh lenwasserstoffe, Ether, Ester und Ketone werden vorzugsweise verwendet. Halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan (Methylenchlorid) und Chloroform werden bevorzugt.
  • Des Weiteren wird ebenfalls ein Verfahren bevorzugt, das die Entnahme von Zellen aus einer Mischung nach dem Abschluss der Reaktion und dann selektives Abscheiden einer optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure durch Ionenaustausch-Elektrodialyse umfasst.
  • Das nicht ausreagierte 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid wird einfach gesammelt, indem eine Lösung konzentriert wird, die nach dem Abscheiden der optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure aus der Mischung nach dem Abschluss der biochemischen Hydrolyse-Reaktion des 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids erhalten wird, und aus der Mischung ein organisches Lösungsmittel nach Abschluss der Reaktion und der Abscheidung der Zellen oder dgl. abgezogen wird. Das gesamte 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid enthält viel (4S)-Enantiomer, wird aber einfach razemisiert durch Erhitzen in Gegenwart einer stark basischen Substanz und so zu einer Mischung von (4R)- und (4S)-Enantiomere des 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids gemacht.
  • Für die für die Razemisierungsreaktion des optisch aktiven 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids benutzte stark basische Substanz gelten keine Einschränkungen, solange sie eine stark basische organische oder anorganische Substanz ist. Bevorzugte Beispiele davon umfassen vierwertige Ammoniumverbindungen, wie Tetramethylammoniumhydroxid, Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid usw. Die verwendete Menge der stark basischen Substanz ist 0,01–1,0 Mol, vorzugsweise 0,1–0,5 Mol pro 1 Mol des optisch aktiven 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids.
  • Das für die Razemisierungsreaktion des optisch aktiven 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids benutzte Lösungsmittel unterliegt keinen Einschränkungen, so lange es gegenüber 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid, 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamidsäure und der stark basischen Substanz inaktiv ist. Beispiele dazu umfassen aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Alkohole wie n-Butylalkohol, i-Butylalkohol, n-Amylalkohol, i-Amylalkohol und Ether wie Ethylenglykol-Monobutylether und Diethylenglykol-Dimethylether.
  • Die verwendete Menge des Lösungsmittels unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, ist aber vorzugsweise das Hundertfache an Gewicht oder weniger, besonders bevorzugt das 1–20fache des optisch aktiven 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids. Während ein verringerter Wasseranteil in der Mischung für die Razemisierungsreaktion bevorzugt wird, verursacht ein Wassergehalt von etwa 1 Gew.-% oder weniger kaum Probleme, und 0,5 Gew.-% oder weniger verursacht im Wesentlichen keine Probleme.
  • Die Temperatur für die Razemisierungsreaktion ist 20–200°C, vorzugsweise 50–150°C. Die Razemisierungsreaktion wird normalerweise bei normalem Druck durchgeführt, kann aber auch bei verringertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die Reaktionszeit schwankt abhängig von der Art und der Menge der stark basischen Substanz, der Art und der Menge des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur usw., und kann nicht allgemein angegeben werden. Jedoch dauert sie üblicherweise etwa 10 Minuten bis zu 5 Stunden.
  • Das in der Reaktionslösung nach Abschluss der Razemisierungsreaktion vorliegende 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid (Razemat) wird durch ein Fest-Flüssig-Abscheideverfahren abgeschieden und gesammelt, z. B. durch Entfernen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck und Sammeln ausgefällter Kristalle. Nach Abschluss der Razemisierungsreaktion kann eine Spurenmenge der stark basischen Substanz in der Mischung verbleiben, die aber durch Waschen der Mischung mit Wasser entfernt werden kann. Alternativ kann die Mischung, so wie sie ist, als Rohmaterial für die Hydrolysereaktion eines 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids benutzt werden.
  • So kann durch Razemisieren von viel 4S-Enantiomer enthaltendem 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid und seine Rückführung in das System der biochemischen Hydrolysereaktion der Ertrag an optisch aktiver (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure pro Menge des Rohmaterials 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid erhöht werden.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezug auf die folgenden Beispiele genauer erörtert. Jedoch ist die Bandbreite der vorliegenden Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid
  • Penicillinaminamid (74,0 g, 0,50 Mol) wurde in destilliertem Wasser (800 ml) aufgelöst und 37% Formalin (60,8 g, 0,75 Mol) wurden beigegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf 50°C bei normalem Druck erwärmt, für 2 Stunden zum Reagieren stehen lassen und gekühlt. Sodann wurde das Wasser mithilfe eines Verdampfers verdampft. Der Rest wurde mit Aceton gewaschen, um weiße Kristalle von 5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid (75,5 g, 0,47 Mol) zu erhalten. Der Ertrag gegenüber dem Penicillinaminamid war 94,4 Mol-%.
  • Herstellung optisch aktiver (4R)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure
  • Ein Nährboden mit der folgenden Zusammensetzung wurde zubereitet, und 250 ml dieses Nährbodens wurde in einen 1-l-Erlenmeyerkolben gegeben und sterilisiert. Dann wurde Mycobacterium smegmatis ATCC 19420 dem Nährboden eingeimpft und bei 30°C für 48 Stunden unter Schütteln kultiviert. Nährboden-Zusammensetzung (pH 7,0)
    Glukose 7 g
    Polypepton 3,5 g
    Hefeextrakt 3,5 g
    KH2PO4 1,4 g
    MgSO4·7H2O 0,28 g
    FeSO4·7H2O 0,01 g
    MnCl2·4H2O 0,01 g
    destilliertes Wasser 700 ml
  • Am Ende der Kultivierung war die Zelldichte in der Kulturbrühe 4 g/kg. Aus 250 g dieser Kulturbrühe wurden lebensfähige Zellen entsprechend 1,0 g Trockenzellen durch Zentrifugieren erhalten.
  • Eine Mischung von (4R)- und (4S)-Enantiomeren von 5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid zu gleichen Teilen (8,0 g, 50,0 mMol) wurde in destilliertem Wasser (200 ml) aufgelöst, in einen 1-l-Erlenmeyerkolben gegeben, die lebensfähigen Zellen entsprechend 1,0 g Trockenzellen beigefügt, und bei 40°C während 24 Stunden unter Schütteln hydrolysiert.
  • Nach der Reaktion wurden die Zellen aus der Reaktionsmischung durch Zentrifugieren entfernt, und dann wurde nicht ausreagiertes 5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid durch Extraktion mit Chloroform abgezogen, um weiße Kristalle (3,0 g, 18,6 mMol) optisch aktiver (4R)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure zu erhalten.
  • Die hergestellte optisch aktive 5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure wurde durch Flüssigchromatographie unter Verwendung einer Chiralsäule auf ihre optische Auflösung analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, dass die optische Reinheit des (4R)- Enantiomers 99% oder höher war. Der Ertrag im Verhältnis zum 5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid war 37,2 Mol-%, und der Ertrag im Verhältnis zum (4R)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid war 74,4 Mol-%.
  • Beispiel 2
  • Herstellung optisch aktiver (4R)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure
  • Ein Nährboden mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 1 verwendet wurde zubereitet, und 250 ml dieses Nährbodens wurden in einen 1-l-Erlenmeyerkolben gegeben und sterilisiert. Dann wurde Mycoplana dimorpha IFO 13291 dem Nährboden eingeimpft und bei 30°C für 48 Stunden unter Schütteln kultiviert.
  • Am Ende der Kultivierung betrug die Zelldichte in der Kulturbrühe 6,3 g/kg. Aus 159 g dieser Kulturbrühe wurden lebensfähige Zellen entsprechend 1,0 g Trockenmikrobenzellen durch Zentrifugieren erhalten. Durch Ausführen derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1, außer dass Mycoplana dimorpha IFO 13291 als Mikroorganismus benutzt wurde, wurden weiße Kristalle (3,4 g, 21,1 mMol) optisch aktiver (4R)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure erhalten.
  • Die hergestellte optisch aktive (4R)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure wurde durch Flüssigchromatographie unter Verwendung einer Chiralsäule auf ihre optische Auflösung analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, dass die optische Reinheit des 4R-Enantiomers 99% oder höher war. Der Ertrag im Verhältnis zum 5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid war 42,2 Mol-%, und der Ertrag im Verhältnis zum (4R)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid war 84,4 Mol-%.
  • Beispiel 3
  • Razemisieren optisch aktiver (4S)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure
  • Optisch aktives (4S)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid (5,0 g, 31,3 mMol), Natriumhydroxid (0,25 g, 11,2 mMol) und i-Butylalkohol (50 ml) wurden in einen 200-ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk, einem Thermometer und einem Rückfluss-Kondensator ausgestattet war, gegeben und bei 110°C für 2 Stunden gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Reaktionsmischung durch Flüssigchromatographie analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, dass das Restverhältnis des 5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids 82,3% und das Razemisierungsverhältnis des optisch aktiven (4S)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids 97,5% betrug.
  • Das vorerwähnte Restverhältnis des 5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids und das Razemisierungsverhältnis des optisch aktiven (4S)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids werden wie folgt berechnet. Restverhältnis (%) des 5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids = [(Amid nach Razemisierungsreaktion)/(Eingebrachtes Amid)] × 100 Razemisierungsverhältnis (%) des optisch aktiven (4S)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids = [((4R)-Amid in der Mischung nach Razemisierungsreaktion)/((4R)-Amid + (4S)-Amid in der Mischung nach Razemisierungsreaktion)] × 2 × 100
  • Hier geben 100% beim Amid-Restverhältnis an, dass während der Razemisierungsreaktion kein Zerfall des 5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids auftritt, und 100% des Razemisierungsverhältnisses geben an, dass (4R)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid und (4S)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid in gleichen Mengen in einer Reaktionsmischung nach der Razemisierungsreaktion vorliegen.
  • Herstellung von optisch aktiver (4R)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure
  • Dieselbe Hydrolysereaktion wie in Beispiel 1 wurde ausgeführt, indem die erhaltene Mischung von (4R)- und (4S)-Enantiomeren des 5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids zum Erhalten optisch aktiver (4R)-5,5-Dimethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure mit derselben Ausbringung wie in Beispiel 1 verwendet wurde.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 2,2,5,5-Tetramethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid
  • Penicillinaminamid (74,0 g, 0,50 Mol) wurde in destilliertem Wasser (800 ml) aufgelöst und Aceton (58,0 g, 1,00 Mol) wurde hinzugegeben. Der Mischung wurde eine Reaktionszeit von 1 Stunde bei 30°C unter Rühren bei normalem Druck zugestanden, dann wurde sie gekühlt. Dann wurden Wasser und Aceton mithilfe eines Verdampfers verdampft. Der Rest wurde mit Aceton gewaschen, um weiße Kristalle (86,5 g, 0,46 Mol) von 2,2,5,5-Tetramethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid zu erhalten. Die Ausbringung im Verhältnis zu Penicillinaminamid war 92,0 Mol-%.
  • Herstellung von optisch aktiver (4R)-2,2,5,5-Tetramethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure
  • Ein Nährboden mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 1 wurde zubereitet, und 250 ml dieses Nährbodens wurden in einen 1-l-Erlenmeyerkolben gegeben und sterilisiert. Dann wurde der Nährboden mit Mycoplana dimorpha IFO 13291 geimpft, die bei 30°C für 48 Stunden unter Schütteln kultiviert wurde. Am Ende der Kultivierung betrug die Zelldichte in der Kulturbrühe 6,3 g/kg. Aus 159 g dieser Kulturbrühe wurden lebensfähige Zellen entsprechend 1,0 g Trockenzellen durch Zentrifugieren erhalten. Die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 1 wurde ausgeführt, außer dass Mycoplana dimorpha IFO 13291 verwendet worden war. D. h. optisch aktives (4R)-2,2,5,5-Tetramethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid (9,4 g, 50,0 mMol) wurde in Methanol (60 ml) und destilliertem Wasser (140 ml) aufgelöst und in einen 1-l-Erlenmeyerkolben eingegeben, die lebensfähigen Zellen entsprechend 1,0 g Trockenzellen wurden beigefügt, und die Mischung wurde bei 40°C für 48 Stunden unter Schütteln hydrolysiert.
  • Nach der Reaktion wurden die Zellen aus der Reaktionsmischung durch Zentrifugieren entfernt, und dann wurde das nicht ausreagierte 2,2,5,5-Tetramethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid durch Extraktion mit Chloroform abgezogen, um weiße Kristalle (3,9 g, 60,2 mMol) von optisch aktiver (4R)-2,2,5,5-Tetramethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure zu erhalten.
  • Die hergestellte (4R)-2,2,5,5-Tetramethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure wurde durch Flüssigchromatographie unter Verwendung einer Chiralsäule auf ihre optische Auflösung untersucht. Als Ergebnis wurde gefunden, dass die optische Reinheit des (4R)-Enantiomers 99% oder höher war. Die Ausbringung im Verhältnis zum 2,2,5,5- Tetramethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid war 41,2 Mol-%, und die Ausbringung im Verhältnis zum (4R)-2,2,5,5-Tetramethyl-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid war 82,4 Mol-%.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Optisch aktive (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäuren, die sehr nützlich als Produktionszwischenstoffe verschiedener optisch aktiver Industriechemikalien, Agrarchemikalien und pharmazeutischer Zubereitungen sind, können mit einer kleinen Anzahl von Prozessschritten bei geringen Kosten produziert werden.

Claims (6)

  1. Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure, das umfasst: Zellen eines Mikroorganismus oder einer aus Zellen eines Mikroorganismus erhaltenen Zubereitung, die eine Aktivität zum stereoselektiven Hydrolysieren eines optisch aktiven (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids haben, auf eine Mischung von (4R)- und (4S)-Enantiomeren eines durch die folgende allgemeine Formel (1) dargestellten 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids einwirken zu lassen, um eine durch die folgende allgemeine Formel (2) dargestellte optisch aktive (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure zu produzieren, und die optisch aktive (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure zu separieren:
    Figure 00130001
    (in den allgemeinen Formeln (1) und (2) stehen R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen).
  2. Herstellverfahren nach Anspruch 1, worin ein Rest nach der Separierung der (4R)-1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäure durch Erhitzen in Anwesenheit einer stark basischen Substanz racemisiert wird, um eine Mischung von (4R)- und (4S)-Enantiomeren des 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamids zu erhalten und die Mischung als Rohmaterialverbindung wiederverwendet wird.
  3. Herstellverfahren nach Anspruch 1, in dem der Mikroorganismus dem Stamm Mycobacterium angehört.
  4. Herstellverfahren nach Anspruch 1, in dem der Mikroorganismus dem Stamm Mycoplana angehört.
  5. Herstellverfahren nach Anspruch 1, in dem das 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid erhalten wird, indem eine Reaktion eines durch die allgemeine Formel (3) dargestellten Amids mit einem Aldehyd oder einem Keton zugelassen wird:
    Figure 00140001
    (in der allgemeinen Formel (3) stehen R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen).
  6. Herstellverfahren nach Anspruch 1, in dem das 1,3-Thiazolidin-4-Carboxylsäureamid erhalten wird, indem eine Reaktion eines durch die allgemeine Formel (3) dargestellten Amids mit Formaldehyd oder Aceton zugelassen wird:
    Figure 00150001
    (in der allgemeinen Formel (3) stehen R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen).
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