CN102639127A - 含有己脒定和维a类化合物的用于改善皮肤的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的组合物含有作为活性成分的己脒定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐。本发明的组合物具有预防、改善和治疗痤疮、控制皮脂、控制毛孔以及预防、改善或治疗皮肤色素沉着的效果。通过加入神经酰胺，本发明组合物还能减轻维A类化合物引起的皮肤过敏。

Description

含有己脒定和维A类化合物的用于改善皮肤的组合物
技术领域
本发明涉及用于改善皮肤条件的组合物，所述组合物含有己脒定（hexamidine）或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A（retinoid）或其衍生物或其药学上可接受的盐。
背景技术
痤疮是发生在皮肤毛囊和皮脂腺中的一种炎症性疾病。痤疮的内因包括由于内分泌行为，例如压力或经期相关的孕酮分泌的皮质醇等激素的改变引起的皮脂分泌或皮脂成分紊乱，以及由于皮脂分泌过多引起的皮脂腺和毛囊的封闭。
痤疮的外因包括皮脂的增加，皮脂的增加是引起生长在皮脂腺中的痤疮丙酸杆菌的刺激因素，刺激毛囊上皮壁，使上皮细胞内表面角质层增厚，从而由于毛囊的异常角化以及进入毛囊的氧气减少最终导致引起封闭。这些条件有利于厌氧的痤疮丙酸杆菌的生长，引起痤疮，从而加速病变痤疮中的痤疮丙酸杆菌的生长。
同时，通常皮肤表面存在的皮脂接近0.05-0.4mg/cm2。这些皮脂是通过两种不同的途径产生的：皮脂脂质，如甘油三酯、角鲨烷或蜡酯，以及上皮细胞产生的上皮脂质，例如磷脂或胆固醇。
皮脂与水（如汗液）结合，在皮肤表面生成以弱酸乳液形式存在的薄的皮脂层，以便作为皮肤表面的润滑剂，防止外来异物的引入以及皮肤水分的蒸发，并保护皮肤免受各种物理和化学刺激。
然而，据报道过多的皮脂会引起脂溢性皮炎，如痤疮，由紫外线产生的脂质过氧化物是引起皮肤刺激的原因之一。
发明内容
[技术问题]
已发现己眯定或其衍生物或其药学上可接受的盐与维A酸或其衍生物或其药学上可接受的盐能结合可提供协同效应，以达到预防、改善和治疗痤疮，控制皮脂，控制毛孔以及预防、改善和处理皮肤色素沉着的显著良好效果。因此，本发明旨在提供用于改善皮肤条件的组合物，所述组合物含有作为活性成分的、己眯定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐。
[技术方案]
一方面，本发明提供用于预防、改善或治疗痤疮的组合物，所述组合物含有作为活性成分的、己眯定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供用于控制皮脂的组合物，所述组合物含有作为活性成分的、己眯定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供用于控制毛孔的组合物，所述组合物含有作为活性成分的、己眯定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供用于预防、改善和治疗皮肤色素沉着的组合物，所述组合物含有作为活性成分的、己眯定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐。
[有益效果]
本发明公开的组合物含有作为活性成分的己眯定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐，因此，通过组分间的协同效应，提供了预防、改善和治疗痤疮，控制皮脂，控制毛孔，以及预防、改善和治疗皮肤色素沉着的卓越效果。
当所述组合物含有作为活性成分的、己眯定或其衍生物或其药学上可接受盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐时，还可含有具有减轻皮肤刺激效果的神经酰胺。
附图说明
图1为测试实施例1中对面部涂敷己眯定、维A醇（即维生素A，retinol）或己眯定和维A醇后与未做任何处理时痤疮病变数量的变化率（%）的图表。
图2展示了测试实施例2中未作任何处理和面部涂敷己眯定、维A醇或己眯定和维A醇测试前和测试4周后的皮脂分布的紫外线照片（a和b部分是未做处理时测试前和测试4周后的照片；c和d部分是涂敷比较实施例1时测试前和测试4周后的照片；e和f部分是涂敷比较实施例2时测试前和测试4周后的照片；g和h部分是涂敷实施例1时测试前和测试4周后的照片，其中皮脂以光点的形式表示（红点代表氧化皮脂，绿点和黄点代表非氧化皮脂））。
图3为测试实施例2中涂敷己眯定、维A醇或己眯定和维A醇与未做任何处理时相比的皮脂腺位置变化率（%）的图表。
图4为展示了测试实施例3的结果的光学照片，其中研究了未处理时和在面部涂敷己眯定、维A醇或己眯定和维A醇时测试前和测试4周后的毛孔位置（a和b部分是未处理时测试前和测试4周后的照片；c和d部分是涂敷比较实施例1时测试前和测试4周后的照片；e和f部分是涂敷比较实施例2时测试前和测试4周后的照片；g和h部分是涂敷实施例1时测试前和测试4周后的照片）。
图5展示了测试实施例4的结果，其中将含有己眯定以及维A醇的组合物对黑色素形成的抑制效果与具有相同效果的阳性对照组、阴性对照组和比较实施例的组合物对黑色素形成的抑制效果进行对比。
图6展示了测试实施例5的结果，测定了涂敷含有己眯定以及维A醇的组合物后，以及涂敷分别含有己眯定、维A醇、0.2%假神经酰胺、1%假神经酰胺和5%假神经酰胺的组合物后皮肤刺激程度，作为红斑指数。
具体实施方式
一方面，本发明提供用于预防、改善和治疗痤疮，控制皮脂，控制毛孔以及预防、改善和治疗皮肤色素沉着的组合物，所述组合物含有作为活性成分的、己眯定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐。
根据一个实施例，所述组合物含有己眯定或其衍生物或其药学上可接受盐。这里使用的己眯定或其衍生物或其药学上可接受的盐还包括其异构体。根据一个具体的实施例，己眯定或其衍生物或其药学上可接受的盐可包括己眯定、己脒定异磺酸盐和己脒定二异磺酸盐。
己眯定或其衍生物或其药学上可接受的盐对痤疮丙酸杆菌的杀灭效果比传统的杀菌剂-70%乙醇要好。因此，将实施例中的组合物涂敷于皮肤时，能杀灭引起痤疮的痤疮丙酸杆菌。这样，可预计所述组合物能提供预防、改善或治疗痤疮的效果。
实施例的组合物中含有类维生素A或其衍生物或其药学上可接受盐。这里使用的维A类化合物是一类与维生素A化学相关的化合物，包括维生素A，以及其天然和/或合成的类似物，在皮肤表面具有维生素A的生物活性的化合物，以及其异构体。具体地，维A类化合物包括维A醇、维A醛、维A酸及其衍生物。根据一个实施例，维A类化合物还可包括维A醇和维A醇酯，如维A醇棕榈酸酯、维A醇乙酸酯和维A醇丙酸酯。
维A类化合物能加速细胞分化，有助于胶原蛋白的合成、增加皮肤的弹性，刺激皮肤角质层的代谢、抑制毛孔角化过度、使皮肤光滑，预防皮肤疖和皮肤丘疹，和控制皮脂腺、抑制皮脂分泌过多。例如，仅用作治疗痤疮的处方药物时，4μM的维A醇大致具有与100nM的仅用作治疗痤疮的处方药的异维A酸相同程度的皮质抑制效果。然而，据报道当孕妇使用时，异维A酸可引起胎儿畸形，成为抑郁症的原因，因此应格外谨慎对待。相反，维A类化合物则没有这方面的副作用。因此，当将实施例的组合物涂敷至皮肤时，它可提供控制和抑制皮肤皮质的效果而无上述副作用，从而减少由于皮质分泌过多引起的痤疮的生成和改善皮肤条件。
此外，实施例的组合物抑制毛孔的角化过度，控制/抑制皮肤皮脂，从而抑制毛孔的封闭，并帮助毛孔收紧，从而实现控制毛孔的效果。
术语“皮肤色素沉着”指由于创伤、炎症或连续性摩擦等皮肤刺激所破坏的黑色素在上皮下的沉积。具体地，当发生痤疮或皮炎等炎症性疾病，随后消失时，黑色素沉积的趋势会增加。
本发明实施例的组合物可预防、改善和治疗皮肤色素沉着。具体地，所述组合物预防、改善和治疗引起皮肤色素沉着的痤疮，并抑制或预防黑素色、皮肤色素的产生，从而预防、改善或治疗痤疮等炎症性疾病后的皮肤色素沉着的发生。
与单独含有己脒定或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物或单独含有类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物相比，含有己脒定或其衍生物或其药学上可接受盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物对减少痤疮病变数量和皮脂腺位置面积和数量，控制毛孔，以及预防、改善或治疗皮肤色素沉着具有更好的效果。
所述组合物含有作为活性成分的、己脒定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐，该组合物还可含有神经酰胺。神经酰胺不仅包括细胞间脂质的天然神经酰胺，还包括化学结构和效果与天然神经酰胺类似的假神经酰胺。神经酰胺是细胞间脂质的一种，已知具有皮肤保护屏障功能，以及保湿和角质层保护的功能。
天然神经酰胺的具体实施例含有选自神经酰胺1、神经酰胺2、神经酰胺3、神经酰胺4、神经酰胺5、神经酰胺6、神经酰胺7、神经酰胺8中的至少一种。
假神经酰胺是具有与天然神经酰胺类似的皮肤保护活性和保湿活性的合成物质。假神经酰胺的具体实施例可含有选自以下化学式1-6中的至少一种，但并不仅限于此。
[化学式1]
Figure 423520DEST_PATH_IMAGE001
其中，R是C9-C21的饱和或不饱和的脂肪链。
[化学式2]
其中，n是1或2，且R和R'均代表C9-C21的饱和或不饱和的脂肪链。
[化学式3]
其中，n和m可以相同或不同，均代表1-3之间的整数；k和l可以相同或不同，均代表1或2；j是0或1；R和R'可以相同或不同，均代表含有羟基或不含有羟基的C1-C31直链或支链，饱和或不饱和烷基；A1、A2和A3可以相同或不同，均代表H或具有以下结构的任一替代物，但规定A1、A2和A3不能同时为H：
Figure 40818DEST_PATH_IMAGE004
其中，M、M1和M2各选自碱金属、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、三乙醇胺、氨、聚季铵盐-4、聚季铵盐-6、聚季铵盐-7、聚季铵盐-10、聚季铵盐-11、聚季铵盐-16、十二烷基二甲基苯甲基氯化铵、十八烷基二甲基苯甲基氯化铵，L是碱土金属。
[化学式4]
Figure 700786DEST_PATH_IMAGE006
其中，R和R'可以相同或不同，均代表含有羟基或不含有羟基的C10-C32直链或支链，饱和或不饱和烷基；R3和R4可以相同或不同，均代表H或C1-C4的烷基或羟基。
R5是-CH2CH2OA或含有以下结构的任一替代物：
,
Figure 873459DEST_PATH_IMAGE008
,
Figure 753690DEST_PATH_IMAGE009
,
Figure 627843DEST_PATH_IMAGE010
,
Figure 48460DEST_PATH_IMAGE011
 和 
Figure 458713DEST_PATH_IMAGE012
 
    M、M1和M2是选自含有碱金属、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、三乙醇胺、氨、聚季铵盐-4、聚季铵盐-6、聚季铵盐-7、聚季铵盐-10、聚季铵盐-11、聚季铵盐-16、十二烷基二甲基苯甲基氯化铵、十八烷基二甲基苯甲基氯化铵，L是碱土金属。
[化学式5]
Figure 244266DEST_PATH_IMAGE013
其中，m和n可以相同或不同，均代表1-4之间的整数；R和R'可以相同或不同，均代表含有羟基或不含羟基的C1-C31直链或支链，饱和或不饱和烷基；A1和A2可以相同或不同，均代表H或具有以下结构的任一替代物：
Figure 169497DEST_PATH_IMAGE014
,
Figure 331488DEST_PATH_IMAGE015
,
Figure 658564DEST_PATH_IMAGE016
,
Figure 379133DEST_PATH_IMAGE017
,
Figure 729343DEST_PATH_IMAGE018
 和  
其中，M、M1和M2是碱金属或含氮有机碱，L是碱土金属。
[化学式6]
其中，m和n可以相同或不同，均代表1-3的整数；
k和l可以相同或不同，均代表1或2；
J是0或1；
A1、A2 和 A3 可以相同或不同，均代表H或具有以下结构的任一替代物：
  
Figure 66280DEST_PATH_IMAGE021
,
Figure 903786DEST_PATH_IMAGE022
, 和
Figure 942204DEST_PATH_IMAGE024
其中 M、 M1和M2是碱金属或含氮有机碱，L是碱土金属。
R可以是以下化学式代表的替代物：
其中，B是维生素E 5-、7- 或 8-位置的甲基；m是1-3的整数；D是 -CH2(CH3)-CH- 或 -CH(CH3)=C-。
以上化学式1-6代表的化合物具有卓越的皮肤保湿和皮肤屏障恢复功能，如市售的PC104、PC102、PC107等。
虽然含有维A类化合物的组合物可有效地预防毛孔的角化过度和控制皮肤皮脂，但通过透皮给药途径可能会引起除了毛孔外的上皮层的刺激。因此，使用较高浓度的维A类化合物，可能会产生皮肤红晕、痒或刺痛的副作用。然而，当向含有维A类化合物的组合物中加入神经酰胺，可减轻维A类化合物引起的皮肤刺激。神经酰胺是老茧的细胞间的脂质，其存在于除毛孔外的上皮的最外部，用于增强皮肤角质层的屏障效应。因此，当使用神经酰胺与维A类化合物时，由神经酰胺形成的层减少了维A类化合物与皮肤的直接接触。即使发生了维A类化合物引起的刺激，神经酰胺仍能加固皮肤屏障层以促进皮肤迅速修复，从而减轻维A类化合物引起的皮肤刺激。此外，神经酰胺的添加使组合物能保持皮肤水分和保护角质层，从而加强皮肤保湿和皮肤改善的效果。
根据一个实施例，用于所述组合物的己脒定或其衍生物或药学上可接受的盐可占所述组合物总质量的0.0001wt%-15wt%。含量低于0.0001wt %，可能达不到预期效果。含量大于15wt%，可能会产生皮肤刺激，且可能会降低剂型的稳定性。
根据一个实施例，用于所述组合物的类维生素A或其衍生物或药学上可接受的盐可占所述组合物总质量的0.0001wt%-15wt%。含量低于0.0001wt%，可能达不到预期效果。含量大于15wt%，可能会产生皮肤刺激。
根据一个实施例，用于所述组合物的神经酰胺可占所述组合物总质量的0.001wt%-10wt%。含量低于0.001wt%，可能达不到预期效果。含量大于10wt%，可能会降低剂型的稳定性。
另一方面，本发明提供含有所述组合物的化妆品组合物，该组合物含有作为活性成分的、己脒定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受盐。所述化妆品组合物可作为化妆产品，该化妆产品具有使用化妆品或皮肤学可接受的介质或碱的剂型。这些剂型包括适合局部涂敷的任何形式，具体实施例包括溶液、凝胶、固体、无水浆体产品、水包油型乳液、油包水型乳液、多重乳液、悬浮液、微乳液、微胶囊、微粒或离子（脂质体）和非离子卵泡分散液（non-ionic follicular dispersion），或霜、薄膜（skin）、乳液、粉体、软膏、喷雾、洁肤液或遮瑕笔。本发明公开的用于泡沫或喷雾形式的组合物还包括加压推进剂。这些组合物可通过常规方法得到。
所述化妆品组合物还可含有目前用于化妆品或皮肤学领域的其它佐剂，具体实施例包括脂肪物质、有机溶剂、溶解剂、浓缩剂、胶凝剂、软化剂、抗氧化剂、悬浮剂、稳定剂、发泡剂、香精、表面活性剂、水、离子型或非离子型乳化剂、填料、金属离子阻断剂、螯合剂、保鲜剂、维生素、保护剂、润湿剂、精油、染料、颜料、亲水或亲油活性剂、脂质卵泡或其它常规用于化妆品产品的成分。本领域的技术人员熟知这些佐剂的使用量。
所述化妆品组合物的剂型没有特别限制，可选用任何想用的剂型。例如，化妆品组合物可选自皮肤软化剂（润肤乳液和牛奶乳液）、滋养乳液、精华液、滋养霜、按摩霜、面膜、凝胶、眼霜、眼部精华液、洁面霜、洁面泡沫、洁面水、粉体、洁肤液、润肤乳液、润肤霜、润肤油和润肤精华中一种或多种剂型，但并不仅局限于此。
另一方面，本发明提供药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的、己眯定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐。
当将本发明公开的组合物用于医药时，向组合物中添加传统有机或无机载体作为活性成分，以便将组合物制成用于口服或肠胃外给药的固体、半固体或液体剂型。本发明公开的活性成分可按照当前使用的方法轻松制备。此外，按照适当的方式可使用表面活性剂、媒介物、着色剂、香料、稳定剂、防腐剂、抗菌剂、保湿剂、乳化加速剂、悬浮剂、盐和/或控制渗透压的缓冲液，和其它传统佐剂。
用于口服给药时，可使用片剂、丸剂、颗粒剂、软和硬胶囊、粉末、细颗粒、粉体、液体、乳液、糖浆、微丸等等。除了活性成分，所述剂型还可含有稀释剂（如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和甘氨酸）或润滑剂（如硅土、滑石粉、硬脂酸及其镁或钙盐、聚乙二醇）。片剂还可含有硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷。如有必要，片剂还包括其它药物添加剂，如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐等崩解剂，吸附剂、着色剂、香精或甜味剂。这种片剂可通过传统的混合、造粒或包衣工艺得到。
同时，肠胃外给药剂型包括皮肤涂敷剂型或注射剂型、滴液、洗剂、软膏、凝胶、霜、悬浮液、乳液、栓剂、贴剂或喷雾剂型，但并不局限于此。
本发明公开的药物组合物可通过口服、肠胃外、直肠、局部、经皮注射、静脉注射、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射等途径进行给药。
此外，活性成分的剂量可根据治疗对象的年龄、性别和体重、具体疾病或治疗的病理状态、疾病的严重性或病理状态、给药途径和处方者的评判而变化。根据上述因素，本领域的技术人员可确定有效剂量。一般情况下，有效剂量可以为0.01-2000mg/kg/天，具体地0.5-2.5mg/kg/天。
实施例
下面描述实施例和实验。以下实施例和实验仅用作说明用途，并非为了限制本发明的范围。
[实施例1和比较实施例1和2]
按照下表1所示的组合物准备比较实施例1、2和实施例1。首先，将甘油、氢氧化钠和己脒定（和/或维A醇）溶解于纯净水中。在另一个容器中，将氢化蓖麻油溶解于乙醇中。接着，将两部分高速搅拌在一起，向其中加入卡波姆增加粘度。通过这种方式，即可得到溶解的凝胶，作为比较实施例1、2和实施例1。
[表1]
  比较实施例 1 比较实施例 2 实施例 1
纯净水 83.90% 83.95% 83.85%
己脒定 0.10% -- 0.10%
维A醇 -- 0.05% 0.05%
甘油 10% 10% 10%
卡波姆 0.50% 0.50% 0.50%
乙醇 3% 3% 3%
氢化蓖麻油 2% 2% 2%
氢氧化钠 0.50% 0.50% 0.50%
[测试实施例1] 对预防、改善或治疗痤疮的效果的评价
将比较实施例1、2和实施例1中的每种溶解的凝胶涂敷至包括20名健康成年男性和女性的受试者，或不对受试者涂敷任何物质（未做处理）。使用面部阶段系统(facial stage system)获得涂敷前和涂敷2周和涂敷4周后的光学照片和紫外线照片。在受试者清洗面部并在恒温/恒湿条件下保持15分钟以稳定皮肤条件后，对其进行拍照。
采集光学照片后，可通过肉眼评价暴露在皮肤表面的痤疮位置并监测痤疮位置的任何变化。采集紫外线照片后，用肉眼观察皮肤痤疮的位置并测定痤疮病变的数量。基于测定值，涂敷后痤疮病变数量基于涂敷前的数量的变化率（%）如图1所示。
由图1可知，含有己脒定和维A醇的实施例1使痤疮病变数量减少最大，约为比较实施例1和2结果的2-3倍。因此，结果表明与含有己脒定或含有维A醇的组合物，或没有涂敷任何物质的情况相比，含有己脒定和维A醇的组合物能更有效地预防、改善或治疗痤疮。
[测试实施例2] 皮脂减少效果的评价
对20名健康的成年男性和女性涂敷比较实施例1和2和实施例1的溶解的凝胶，或者对受试者不涂敷任何物质。使用皮肤触摸系统获得涂敷前和涂敷2周和4周后的紫外线照片。在受试者清洗面部并在恒温/恒湿条件下保持15分钟以稳定皮肤条件后，对其进行拍照。
通过紫外线照片可得到皮脂腺位置的放大图像，如图2所示。在图2中，a和b部分是未作处理时测试前和测试4周后的照片；c和d部分是涂敷比较实施例1时测试前和测试4周后的照片；e和f部分是涂敷比较实施例2时测试前和测试4周后的照片；g和h部分是涂敷实施例1时测试前和测试4周后的照片。在图2中，皮脂腺以光点的形式表示（红点代表氧化皮脂，绿点和黄点代表非氧化皮脂）。由a和b部分所示的结果可知，未经任何处理时，测试前和测试4周后皮脂腺位置的数量和面积几乎无变化，当将展示涂敷比较实施例1和2时测试前的结果的c和e部分分别与展示涂敷比较实施例1和2时测试4周后的结果的d和f进行比较时，比较实施例1和2中皮脂腺位置的数量和面积有细微的减少。然而，与展示涂敷实施例1的结果的g和h部分相比，比较实施例1和2表现出较小的减少。简言之，含有己眯定和维A醇的实施例1使皮脂腺位置的数量和面积减少最大。
另外，基于以上结果，皮脂腺位置的数量和面积可通过皮肤触摸系统程序和图像预分析程序来评价。根据评价结果，通过配对T检验得到的p值测定显著性并进行方差分析。基于评价结果，涂敷后皮脂腺位置的变化率（%）列于图3。由图3可知，实施例1使皮脂腺位置的数量和面积减少最大，约为比较实施例1和2结果的2-6倍。因此，这表明与仅含有己眯定或维A醇的组合物，或不涂敷任何物质的情况相比，含有己眯定和维A醇的组合物能更有效地减少皮脂腺位置的数量和面积。
[测试实施例3] 毛孔的控制效果的评价
对含有20名健康的成年男性和女性的受试者涂敷比较实施例1和2和实施例1的每种溶解的凝胶或不涂敷任何物质。用皮肤触摸系统获得涂敷前和涂敷2周和4周后的光学照片。在受试者清洗面部并在恒温/恒湿条件下保持15分钟以稳定皮肤条件后，对其进行拍照。
由光学照片得到毛孔位置的放大的三维图像，如图4所示。在图4中，a和b部分是未经处理时测试前和测试4周后的照片；c和d部分是涂敷比较实施例1时测试前和测试4周后的照片；e和f部分是涂敷比较实施例2时测试前和测试4周后的照片；g和h部分是涂敷实施例1时测试前和测试4周后的照片。将展示未作处理时测试前的结果的部分a，以及展示涂敷比较实施例1和2时测试前的结果的c和e部分分别与展示测试4周后的结果的b、d和f部分进行比较，毛孔尺寸基本不变。相反，将展示涂敷实施例1时测试前的结果的g部分与展示涂敷实施例1时测试4周后的结果的h部分进行比较，毛孔尺寸显著减少。换句话说，可以看到涂敷含有己眯定和维A醇的实施例1提供了最高的减小毛孔尺寸效果。
因此，这表明与含有己眯定或维A醇的组合物，或不涂敷任何物质的情况相比，含有己眯定和维A醇的组合物对减小毛孔尺寸更有效，具有更高的毛孔控制效果。
[测试实施例4] 皮肤色素沉着的预防、改善或治疗效果的评价
向48-孔板中引入Melan-a黑素细胞（2.0 X 104），并在37℃和10%CO2 大气条件下培养。在含有10%胎牛血清（FBS）的Roswell Park Memorial Institute（RPMI）培养基中，用10μM花生油烯酸、5μM亚油酸和10nM双氢睾酮作为刺激剂处理培养5天。接着在含有10%胎牛血清（FBS）的RPMI培养基中，用200ppm对苯二酚和熊果苷（albutin）处理5天作为阳性对照组，用实施例1和比较实施例1和2处理5天作为测试组，仅用刺激剂处理5天作为阴性对照组。此外，使用未经处理的进行对照测试。接着，将黑色素溶解于1N氢氧化钠中，在405nm处测定光密度（O.D.），以使用罗氏蛋白定量法对黑色素进行计数。根据以下数学公式1，基于阴性对照的黑色素含量计算各组中黑色素的含量。计算结果如图5所示。
[数学公式1]
黑色素含量（%）=（每个测试组的吸光度/阴性对照组的吸光度）×100
由图5可知，与只含有己脒定或维A醇的组合物相比，同时含有己脒定和维A醇的组合物，显示了较低的黑色素含量，提供了更好的抑制黑色素形成的效果。此外，同时含有己眯定和维A醇的组合物比阳性对照组1 μM的对苯二酚和200 ppm的熊果苷更有效。因此，结果表明同时含有己眯定和维A醇的组合物可高效地用于预防、改善或治疗由于皮肤黑色素沉积引起的皮肤色素沉着。
[实施例2、3和4以及比较实施例3]
根据下表2所示的组合物准备实施例2、3和4以及比较实施例3。首先，将甘油、氢氧化钠、己脒定和维A醇溶解于纯净水中。在另一个容器中将氢化蓖麻油和神经酰胺溶解于乙醇中。接着，高速下将两部分搅拌在一起，再加入卡波姆增加粘度。用这种方式，可得到溶解的凝胶，作为实施例2、3和4以及比较实施例3。
[表2]
  比较实施例 3 实施例2 实施例3 实施例 4
纯净水 83.6% 83.40% 82.60% 78.60%
神经酰胺 -- 0.20% 1.0% 5.0%
己脒定 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
维A醇 0.3% 0.3% 0.3% 0.3%
甘油 10% 10% 10% 10%
卡波姆 0.5% 0.5% 0.5% 0.5%
乙醇 3% 3% 3% 3%
氢化蓖麻油 2% 2% 2% 2%
氢氧化钠 0.50% 0.50% 0.50% 0.50%
[测试实施例5] 通过添加假神经酰胺减轻皮肤刺激效果的评价
将含有10000 IU己眯定和维A醇以及不同含量的假神经酰胺的实施例2、3、4和比较实施例3，涂敷至20名健康成人受试者（10名男性和10名女性）的左手臂下部，用量为2 μL/cm2持续1周。将测试部位暴露在阳光下，测定皮肤刺激程度作为红斑指数。在测定比较实施例3和实施例2、3和4的皮肤刺激程度前，受试者清洁他们的手臂下部，并在恒温/恒湿条件下保持15分钟，以稳定皮肤条件。结果见图6的图表所示。
在图6中，数字较大表明红斑越少。评价总体结果时，涂敷己眯定和维A醇后暴露于阳光下会趋向于增加红斑指数，当停止涂敷时，红斑指数趋于减少。与不含假神经酰胺的比较实施例3相比，含有假神经酰胺的实施例2、3和4使红斑指数显著减少。具体地，即使涂敷己眯定和维A醇后将测试部分暴露于阳光下，含有5%假神经酰胺的实施例4基本不引起红斑。因此，结果表明使用假神经酰胺和己眯定和维A醇能减轻皮肤刺激，并且皮肤刺激的减轻效果与假神经酰胺的含量成比例。
下面将详细描述所述药物组合物和化妆品组合物的剂型实施例，所述药物组合物和化妆品组合物使用含有作为活性成分的、己眯定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受盐的组合物。然而，本发明公开的药物和化妆用组合物可被制成除了此处所公开的剂型外的各种形式。以下剂型实施例仅用作说明用途，并不是为了限制本发明的范围。
[剂型实施例 1]  用于皮肤涂敷的软膏
根据下表3所示的组合物，用传统的方法制得用于皮肤涂敷的软膏。
[表3]
Figure 893160DEST_PATH_IMAGE026
 [剂型实施例2] 皮肤软化剂（润肤露）
根据下表4所示的组合物，用传统的方法制得皮肤软化剂。
[表4]
成分 含量 (质量分数%)
己脒定和类维生素A 0.1
甘油 3.0
丁二醇 2.0
丙二醇 2.0
聚羧乙烯 0.1
PEG-12壬基苯基醚 0.2
聚山梨醇酯 80 0.4
乙醇 10.0
三乙醇胺 0.1
防腐剂, 色素和香精 适量
纯净水 余量
[剂型实施例3] 滋养霜
根据下表5所示的组合物，用传统的方法制得滋养霜。
[表5]
Figure 935065DEST_PATH_IMAGE027
[剂型实施例4]  按摩霜
根据下表6所示的组合物，用传统的方法制得按摩霜。
[表6]
成分 含量 (质量分数%)
纯净水 余量
甘油 8.0
丁二醇 4.0
液体石蜡 45.0
β-葡聚糖 7.0
卡波姆 0.1
己脒定和类维生素A 1.0
辛酸/癸甘油三酯 3.0
蜂蜡 4.0
鲸蜡硬脂基葡萄糖苷 1.5
脱水山梨醇硬脂酸酯 0.9
凡士林 3.0
防腐剂 适量
香精 适量
色素 适量
石蜡 1.5
[剂型实施例5] 面膜
根据下表7所示的组合物，用传统的方法制得面膜。
[表7]
成分 含量 (质量分数%)
纯净水 余量
甘油 4.0
聚乙烯醇 15.0
透明质酸提取物 5.0
β-葡聚糖 7.0
尿囊素 0.1
己脒定和类维生素A 0.5
壬基苯基醚 0.4
聚山梨醇酯60 1.2
防腐剂 适量
香精 适量
色素 适量
乙醇 6.0

Claims (10)

1.用于预防、改善和治疗痤疮的组合物，所述组合物含有作为活性成分的己脒定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐。
2.用于控制皮脂的组合物，所述组合物含有作为活性成分的己脒定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐。
3.用于控制毛孔的组合物，所述组合物含有作为活性成分的己脒定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐。
4.用于预防、改善和治疗皮肤色素沉着的组合物，所述组合物含有作为活性成分的己脒定或其衍生物或其药学上可接受的盐以及类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中含有的己脒定或其衍生物或其药学上可接受的盐占所述组合物总质量的0.0001wt%-15wt%。
6.根据权利要求1-4中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中含有的类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐占所述组合物总质量的0.0001wt%-15wt%。
7.根据权利要求1-4中任意一项所述的组合物，其特征在于，己脒定或其衍生物或其药学上可接受的盐包含选自己脒定、己脒异磺酸盐和己脒定二异磺酸盐中的至少一种。
8.根据权利要求1-4中任意一项所述的组合物，其特征在于，类维生素A或其衍生物或其药学上可接受的盐包含选自维A醇、维A醇棕榈酸酯和维A醇乙酸酯中的至少一种。
9.根据权利要求1-4中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还含有神经酰胺。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物中含有的神经酰胺占组合物总质量的0.001wt%-10wt%。
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