JPWO2002048383A1 - 光学活性（４ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの（４Ｒ）体（４Ｓ）体混合物に、光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを立体選択的に加水分解する活性を有する微生物の菌体あるいは菌体処理物を作用させて、光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を生成し、これを分離することにより、新規な光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造方法を提供する。
Description
技術分野
本発明は、一般式（２）で示される光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造法に関する。さらに詳しくは、一般式（１）で示される１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを生化学的に不斉加水分解して対応する光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸類を製造する方法に関する。光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸は、各種工業薬品、農薬および医薬品の製造中間体として重要な物質である。
背景技術
光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸類の製造方法として、特開平６−２４７９４８号公報には、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミンを出発原料とし、ホルムアルデヒドにより環化反応する方法が記載されている。しかし、この方法は、高価な試薬を使用するため、工業的に有利な方法とはいえない。
１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド類を、微生物又は微生物が有する酵素を利用して加水分解し、光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を製造する方法は報告されていない。また、光学活性（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドをラセミ化する方法は報告されていない。
発明の開示
本発明の目的は、従来技術における上記のような課題を解決し、光学活性な各種工業薬品、農薬、および医薬品の製造中間体として非常に重要な光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を、比較的少ない工程数で安価に製造するための製造法を提供することにある。
本発明者らは、光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を製造するための製造法に関して鋭意検討を行った結果、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを生化学的に加水分解反応を行って光学活性（４Ｒ）−１３−チアゾリジン−４−カルボン酸を製造する方法を見出した。そして更に検討を重ねた結果、加水分解を受けなかった光学活性（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドをラセミ化する方法を見出した。
即ち、本発明は、下記一般式（１）で示される１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの（４Ｒ）体（４Ｓ）体混合物に、光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを立体選択的に加水分解する活性を有する微生物の菌体あるいは菌体処理物を作用させて、下記一般式（２）で示される光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を生成することを特徴とする光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造法に関する。さらに、本発明では、未反応光学活性（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドをラセミ化して、再度原料化合物として使用することが可能である。
発明の開示
以下に本発明の詳細について説明する。前記一般式（１）、（２）で示される１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド、光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸類のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各独立に水素または炭素数１〜４の低級アルキル基であればよい。低級アルキル基としては、メチル基が好ましい。特に、Ｒ１及びＲ２がメチル基で、Ｒ３及びＲ４が水素又はメチル基である場合が好適で、Ｒ１及びＲ２はメチル基でＲ３及びＲ４は水素である場合がより好適である。
本発明の一般式（１）で示される１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの代表例としては、５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド、２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド等がある。
本発明の原料である１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドは、目的とする化合物（２）の置換基によるが、対応する下記一般式（３）で示されるアミドと、ホルムアルデヒド等のアルデヒドやアセトン等のケトンとの環化反応によって容易に得られる。５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを得る場合、一般式（３）で示されるアミドとしてペニシラミンアミドと、ホルムアルデヒドとを環化させればよい。環化反応に使用する溶媒は特に制限はなく、水が好適である。
本反応においては別途触媒を加えなくても十分な反応速度が得られるので特に加える必要はない。原料のアミドと、アルデヒド又はケトンとの比率は、原料アミド１モルに対して、アルデヒド又はケトン１〜１０モルの範囲とすることが望ましい。反応温度は１０〜１００℃である。反応時間は反応温度により異なるが、通常０．５〜４時間である。反応で生成した１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドは、反応終了後、常法により、例えば水と余剰のアルデヒド又はケトンを留去することで得ることができる。
本発明の１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの生化学的加水分解に使用される微生物は、（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを立体選択的に加水分解し、（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を生成する活性を有するものである。特に、ミコバクテリウム属またはミコプラーナ属に属する細菌が好適な例として挙げられる。各属に属する好ましい菌株を例示する。
（１）ミコバクテリウム属
ミコバクテリウム スメグマティス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ １９４２０
（２）ミコプラーナ属
ミコプラーナ ジモルファ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ ｄｉｍｏｒｐｈａ）ＩＦＯ １３２９１
中でもミコプラーナ属が好ましく、ミコプラーナジモルファが特に好ましい。
これらの微生物の培養は、通常資化しうる炭素源、窒素源、各微生物に必須の無機塩、栄養等を含有させた培地を用いて行われる。培養時のｐＨは、４〜１０の範囲であり、温度は２０〜５０℃である。培養は１日〜１週間程度好気的に行われる。このようにして培養した微生物は、培養液、分離菌体、菌体破砕物、さらには精製した酵素として本発明の加水分解反応に使用される。また、常法に従って、菌体または酵素を固定化して使用することもできる。
本発明において、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの生化学的加水分解反応の条件は、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド濃度１〜２０重量％、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドに対する微生物の使用量は、乾燥菌体として重量比０．００５〜２である。反応温度は、好ましくは２０〜７０℃である。反応ｐＨは、好ましくは５〜１３、より好ましくは５〜１０の範囲である。
１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドとして、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの塩酸塩等の塩を中和して使用することもできる。
１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの生化学的加水分解反応で生成した光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸は、例えば、反応終了後の混合物から、遠心分離あるいは膜濾過などの固液分離手段により微生物菌体を除き、水酸化ナトリウム等の塩基を加えて減圧下で水を除去して濃縮した後、有機溶媒を加えて未反応の１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを溶解し、不溶の１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸金属塩を濾取するといった方法により、光学純度の高い（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸金属塩を分離することができる。
（４Ｓ）体を多く含む未反応の１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを溶解させるために加える有機溶媒は、光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸金属塩の溶解度が低く、未反応の光学活性１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの溶解度が高い溶媒であればよく、非水溶性の溶媒、例えば、脂肪族又は芳香族の、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、ケトンが使用される。ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素が好ましい。
また、反応終了後の混合物から微生物菌体を除いた後、イオン交換電気透析により光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を選択的に分離回収する方法も好ましい。
未反応の１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドは、前記の１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの生化学的加水分解反応終了後の混合物から光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を分離した後の液の濃縮、あるいは微生物菌体分離後の反応終了後の混合物からの有機溶媒抽出などの方法により、容易に回収される。回収された１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドは、（４Ｓ）体に富むが、強塩基性物質の存在下で加熱することにより、容易にラセミ化し、（４Ｒ）体（４Ｓ）体の１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの混合物とすることができる。
光学活性（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドのラセミ化反応に使用される強塩基性物質とは、有機または無機の強塩基性物質であれば良く、好ましい例として水酸化テトラメチルアンモニウムなどの有機第４級アンモニウム化合物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物などが挙げられる。これら強塩基性物質の使用量は、光学活性（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド１モルに対して０．０１〜１．０モルであり、好適には、０．１〜０．５モルである。
光学活性（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドのラセミ化反応に使用する溶媒としては、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸および強塩基性物質に対して不活性であればよく、例えば、脂肪族又は芳香族の炭化水素類及びハロゲン化炭化水素類、ｎ−ブチルアルコール、ｉ−ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコール、ｉ−アミルアルコール等のアルコール類、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類がある。
溶媒の使用量について特に制限はないが、実用上、光学活性１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの重量に対して１００倍以下であり、１〜２０倍が好ましい。ラセミ化反応液中の水分は少ない方が好ましいが、１重量％程度以下ならば殆ど支障はなく、０．５重量％以下であれば実質的に支障はない。
ラセミ化反応の温度は２０〜２００℃、好適には５０〜１５０℃である。ラセミ化反応は通常、常圧下で行われるが、減圧下または加圧下で行うこともできる。反応時間は、強塩基性物質の種類および量、溶媒の種類および量ならびに反応温度などによって異なり、一概に特定し得ないが、通常は１０分〜５時間程度とされる。
ラセミ化反応終了後の反応生成液中に存在する１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド（ラセミ体）は、例えば、減圧下に溶媒を除去し、析出した結晶を取り出すなどの固液分離法により分離、回収される。ラセミ化反応終了後の混合物には微量の強塩基性物質が混入することもあるが、水洗等により除去するか、又はそのまま、加水分解反応の原料１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドとして使用することが出来る。
このようにして、（４Ｓ）体を多く含む１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドをラセミ化し、生化学的加水分解反応系へ循環することにより、原料である１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの使用量当たりの光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の収量を高くすることができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらにより制限されるものではない。
実施例１
５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの製造
ペニシラミンアミド７４．０ｇ（０．５０ｍｏｌ）を蒸留水８００ｍｌに溶解させ、３７％ホルマリン６０．８ｇ（０．７５ｍｏｌ）を加えた。常圧、撹拌下５０℃に加熱し２時間の反応後、冷却した。次にエバポレーターで水を留去した。残渣をアセトンで洗浄し、５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの白色結晶７５．５ｇ（０．４７ｍｏｌ）を得た。ペニシラミンアミドに対する収率は９４．４モル％であった。
光学活性（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造
次の組成の培地を調製し、この培地２５０ｍｌを１Ｌ三角フラスコに入れ、滅菌後、ミコバクテリウム スメグマティス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｕｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ １９４２０を接種し、３０℃で４８時間振盪培養を行った。
培地組成（ｐＨ７．０）
グルコース ７ｇ
ポリペプトン ３．５ｇ
酵母エキス ３．５ｇ
ＫＨ２ＰＯ４ １．４ｇ
ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．２８ｇ
ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．０１ｇ
ＭｎＣｌ２・４Ｈ２Ｏ ０．０１ｇ
蒸留水 ７００ｍｌ
培養終了時、培養液の菌体濃度は４ｇ／ｋｇであった。この培養液２５０ｇから、遠心分離により、乾燥菌体１．０ｇに相当する生菌体を得た。
５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド（４Ｒ）体（４Ｓ）体等量混合物８．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を蒸留水２００ｍｌに溶かした後、１Ｌ三角フラスコに入れ、乾燥菌体１．０ｇに相当する生菌体を加えて、４０℃で２４時間振とうして加水分解反応を行った。
反応後、反応液から遠心分離によって菌を除去し、次に未反応の５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドをクロロホルムで抽出除去して、光学活性（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の白色結晶３．０ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）を得た。
生成した光学活性５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を、光学分割用キラルカラムを用いた液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（４Ｒ）体光学純度は９９％ｅ．ｅ．以上であった。５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドに対する収率は３７．２モル％、（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドに対する収率は７４．４モル％であった。
実施例２
光学活性（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造
実施例１と同じ組成の培地を調製し、この培地２５０ｍｌを１Ｌ三角フラスコに入れ、滅菌後、ミコプラーナ ジモルファ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ ｄｉｍｏｒｐｈａ）ＩＦＯ １３２９１を接種し、３０℃で４８時間振盪培養を行った。培養終了時、培養液の菌体濃度は６．３ｇ／ｋｇであった。この培養液１５９ｇから、遠心分離により、乾燥菌体１．０ｇに相当する生菌体を得た。微生物としてミコプラーナ ジモルファ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ ｄｉｍｏｒｐｈａ）ＩＦＯ １３２９１を用いた以外は実施例１と同様な操作を行って、光学活性（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の白色結晶３．４ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）を得た。
生成した光学活性５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を、光学分割用キラルカラムを用いた液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（４Ｒ）体光学純度は９９％ｅ．ｅ．以上であった。５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドに対する収率は４２．２モル％、（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドに対する収率は８４．４モル％であった。
実施例３
光学活性（４Ｓ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸のラセミ化
撹拌機、温度計、及び還流冷却器を付２００ｍｌ三ツ口フラスコに光学活性（４Ｓ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド５．０ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．２５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）、ｉ−ブチルアルコール５０ｍｌを加え、１１０℃で２時間攪拌を行った。反応終了後、反応生成液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド残存率８２．３％、光学活性（４Ｓ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドラセミ化率９７．５％であった。
なお、前記の５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド残存率および光学活性（４Ｓ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドラセミ化率はそれぞれ次のようにして算出される。
５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド残存率（％）
＝［（ラセミ化反応後のアミド）÷（仕込みアミド）］×１００
光学活性（４Ｓ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドラセミ化率（％）＝
［（ラセミ化反応生成液中の（４Ｒ）−アミド）÷（ラセミ化反応生成液中の（４Ｒ）−アミド＋同（４Ｓ）−アミド）］×２×１００
なお、アミド残存率１００％とはラセミ化反応で５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの分解が全くなかったことを示し、ラセミ化率１００％とはラセミ化反応生成液中の（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドと（４Ｓ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドとが共に等量であることを示す。
光学活性（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造
得られた５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの（４Ｒ）体（４Ｓ）体混合物を用いて実施例１と同じ加水分解反応を行い、実施例１と同様の収率で光学活性（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を得た。
実施例４
２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの製造
ペニシラミンアミド７４．０ｇ（０．５０ｍｏｌ）を蒸留水８００ｍｌに溶解させ、アセトン５８．０ｇ（１．００ｍｏｌ）を加えた。常圧、撹拌下３０℃で１時間の反応後、冷却した。次にエバポレーターで水、アセトンを留去した。残渣をアセトンで洗浄し、２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの白色結晶８６．５ｇ（０．４６ｍｏｌ）を得た。ペニシラミンアミドに対する収率は９２．０モル％であった。
光学活性（４Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造
実施例１と同じ組成の培地を調製し、この培地２５０ｍｌを１Ｌ三角フラスコに入れ、滅菌後、ミコプラーナ ジモルファ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ ｄｉｍｏｒｐｈａ）ＩＦＯ １３２９１を接種し、３０℃で４８時間振盪培養を行った。培養終了時、培養液の菌体濃度は６．３ｇ／ｋｇであった。この培養液１５９ｇから、遠心分離により、乾燥菌体１．０ｇに相当する生菌体を得た。ミコプラーナ ジモルファ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ ｄｉｍｏｒｐｈａ）ＩＦＯ １３２９１を用いた以外は実施例１と同様な操作を行って、光学活性（４Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド９．４ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍｌ及び蒸留水１４０ｍｌに溶かした後、１Ｌ三角フラスコに入れ、乾燥菌体１．０ｇに相当する生菌体を加えて、４０℃で４８時間振とうして加水分解反応を行った。
反応後、反応液から遠心分離によって菌を除去し、次に未反応の２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドをクロロホルムで抽出除去して、光学活性（４Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の白色結晶３．９ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）を得た。
生成した光学活性（４Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を、光学分割用キラルカラムを用いた液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（４Ｒ）体光学純度は９９％ｅ．ｅ．以上であった。２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドに対する収率は４１．２モル％、（４Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドに対する収率は８２．４モル％であった。
産業上の利用可能性
光学活性な各種工業薬品、農薬、および医薬品の製造中間体として非常に有用な光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を、少ない工程数で安価に製造することができる。
本発明は、一般式（２）で示される光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造法に関する。さらに詳しくは、一般式（１）で示される１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを生化学的に不斉加水分解して対応する光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸類を製造する方法に関する。光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸は、各種工業薬品、農薬および医薬品の製造中間体として重要な物質である。
背景技術
光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸類の製造方法として、特開平６−２４７９４８号公報には、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミンを出発原料とし、ホルムアルデヒドにより環化反応する方法が記載されている。しかし、この方法は、高価な試薬を使用するため、工業的に有利な方法とはいえない。
１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド類を、微生物又は微生物が有する酵素を利用して加水分解し、光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を製造する方法は報告されていない。また、光学活性（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドをラセミ化する方法は報告されていない。
発明の開示
本発明の目的は、従来技術における上記のような課題を解決し、光学活性な各種工業薬品、農薬、および医薬品の製造中間体として非常に重要な光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を、比較的少ない工程数で安価に製造するための製造法を提供することにある。
本発明者らは、光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を製造するための製造法に関して鋭意検討を行った結果、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを生化学的に加水分解反応を行って光学活性（４Ｒ）−１３−チアゾリジン−４−カルボン酸を製造する方法を見出した。そして更に検討を重ねた結果、加水分解を受けなかった光学活性（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドをラセミ化する方法を見出した。
即ち、本発明は、下記一般式（１）で示される１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの（４Ｒ）体（４Ｓ）体混合物に、光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを立体選択的に加水分解する活性を有する微生物の菌体あるいは菌体処理物を作用させて、下記一般式（２）で示される光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を生成することを特徴とする光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造法に関する。さらに、本発明では、未反応光学活性（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドをラセミ化して、再度原料化合物として使用することが可能である。
以下に本発明の詳細について説明する。前記一般式（１）、（２）で示される１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド、光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸類のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各独立に水素または炭素数１〜４の低級アルキル基であればよい。低級アルキル基としては、メチル基が好ましい。特に、Ｒ１及びＲ２がメチル基で、Ｒ３及びＲ４が水素又はメチル基である場合が好適で、Ｒ１及びＲ２はメチル基でＲ３及びＲ４は水素である場合がより好適である。
本発明の一般式（１）で示される１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの代表例としては、５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド、２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド等がある。
本発明の原料である１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドは、目的とする化合物（２）の置換基によるが、対応する下記一般式（３）で示されるアミドと、ホルムアルデヒド等のアルデヒドやアセトン等のケトンとの環化反応によって容易に得られる。５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを得る場合、一般式（３）で示されるアミドとしてペニシラミンアミドと、ホルムアルデヒドとを環化させればよい。環化反応に使用する溶媒は特に制限はなく、水が好適である。
本発明の１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの生化学的加水分解に使用される微生物は、（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを立体選択的に加水分解し、（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を生成する活性を有するものである。特に、ミコバクテリウム属またはミコプラーナ属に属する細菌が好適な例として挙げられる。各属に属する好ましい菌株を例示する。
（１）ミコバクテリウム属
ミコバクテリウム スメグマティス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ １９４２０
（２）ミコプラーナ属
ミコプラーナ ジモルファ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ ｄｉｍｏｒｐｈａ）ＩＦＯ １３２９１
中でもミコプラーナ属が好ましく、ミコプラーナジモルファが特に好ましい。
これらの微生物の培養は、通常資化しうる炭素源、窒素源、各微生物に必須の無機塩、栄養等を含有させた培地を用いて行われる。培養時のｐＨは、４〜１０の範囲であり、温度は２０〜５０℃である。培養は１日〜１週間程度好気的に行われる。このようにして培養した微生物は、培養液、分離菌体、菌体破砕物、さらには精製した酵素として本発明の加水分解反応に使用される。また、常法に従って、菌体または酵素を固定化して使用することもできる。
本発明において、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの生化学的加水分解反応の条件は、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド濃度１〜２０重量％、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドに対する微生物の使用量は、乾燥菌体として重量比０．００５〜２である。反応温度は、好ましくは２０〜７０℃である。反応ｐＨは、好ましくは５〜１３、より好ましくは５〜１０の範囲である。
１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドとして、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの塩酸塩等の塩を中和して使用することもできる。
１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの生化学的加水分解反応で生成した光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸は、例えば、反応終了後の混合物から、遠心分離あるいは膜濾過などの固液分離手段により微生物菌体を除き、水酸化ナトリウム等の塩基を加えて減圧下で水を除去して濃縮した後、有機溶媒を加えて未反応の１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを溶解し、不溶の１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸金属塩を濾取するといった方法により、光学純度の高い（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸金属塩を分離することができる。
（４Ｓ）体を多く含む未反応の１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを溶解させるために加える有機溶媒は、光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸金属塩の溶解度が低く、未反応の光学活性１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの溶解度が高い溶媒であればよく、非水溶性の溶媒、例えば、脂肪族又は芳香族の、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、ケトンが使用される。ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素が好ましい。
また、反応終了後の混合物から微生物菌体を除いた後、イオン交換電気透析により光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を選択的に分離回収する方法も好ましい。
未反応の１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドは、前記の１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの生化学的加水分解反応終了後の混合物から光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を分離した後の液の濃縮、あるいは微生物菌体分離後の反応終了後の混合物からの有機溶媒抽出などの方法により、容易に回収される。回収された１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドは、（４Ｓ）体に富むが、強塩基性物質の存在下で加熱することにより、容易にラセミ化し、（４Ｒ）体（４Ｓ）体の１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの混合物とすることができる。
光学活性（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドのラセミ化反応に使用される強塩基性物質とは、有機または無機の強塩基性物質であれば良く、好ましい例として水酸化テトラメチルアンモニウムなどの有機第４級アンモニウム化合物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物などが挙げられる。これら強塩基性物質の使用量は、光学活性（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド１モルに対して０．０１〜１．０モルであり、好適には、０．１〜０．５モルである。
光学活性（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドのラセミ化反応に使用する溶媒としては、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸および強塩基性物質に対して不活性であればよく、例えば、脂肪族又は芳香族の炭化水素類及びハロゲン化炭化水素類、ｎ−ブチルアルコール、ｉ−ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコール、ｉ−アミルアルコール等のアルコール類、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類がある。
溶媒の使用量について特に制限はないが、実用上、光学活性１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの重量に対して１００倍以下であり、１〜２０倍が好ましい。ラセミ化反応液中の水分は少ない方が好ましいが、１重量％程度以下ならば殆ど支障はなく、０．５重量％以下であれば実質的に支障はない。
ラセミ化反応の温度は２０〜２００℃、好適には５０〜１５０℃である。ラセミ化反応は通常、常圧下で行われるが、減圧下または加圧下で行うこともできる。反応時間は、強塩基性物質の種類および量、溶媒の種類および量ならびに反応温度などによって異なり、一概に特定し得ないが、通常は１０分〜５時間程度とされる。
ラセミ化反応終了後の反応生成液中に存在する１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド（ラセミ体）は、例えば、減圧下に溶媒を除去し、析出した結晶を取り出すなどの固液分離法により分離、回収される。ラセミ化反応終了後の混合物には微量の強塩基性物質が混入することもあるが、水洗等により除去するか、又はそのまま、加水分解反応の原料１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドとして使用することが出来る。
このようにして、（４Ｓ）体を多く含む１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドをラセミ化し、生化学的加水分解反応系へ循環することにより、原料である１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの使用量当たりの光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の収量を高くすることができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらにより制限されるものではない。
実施例１
５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの製造
ペニシラミンアミド７４．０ｇ（０．５０ｍｏｌ）を蒸留水８００ｍｌに溶解させ、３７％ホルマリン６０．８ｇ（０．７５ｍｏｌ）を加えた。常圧、撹拌下５０℃に加熱し２時間の反応後、冷却した。次にエバポレーターで水を留去した。残渣をアセトンで洗浄し、５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの白色結晶７５．５ｇ（０．４７ｍｏｌ）を得た。ペニシラミンアミドに対する収率は９４．４モル％であった。
光学活性（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造
次の組成の培地を調製し、この培地２５０ｍｌを１Ｌ三角フラスコに入れ、滅菌後、ミコバクテリウム スメグマティス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｕｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ １９４２０を接種し、３０℃で４８時間振盪培養を行った。
培地組成（ｐＨ７．０）
グルコース ７ｇ
ポリペプトン ３．５ｇ
酵母エキス ３．５ｇ
ＫＨ２ＰＯ４ １．４ｇ
ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．２８ｇ
ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．０１ｇ
ＭｎＣｌ２・４Ｈ２Ｏ ０．０１ｇ
蒸留水 ７００ｍｌ
培養終了時、培養液の菌体濃度は４ｇ／ｋｇであった。この培養液２５０ｇから、遠心分離により、乾燥菌体１．０ｇに相当する生菌体を得た。
５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド（４Ｒ）体（４Ｓ）体等量混合物８．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を蒸留水２００ｍｌに溶かした後、１Ｌ三角フラスコに入れ、乾燥菌体１．０ｇに相当する生菌体を加えて、４０℃で２４時間振とうして加水分解反応を行った。
反応後、反応液から遠心分離によって菌を除去し、次に未反応の５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドをクロロホルムで抽出除去して、光学活性（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の白色結晶３．０ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）を得た。
生成した光学活性５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を、光学分割用キラルカラムを用いた液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（４Ｒ）体光学純度は９９％ｅ．ｅ．以上であった。５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドに対する収率は３７．２モル％、（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドに対する収率は７４．４モル％であった。
実施例２
光学活性（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造
実施例１と同じ組成の培地を調製し、この培地２５０ｍｌを１Ｌ三角フラスコに入れ、滅菌後、ミコプラーナ ジモルファ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ ｄｉｍｏｒｐｈａ）ＩＦＯ １３２９１を接種し、３０℃で４８時間振盪培養を行った。培養終了時、培養液の菌体濃度は６．３ｇ／ｋｇであった。この培養液１５９ｇから、遠心分離により、乾燥菌体１．０ｇに相当する生菌体を得た。微生物としてミコプラーナ ジモルファ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ ｄｉｍｏｒｐｈａ）ＩＦＯ １３２９１を用いた以外は実施例１と同様な操作を行って、光学活性（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の白色結晶３．４ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）を得た。
生成した光学活性５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を、光学分割用キラルカラムを用いた液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（４Ｒ）体光学純度は９９％ｅ．ｅ．以上であった。５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドに対する収率は４２．２モル％、（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドに対する収率は８４．４モル％であった。
実施例３
光学活性（４Ｓ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸のラセミ化
撹拌機、温度計、及び還流冷却器を付２００ｍｌ三ツ口フラスコに光学活性（４Ｓ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド５．０ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．２５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）、ｉ−ブチルアルコール５０ｍｌを加え、１１０℃で２時間攪拌を行った。反応終了後、反応生成液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド残存率８２．３％、光学活性（４Ｓ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドラセミ化率９７．５％であった。
なお、前記の５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド残存率および光学活性（４Ｓ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドラセミ化率はそれぞれ次のようにして算出される。
５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド残存率（％）
＝［（ラセミ化反応後のアミド）÷（仕込みアミド）］×１００
光学活性（４Ｓ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドラセミ化率（％）＝
［（ラセミ化反応生成液中の（４Ｒ）−アミド）÷（ラセミ化反応生成液中の（４Ｒ）−アミド＋同（４Ｓ）−アミド）］×２×１００
なお、アミド残存率１００％とはラセミ化反応で５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの分解が全くなかったことを示し、ラセミ化率１００％とはラセミ化反応生成液中の（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドと（４Ｓ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドとが共に等量であることを示す。
光学活性（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造
得られた５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの（４Ｒ）体（４Ｓ）体混合物を用いて実施例１と同じ加水分解反応を行い、実施例１と同様の収率で光学活性（４Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を得た。
実施例４
２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの製造
ペニシラミンアミド７４．０ｇ（０．５０ｍｏｌ）を蒸留水８００ｍｌに溶解させ、アセトン５８．０ｇ（１．００ｍｏｌ）を加えた。常圧、撹拌下３０℃で１時間の反応後、冷却した。次にエバポレーターで水、アセトンを留去した。残渣をアセトンで洗浄し、２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの白色結晶８６．５ｇ（０．４６ｍｏｌ）を得た。ペニシラミンアミドに対する収率は９２．０モル％であった。
光学活性（４Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造
実施例１と同じ組成の培地を調製し、この培地２５０ｍｌを１Ｌ三角フラスコに入れ、滅菌後、ミコプラーナ ジモルファ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ ｄｉｍｏｒｐｈａ）ＩＦＯ １３２９１を接種し、３０℃で４８時間振盪培養を行った。培養終了時、培養液の菌体濃度は６．３ｇ／ｋｇであった。この培養液１５９ｇから、遠心分離により、乾燥菌体１．０ｇに相当する生菌体を得た。ミコプラーナ ジモルファ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ ｄｉｍｏｒｐｈａ）ＩＦＯ １３２９１を用いた以外は実施例１と同様な操作を行って、光学活性（４Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド９．４ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍｌ及び蒸留水１４０ｍｌに溶かした後、１Ｌ三角フラスコに入れ、乾燥菌体１．０ｇに相当する生菌体を加えて、４０℃で４８時間振とうして加水分解反応を行った。
反応後、反応液から遠心分離によって菌を除去し、次に未反応の２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドをクロロホルムで抽出除去して、光学活性（４Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の白色結晶３．９ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）を得た。
生成した光学活性（４Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を、光学分割用キラルカラムを用いた液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（４Ｒ）体光学純度は９９％ｅ．ｅ．以上であった。２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドに対する収率は４１．２モル％、（４Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドに対する収率は８２．４モル％であった。
産業上の利用可能性
光学活性な各種工業薬品、農薬、および医薬品の製造中間体として非常に有用な光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を、少ない工程数で安価に製造することができる。
Claims (6)
- 一般式（１）で示される１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの（４Ｒ）体（４Ｓ）体混合物に、光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドを立体選択的に加水分解する活性を有する微生物の菌体あるいは菌体処理物を作用させて、一般式（２）で示される光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を生成し、これを分離することを特徴とする光学活性（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造方法。
（一般式（１）及び（２）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各独立に水素または炭素数１〜４の低級アルキル基である。） - （４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を分離後の残留物を強塩基性物質の存在下で加熱してラセミ化して、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの（４Ｒ）体（４Ｓ）体混合物を得、原料化合物として再使用することを特徴とする請求項１記載の製造方法。
- 微生物がミコバクテリウム属に属することを特徴とする請求項１記載の製造法。
- 微生物がミコプラーナ属に属することを特徴とする請求項１記載の製造法。
- 前記１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドが、一般式（３）で示されるアミドと、アルデヒド又はケトンを反応させて得られたものである請求項１記載の製造法。
（一般式（３）中のＲ１、Ｒ２は、各独立に水素または炭素数１〜４の低級アルキル基である。） - 前記１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドが、一般式（３）で示されるアミドと、ホルムアルデヒド又はアセトンを反応させて得られたものである請求項１記載の製造法。
（一般式（３）中のＲ１、Ｒ２は、各独立に水素または炭素数１〜４の低級アルキル基である。）
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