CN102621249A - 一种多步衍生法同步分析碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多步衍生法同步分析碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物的方法。该方法是将生物基质样本(如尿液、血液、脑脊液)及组织液等)经过一系列超声、离心、肟化，除脲素、除磷、除硫、除蛋白、氮吹、真空干燥及多步三甲基硅烷化衍生等理化方法技术处理后，再采用气相色谱仪-质谱联合技术对生物基质样本进行检测。该方法能同时对生物基质样本进行程序化处理，一次性检测五大类以上物质1000余种代谢中间和终末产物。
Description
技术领域
本发明属于生物基样品的多步衍生法同步分析方法领域，具体涉及采用试管或滤纸片作为标本载体的多步衍生法同步分析生物基样品中碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物的方法。
背景技术
尿液含有碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类等许多内源性化合物的终末或中间代谢产物，这些小分子有机化合物大多数有相对较高的水溶性和肾廓清率，其浓度通常亦高于血清和其他组织体液，如血液、CSF(脑脊液)及组织液等，其中尿标本最易于收集，为非侵入性操作性技术，为国内外研究者所认同。二十世纪我国对遗传代谢性、营养性、线粒体性及药物性等代谢性疾病仅能进行初步检测，依赖欧日美等发达国家的检测技术且需将标本送至国外合作单位方可确诊；近十年来我国引进气相色谱-质谱联用(gas chromatographymass spectrometry，GC-MS)尿有机酸检测方法仅仅是检测有机酸类遗传代谢性疾病，而缺乏碱基、核苷、氨基酸及糖类等遗传代谢性疾病的筛查、监测和研究的样本预处理及同步分析方法，因而也严重影响我国各类代谢性疾病医学领域的整体研究水平。
首先，无论是色谱柱离子交换法还是有机酸萃取法，都只能分析尿中有机酸类物质，并且数量少，鲜有超过200种物质的文献报道；采用的是通过化学方法富集尿中有机酸，从而达到检测尿中有机酸的目的；现有的传统分析方法，无论是分析样本中酸性、碱性及中性有机酸类物质的数量，还是分析样本中物质的种类，和样本中客观存在的实际小分子的数量和种类相比，都存在严重不足，更缺乏碱基、核苷、氨基酸及糖类等物质的提取和同步分析的方法。
其次，脲素酶预处理法不经有机酸萃取直接进行GC-MS分析，用以鉴定有机酸和部分氨基酸及部分糖类代谢产物，虽然分析方法有很大的进展，但也易“漏检”酮类酸、醛类酸等有机酸，也对碱基、核苷、氨基酸及糖类等物质的全面同步分析的方法，仍显不足，不利于标本代谢物成分“高通量组学”全面分析；样本是在高温高压下进行的三甲基硅烷化衍生，部分物质易分解，从而再“漏检”芳香族氨基酸类、胺类、二肽类等物质。
再其次，处于代谢组学研究世界前沿水平的Fiehn数据库中的物质，主要是针对人体、细菌及植物的生理状态下和其遭受剧烈内外环境干扰下小分子代谢物成分“高通量组学”全面分析；分析方法取得更大的进展，但也“缺乏”碱基、核苷、有机酸、氨基酸及糖类等物质的“遗传性代谢病”全面同步分析的方法和数据，如苯丙酮尿症患儿尿液中独特的病理产物苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸、邻羟基苯乙酸及扁桃酸；甲基丙二酸尿症患儿尿液中甲基柠檬酸等应用Fiehn数据库及其方法分析时就会“漏检”；因而临床应用仍显不足，不利于标本对500余种小儿遗传性代谢病“独特”代谢物成分“高通量组学”全面分析；
最后，面对分析生理、病理及遗传缺陷条件下的复杂样本客观需求，面对分析小分子物质数量巨大的难题和面对分析小分子物质种类众多且理化性质各异的难点等。开发样本预处理技术、建立代谢物标准数据库和样本分离及检测技术至关重要，也是制约该领域学科发展的瓶颈。而目前，气相色谱-质谱联用技术(GC-MS)等仪器很好地解决了样本分离及检测技术难题，成为该应用技术领域的主流分析工具之一。也就是说，剩下的攻关技术主要是开发样本预处理技术及建立其代谢物标准数据库，提供一种同步分析碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物的方法，是目前研究的热点。
发明内容
针对现有色谱柱离子交换法、有机酸萃取法、脲素酶预处理法及Fiehn组学分析法等分析方法的缺陷，本发明的目的在于提供一种多步衍生法同步分析碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物的方法。该方法以生物基样本(尿液、血液、CSF(脑脊液)及组织液等)为检测对象，可以一次性多步衍生法同步分析上述多种物质的代谢中间和终末产物(包括酮类、醛类等物质)，可以利用多步衍生法同步分析人体、细菌及植物等生理、病理及遗传缺陷条件下的复杂样本中1000多种物质。
本发明的技术方案是：
一种多步衍生法同步分析碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物的方法(多步衍生法)，具体步骤包括：
1)取样：收集生物基样本；
2)定量待测样品：对生物基样本进行物理洗脱并收集洗脱液；测定洗脱液中肌酐含量，确定肌酐浓度，取相当于2.50μmoL/μL肌酐浓度的洗脱液25μL-300μL作为待测样品，备用；
3)肟化处理过程，即直接在上述待测样品中加入2.5μl-90μl肟化试剂，调PH值至7-14，密封样品并加热至45℃-70℃条件下，充分反应15min-90min，使待测样品完成肟化反应，得肟化反应后的样品；所述肟化试剂的浓度为0.01μg/μl-50μg/μl，肟化试剂选自盐酸羟胺水溶液、甲氧基胺盐-吡啶溶液或乙氧基胺盐-吡啶溶液；
4)预处理：对肟化后的待测样品进行除磷及除硫、除脲素、除蛋白、超声和离心处理后取离心液b，离心液b再经N-三甲基硅烷基咪唑或烷基氯甲酸脂在水中衍生反应，得样本溶液c，然后将样本溶液c干燥，得残留物，即为预处理后的样品；所述干燥是指氮气吹干或真空浓缩干燥或先氮气吹干再真空浓缩干燥；所述除磷及除硫是指在待测样品中加入0.08mol/L-1.2mol/L的钡剂水溶液10μL-200μL，震荡5-30分钟后离心，收集离心液a；所述除脲素是指在上述离心液a中加入含脲素酶3u/μL-6u/μL的水溶液30μL-260μL，于25℃-42℃温度下水浴10-45分钟；所述除蛋白是指再加入相对于离心液a 1.5-6.7倍体积的溶剂300μL-2000μL震荡5-30分钟，其中所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮酸、乙晴或吡啶；
5)二次三甲基硅烷化衍生反应：在预处理后的样品中加入25μL-300μL的三甲基硅烷化衍生剂，置干燥加热器上先在3℃-60℃温度下衍生10min-120min，再在60℃-200℃温度下衍生10min-90min，得硅烷化衍生反应后的检测样品；
6)采用气质联用分析方法对检测样品中的碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物进行同步检测。
步骤(1)中所述的生物基样本包括尿液、血液、脑脊液或组织液等。
步骤(2)中所述物理洗脱收集洗脱液是指用0.5mL-2.0mL去离子双蒸水或1‰盐酸-甲醇溶液分次洗脱，超声、离心、收集洗脱液。
步骤(4)预处理过程中所述氮气吹干是利用氮吹仪在流量为0.001-1.5mL/秒的99.99％氮气下进行；所述真空浓缩干燥是在零下70℃至50℃的温度，并在10Pa以内真空度的条件下进行。
步骤(4)所述钡剂水溶液包括Ba(Cl)2或Ba(OH)2或Ba(NO3)2水溶液。
步骤(5)所述三甲基硅烷化衍生剂选自N，O-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺、N-甲基-N-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺、三甲基氯硅烷、N，O-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺与三甲基氯硅烷按照体积比99∶1组成的混合试剂或者N-甲基-N-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺与三甲基氯硅烷按照体积比99∶1组成的混合试剂等20余种三甲基硅烷化衍生剂之一。
步骤(6)所述采用气质联用分析方法对检测样品进行检测的条件为：以正十七烷酸或二十四烷酸或托品酸作为内标物质，采用分流式进样，其中氦气与检测样品的体积比为10-50∶1；进样口温度设定为190℃-250℃，以氦气为载气，流速为0.5-3.0mL/min，界面温度为260℃-300℃；质谱检测采用电子离解模式总离子扫描方式，质荷比范围m/z为30-750，扫描周期0.1S-0.5S，色谱柱采用程序升温，从40℃-70℃开始，以3℃/min-7℃/min的升温速率升温至200℃后停留2min-10min，然后以4℃/mi-12℃/min的升温速率升温至280℃后停留2min-10min，再以4℃/min-12℃/min的升温速率升温至320℃，样本分析时间为8min-60min。
下面对本发明做进一步解释和说明：
本发明的原理是：
1)碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类等代谢产物，虽然数量巨大，物理化学性质各异，但均具有羟基(-OH)、羧基(-COOH)、硫醇基(-SH)、氨基(-NH2；-NHR)、酰胺基(-CONH2)、羟胺基(-ONH)、磺(硫)酸基(-SOH)、硼酸基(-BOH)及磷(膦)酸基(-POH)等化学功能团，理论上都可以用一种或多种衍生化试剂，使其在合适的条件下同步变成易挥发、对热稳定、分子极性小等特点的衍生物(如三甲基硅烷化衍生物等)，得衍生反应后的检测样品；充分满足气相色谱-质谱联用仪对检测样品的苛刻需求。
2)大量的研究数据资料证明：酮类、醛类等化学物质，未经肟化处理而直接进行硅烷化衍生，得硅烷化反应后的样品，再采用气相色谱-质谱联用仪对检测样品进行检测分析，发现酮类、醛类等大多数衍生后的化学物质对热稳定性极差，易分解，质谱图上相关物质检测峰“消失”而检测不出。而经肟化处理的酮类、醛类等化学物质的羰基(-CO)衍生成肟基(-CNOH)后，对热稳定性极好，也易二次硅烷化衍生。使其在合适的条件下同步变成易挥发、对热稳定、分子极性小等特点的衍生物，得衍生反应后的检测样品；也可充分满足气相色谱-质谱联用仪对检测样品的苛刻需求。
3)生物基样本(尿液、血液、CSF(脑脊液)及组织液等)中的碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类等小分子代谢产物的含量极低(ng级-pg级不等)。直接分析样本实践上难度极大，因而传统上仅仅采用离子交换法或有机酸萃取法对样本进行预处理(在性环境下进行，用乙酸乙酯和乙醚进行萃取，用无水硫酸钠震荡离心去除水份等)，仅仅多局限于有机酸类物质的分析；脲素酶预处理法不经离子交换法或有机酸萃取直接进行GC-MS分析，也仅仅鉴定有机酸和部分氨基酸及部分糖类代谢产物。Fiehn数据库及其方法主要是针对人体、细菌及植物的生理状态下和其遭受剧烈内外环境干扰下小分子代谢物成分“高通量组学”全面分析，但也“缺乏”碱基、核苷、有机酸、氨基酸及糖类等代谢物质全面同步分析的方法和数据，如苯丙酮尿症患儿尿液中独特的病理产物苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸、邻羟基苯乙酸及扁桃酸；甲基丙二酸尿症患儿尿液中甲基柠檬酸等应用Fiehn数据库及其方法分析时就会“漏检”；但本发明证明，经过一系列的超声、离心、除脲素、除磷、除硫、除蛋白、氮吹、真空浓缩干燥等理化方法技术处理生物基样本(尿液、血液、CSF(脑脊液)及组织液等)后，也就可以直接更广泛更全面地直接同步分析样本。
利用本发明的检测结论可以根据所检测的物质建立碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物质谱图谱库。
与现有离子交换法或有机酸萃取法或脲素酶预处理法或Fiehn数据库及其组学分析方法等技术相比，本发明的优势在于：
1、该方法能对生物基质样本(如尿液、血液、CSF(脑脊液)及组织液等)进行程序化处理，一次性检测五大类物质1000余种关键代谢产物。
2、有肟化处理程序，利于酮酸类、醛酸类等物质检出，不致漏诊重要的酮酸及醛酸类等代谢产物。
3、不应用乙酸乙酯和乙醚有机萃取法，而是直接除脲素、肟化、除磷、除硫、除蛋白、氮吹、真空浓缩干燥等处理程序进行样本预处理，并按肌酐、次黄嘌呤核苷或内标含量定量分析。各种代谢产物回收率高，重复性好；不至污染色谱毛细管柱和质谱离子源，不需要空气洁净柜，不污染工作环境。
4、所选定色谱-质谱的肌酐、次黄嘌呤核苷或内标定性/定量分析条件稳定，样本色谱峰分离效果良好，质谱图信息完整，易于计算机谱库检索和鉴定。样本分析时间较短，适合大尺度、高通量样本分析，如根据羊水、血液、尿液及组织液等样本的检测物质，可以分析遗传性、线粒体性、营养性等相关代谢组学进行研究分析。
附图说明
图1是实施例1用本发明的多步衍生法同步分析方法检测的高乳酸尿症的GC-MS分析质谱图。
图2是实施例2用本发明的多步衍生法同步分析方法检测的月桂树芽组织液的GC-MS分析质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释和说明：
实施例1：
1)取样：采用试管或滤纸片收集尿液：采用普通试管或国产3号滤纸，切成3.0cmX8.0cm大小。晨尿或任意次尿浸透滤晾干后置专用滤纸干燥袋内备用。
2)收集检测样品：干燥滤纸生物基质样本，用1.0mL去离子双蒸水分次洗脱，对生物基样本经过超声、离心等物理方法技术处理后，收集洗脱液；测定洗脱液中肌酐含量，确定肌酐浓度，取相当于2.50μmoL/μl肌酐浓度的洗脱液200μl作为检测样品备用；
3)肟化处理：在200μl检测样品中加入50μl盐酸羟胺水溶液(内含盐酸羟胺为25μg/μl)，用6当量浓度NaOH溶液调节上述检测样品的PH值为10，使检测样品完成酮类酸、醛类酸等物质的肟化反应，得肟化反应后的样品；与现有方法不同，不加入常规试剂如10.25M硫酸、20％氢氧化钠、饱和氯化铵等。
4)预处理：对待测样品进行除磷酸根离子及除硫酸根离子处理(采用在待测样品中加入0.1mol/L的钡剂300μL，震荡30分钟后离心，收集离心液a)、除脲素(在离心液a中加入含脲素酶5u/μL的水溶液120μL，于35℃-40℃温度下水浴30-35分钟)、除蛋白(加入相对于离心液a 4倍体积的甲醇溶液1200μL，震荡15分钟)、再次超声和离心处理后得离心液b、水中衍生反应是指离心液b再经N-三甲基硅烷基咪唑或烷基氯甲酸脂衍生反应，得样本溶液c；真空浓缩干燥是在零下40℃的温度(零下70℃-50℃都是可行的，根绝实际操作改变)，并在10Pa以内真空度的条件下进行除水除溶剂，并浓缩样品至150-200μL，转移浓缩样品至微量样品制备瓶，用氮气小心吹干除水，完全脱水后的残留物，得预处理后的样品；
5)二次三甲基硅烷化衍生：在预处理后的样品中加入300μL的三甲基硅烷化衍生剂，即N，O-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺与三甲基氯硅烷按照体积比99∶1组成的混合试剂，置干燥加热器上在40℃温度及常温常压下衍生80min及在160℃温度及高温高压下衍生60min，得硅烷化衍生反应后的检测样品；可用正己烷定容至500μL，得检测样品。(衍生温度和时间根据不同的样品和三甲基硅烷化衍生剂而变化)
6)取0.5μL样品进样，采用气质联用分析方法对检测样品中的碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物进行同步检测。
气相色谱仪-质谱仪联合分析：应用Agilent：7890/5975C型GC-MS进行样本分析，配备7673型自动进样器，DB-5毛细管色谱柱，柱长60或30M；直径0.25mm，膜厚0.25μm。
气相色谱仪-质谱仪联合分析条件如下：采用分流式进样(30∶1，氦气∶样品的体积比)，进样口温度设定为210℃，氦气(He：含量为99.999％)为载气，流速为1.0mL/min，界面温度为280℃；质谱检测采用电子离解模式总离子扫描方式，质荷比范围m/z：35-750，扫描周期0.1S，色谱柱箱程序升温从60℃开始，5℃/min升温至150℃后停留8min，然后以8℃/min升温至280℃后停留10min，然后以12℃/min升温至320℃，样本分析时间为60min。计算机系统记录色谱和质谱图形，应用质谱图谱库参比鉴定和各色谱峰的峰度进行定性和定量分析。
气质联用分析方法对检测样品进行检测质谱图见图1。图1中各色谱峰在不同标本中可以依次鉴定的具体数据如表1所示，其中n.d产物仅在遗传缺陷情形下可检出，化合物后面的数字代表tms(三甲基硅烷基)的个数。
表1图1中各色谱峰依次鉴定结果
实施例2：
机体、微生物及植物等在生理及病理情形下可检出：
制备方法和分析方法同实施例1，只是将生物基样品改为月桂芽组织液，可以得到实施例1同样的检测效果，见图2。
图2中各色谱峰可依次鉴定的结果如下：N，N-二甲基甘氨酸，聚氨酯，ε-己内酰胺，N-乙基甘氨酸-1，3-氨基丙腈-1，2-羟基吡啶，对伞花烃，丙酮酸，L-(+)-羟基丙酸，N，N-二甲基环己胺，2-羟基乙酸，L-缬氨酸-1，2-丁酮酸-1，L-丙氨酸-2，L-丙氨酸-1，2-丁酮酸-2，3-甲基-2-氧代丁酸-1，戊氨酸-1，乙酰乙酸-1，辛酸甲酯，2-羟基丁酸，乙酰乙酸-2，乙二酸，3-甲基-2-氧代丁酸-2，乳酸胺-1，间甲酚，肌氨酸，3-羟基吡啶，δ-戊内酰胺-1，2-糠酸，4-羟基吡啶，对甲酚，L-亮氨酸-1，乳酸胺-2，2-甲基丙氨酸，2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇-1，4-甲基-2-氧代戊酸-1，L-脯氨酸-1，DL-异亮氨酸-1，L-脯氨酸-2，苯乙醛-1，苯乙醛-2，δ-戊内酰胺-2，N-乙基甘氨酸-2，环亮氨酸-1，含羞草碱-1，石脑油精，丙二酸-1，L-正亮氨酸-1，DL-2，3-二羟基丙醛-1，二氢-4，4-二甲基-2，3-呋喃二酮-1，1-氨基环丙羧酸，4-甲基-2-氧代戊酸-2，DL-3-氨基异丁酸-1，甲基丙二酸，L-缬氨酸-2，DL-2，3-二羟基丙醛-2，L-刀豆氨酸-1，壬酸甲酯，愈创木酚，羟基尿素，1，4-丁炔二醇，薄荷酮甘油缩酮，正缬氨酸-2，苯甲酸，脲素，1，3-二羟基丙酮，反-1，2-环己二醇，二氢-4，4-二甲基-2，3-呋喃二酮-2，顺式-1，2-环己二醇，L-丝氨酸-1，2-氧己酸，辛酸，N-环己基甲酰氨，2-哌啶酸，3-氯基丙腈-2，丙三醇，L-亮氨酸-2，二氢香芹醇-1，磷酸，乙酰苯胺，乙酰-L-丝氨酸，2′-脱氧胞苷，4-羟基苯乙烯，2-氨基苯酚，二氢香芹醇-2，1，4-环己二酮-1，L-别苏氨酸-1，L-苏氨酸-1，DL-异亮氨酸-2，1，3-环己二酮-1，烟酸，L-脯氨酸-2，顺丁烯二酸，L-脯氨酸-2，1，4-环己二酮-2，1，3-环己二酮-2，甘氨酸-d5-氘化，甘氨酸，2，3-二羟基吡啶，百里酚，邻苯二酚，柠檬醛-1，2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇-2，1，3-环己二酮-3，1-甲基乙内酰脲-1，对苯醌，吡啶羧酸，L-正亮氨酸-2，4-乙酰丁酸，癸酸甲酯，2，3-二羟基丙酸，卟啉，尿嘧啶，5-氧代己酸；4-乙酰丁酸，1，2-环己二酮-1，衣康酸，柠檬醛-2，延胡索酸；反丁烯二酸，硫氰酸苄酯，2-吡咯羧酸，甲丁烯酸，(Z)-甲丁烯酸-1，苯乙醇腈-1，1-吲哚醇，苯乙醇腈-2，4-氨基苯酚，磷霉素，柠檬醛-3，草酰丙酸二乙酯，2，3-二甲基丁二酸，L-2-氨基-4-羟基丁酸，1-甲基乙内酰脲，牻牛儿糖；香叶醇，柠檬醛-4，L-丝氨酸-2，L-丙氨酸-2，甲氨苯乙醇，N，N-二甲基对苯二胺，2-哌啶酸-2，4-甲基-5-噻唑乙醇，环亮氨酸-2，3-氰基-L-丙氨酸，乙酰苯胺-2，间苯二酚，2-氨基-2-去甲菠烷羧酸-1，顺-甲基丁烯二酸-2，L-苏氨酸-2，联(二)苯；联苯基，4-甲基邻苯二酚，羟基丙二酸，2-氨基-2-去甲菠烷羧酸-2，乙酰-L-丝氨酸，肉桂酸甲酯，2-苯基乙酰胺-1，5-甲基脲嘧啶，草酰丙酸二乙酯-2，丙二酰胺-1，3-甲基邻苯二酚，烟酰胺；尼克酰胺1，对苯二酚；氢醌，4-异丙基苯甲醇，紫苏醇，苯乙酰胺-2，1，2-环己二酮-2，L-甲硫氨酸-1，氢化肉桂酸，丙二酸-2，反式-L-3-羟基脯氨酸-1，水杨醛，丁氨二酸，反式-L-3-羟基脯氨酸-2，2-氨基酚-2，6-羟基己酸，β-丙氨酸-1，6-羟基己酸，2-羟基苯甲醇，邻羟基苯乙酮-1，丙二酰胺-2，苯甲酰胺，苄胺，N-乙酰-L-亮氨酸，顺丁烯酰胺酸-1，含羞草碱-2，(Z)-甲丁烯酸-3，苏阿糖-1，(Z)-甲丁烯酸-4，地衣酚；5-甲基-1，3-苯二酚，3-羟基苯甲醛，L-2-氨基-4-羟基丁酸-2，苏阿糖-2，癸酸，N-甲基-L-谷氨酸-1，邻羟基苯乙酮-2，草乙酸，1，2-环己二酮-3，胞嘧啶-1，DL-3-氨基异丁酸-2，亚氨基二乙酸-1，2-苯基乙酰胺-3，(Z)-甲丁烯酸-5，反式-L-3-羟基脯氨酸-2，L-半胱氨酸-1，扁桃酸，间羟基苯甲醇，反式-L-3-羟基脯氨酸-2，反式-L-4-羟基脯氨酸-1，柠苹酸，草酰丙酸二乙酯-3，苯甲酰甲酸，1-甲基烟酰胺-1，烟酰胺；尼克酰胺，cis-4-羟基环己烷甲酸，D-苹果酸，4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮，4-羟基扁桃腈-1，4-羟基苯甲醛-1，4-乙酰氨基丁酸-1，2-羟基喹啉-1，3-甲基羟基吲哚-1，D-苏醇，丙二酰胺-3，己二酸，4-羟基苯甲醛-2，乙酰水杨酸，4-乙酰氨基丁酸-2，N-乙酰-L-谷氨酸-1，1，2-苯并二氢吡喃酮，水杨酸，4-硝基酚，反式-2-丁烯-1，4-二甲酸；2-丁烯-1，4-二羧酸，L-2-氨基-4-胍基丁酸-1，对羟基苯乙腈，L-甲硫氨酸2，甲氨苯乙醇2，丁氨二酸-2，L-谷氨酸-d5，3(dehydrated)，L-焦谷氨酸，L-谷氨酸3(dehydrated)，4-甲氧基苯甲酸，4-异丙基苯甲酸，3-异苯并二氢吡喃酮，肉桂酸甲酯，降烟碱，去甲烟碱，阿糖胞苷；胞嘧啶2，反式-L-4-羟基脯氨酸-2，beta-谷氨酸，亚氨基二乙酸-2，乙酰甲醇-1，对氨基苯酚-2，L-谷氨酸-2，3，3，4，4-d51，L-谷氨酸-1，顺丁烯酰胺酸-2，N-甲基-DL-谷氨酸-1，3-甲基羟基吲哚2，4-胍基丁酸-2，D-丙氨酸-D-丙氨酸-1，N-甲基谷氨酸-2，苯甲酰甲酸-2，2-氨基-2-去甲菠烷羧酸-3，2，6-二溴苯酚，二苯并呋喃，L-谷氨酰胺-1，苯三酚，2-氨基酚-3，L-苯丙氨酸-苯基-d5-2，3，3-d3-1，3-(1-吡唑基)-L-丙氨酸，2-氨基-2-去甲菠烷羧酸-4，N-甲基蒽-1，苯基丙氨酸-1，苯基丙氨酸-1，肉桂酸，2，4-二溴苯酚，L-半胱氨酸-2，肌酸酐；肌酐，4-硝基喹啉，二氢香豆素-2，顺丁烯酰胺酸-3，N-甲基-DL-谷氨酸-2，N-甲基谷氨酸-2，3-羟基丙酸-1，苯乙胺，2-羟基苯乙酸，2-羧基苯甲醛，6-羟基烟酸，异丙基苹果酸，对羟基苯乙醇，3-羟基丙酸-2，α-酮戊二酸，对羟苯基乙醇，苯丙酮酸，3-苯基乳酸，L-3-苯基乳酸，三甲基赖氨酸，对氨基苯酚-3，托品酸，L-1，4-二硫代苏糖醇-1，L-谷氨酰胺-2，Beta-脲基丙酸-1，磷酸单苯酯，D-丙氨酸-D-丙氨酸-2，亚牛磺酸氨乙基亚磺酸，乙醇酸磷酸酯，1，2，4-三羟基苯，磷酸烯醇丙酮酸，邻二苯撑甲烷，庚二酸，2-羟基联苯，L-天门冬酰胺-15，3-羟基-3-甲基-戊二酸，3-羟基苯乙酸，4-甲苯磺酸，2-羧基苯甲醛-2，N-甲基氨基苯甲酸，L-鸟氨酸-1，L-谷氨酸-2，3，3，4，4-d52，L-谷氨酸-2，1，3-丁二烯-1，4-二甲酸，L-苯丙氨酸-苯基-d5-2，3，3-d3-2，5-氨基戊酸-1，L-天门冬酰胺-1，L-天门冬酰胺-15N2，d82，4-羟基苯甲酸，胞嘧啶-3，4-羟基喹啉-1，β-丙氨酸-2，酒石酸，4-羟基-3-甲氧基苄醇，4-羟基苯乙酸，5-氨基咪唑-4-羰酰胺-1，藤黄酚；间苯三酚，N，N-二甲基对苯二胺-2，香草醛，1，3-丙二胺，D-来苏糖基胺-1，D-来苏糖-1，D-来苏糖-2，2-酮己二酸-1，十二烷酸，threo-3-羟基-L-天冬氨酸，N-乙酰-L-天门冬氨酸-1，D-来苏糖基胺-2，D-来苏糖-2，顺-1，2-二氢-1，2-萘二醇，2-酮己二酸-2，DL-threo-3-羟基-L-天冬氨酸，D-来苏糖-2，3-脲基丙酸-2，(1R，2S)-顺-1，2-二氢-1，2-萘二醇，N-乙酰-L-天门冬氨酸-2，5-氨基戊酸-2，L-天门冬酰胺-15N2，d83，L-天门冬酰胺2，焦磷酸酯，3-甲基羟基吲哚3，α，β-二羟基-γ-羟甲基丁内酯1，3-脲基丙酸3，L-同型丝氨酸3，3-(2-羟基苯基)丙酸，二氢香豆素3，N-甲酰基-L-蛋氨酸1，核糖，N-甲基-DL-谷氨酸3，辛弗宁1，2-氨基-3-甲氧基苯甲酸1，α，β-二羟基-γ-羟甲基丁内酯1，茉莉酸甲酯1，茉莉酸甲酯1，3-甲基谷氨酸4，1-甲基烟酰胺硫酸甲酯2，酞酸，N-乙酰-L-半胱氨酸1，N-甲酰基-L-蛋氨酸2，4-羟基扁桃腈2，丙酮醇2，5-氨基戊酸3，苯胺邻磺酸，木糖醇，丙酮醇3，茉莉酮酸甲酯2，2，5-二羟基苯甲醛，左旋肉碱1，缩二脲1，DL-甘油醛-3-磷酸1，乙酰半胱氨酸2，丙酮醇4，六氯苯，2-羟基-喹啉酸2，3，3-二乙氧基-1，2-丙二醇-3-磷酸2，3-(3-羟基苯基)丙酸，十四烷酸甲酯，6-脱氧-D-葡萄糖1，阿拉伯糖醇，L-(-)-海藻糖1，喹啉酸，5，6-二甲基-苯并咪唑1，茉莉酮酸甲酯2，茉莉酮酸甲酯3，beta-甘油磷酸酯，核糖醇，二氢香豆素4，2-氨基-1-苯基乙醇，2，3-二羟基苯甲酸，腐胺，左旋肉碱2，DL-2-氨基-3-磷丙酸1，6-脱氧-D-葡萄糖2，L-(-)-海藻糖2，乳清酸，乳清酸，二氢丙酮磷酸1，4-硝基苯邻二酚，瓜氨酸1，反乌头酸，氨乙基膦酸，L-蛋氨酸亚砜1，茉莉酮酸甲酯4，N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸1，2，6-吡啶二羧酸，二氢丙酮磷酸2，3-羟基-2-氨基苯甲酸1，N-乙酰-L-谷氨酸2，己二酰二胺1，3-(4-羟基苯基)丙酸，羧甲半胱氨酸1，4-羟-3-甲氧苯甲酸，甘油-1-磷酸，2，4-二羟基嘧啶-5-羧酸，4-喹啉羧，L-谷氨酰胺3，邻磺苯甲酰亚胺2，缩二脲2，龙胆酸，DL-4-羟基扁桃酸，二氢香豆素5，金合欢醛1，L-苏氨酸-O-磷酸1，乙酰-2，3-吲哚醌1，O-磷酸-L-丝氨酸1，5-氨基咪唑-4-羰酰胺2，酪氨酸甲酯盐酸盐1，1，3-二氨基丙烷2，DL-2-氨基-3-磷丙酸2，2-乙酸胺二氢磷酸盐，N-乙酰-L-谷氨酸3，L-蛋氨酸亚砜2，O-磷酸-L-丝氨酸1，N-乙酰-L-苯丙氨酸1，3-脱氢莽草酸1，DL-2-氨基-3-磷丙酸3，組氨酸3，金合欢醛2，己二酰二胺2，2′-脱氧胞苷-5′-单磷酸，L-别苏氨酸2，硫辛酰胺1，5-氨基咪唑-4-羰酰胺3，3-脱氢莽草酸2，马尿酸1，3-甲基-L-组氨酸，反式，反式-金合欢醇，莽草酸，喹哪酸，次黄嘌呤1，N-ω-乙酰基组胺2，N-乙酰-L-苯丙氨酸2，次黄嘌呤2，邻羟基肉桂酸，乙酰-2，3-吲哚醌，3-磷酸甘油酸，2-氨基-3-甲氧基苯甲酸2，3-磷酸葡萄酸，阿特拉津-2-羟基1，10-羟基癸酸，吲哚-3-甲醇1，己二酰二胺3，苯偶姻，9-羟基芴，金合欢醛3，异柠檬酸，3，4-二羟基苯甲酸，半胱氨酰甘氨酸1，5，6-二甲基-1H-苯并咪唑2，辛弗宁2，金合欢醛4，α-D-氨基葡萄糖-1-磷酸，柠檬酸，α-D-葡糖胺-磷酸，α-D-葡糖胺-1-磷酸，L-鸟氨酸2，L-苏氨酸-O-磷酸2，N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸2，乙酰靛红3，瓜氨酸2，2-(3，4-二羟基苯)乙酸，邻磺苯甲酰亚胺，羧甲半胱氨酸，尿黑酸，肉豆蔻酸-d27，3，4-二羟基苯乙酸，4-氨基苯甲酸，4-吡哆酸1，O-磷酸-L-丝氨酸2，N-ω-乙酰基组胺1，N-氨基甲酰-L-谷氨酸1，阿特拉津-2-羟基2，O-磷酸-L-丝氨酸2，肾上腺素1，脱氢抗坏血酸1，马尿酸2，豆蔻酸，2，3羟基联苯，D-丙氨酸-D-丙氨酸-3，(-)-肾上腺素1，甲基-β-D-吡喃半乳糖苷，4-羟基苯丙酮酸1，阿特拉津-2-羟基3，2，6-二氨基庚二酸1，L-赖氨酸1，塔格糖1，3-甲基羟基吲哚4，喋啶，L-蛋氨酸亚砜3，L-酪胺酸甲脂2，咔唑1，腺嘌呤1，3-羟基-2-氨基苯甲酸2，己二酰二胺4，奎宁酸4，L-1，4-二硫代苏糖醇2，苯偶姻2，胍基琥珀酸1，乙酰靛红4，1，4-二硫代赤藓糖醇，脱氢抗坏血酸2，3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸1，D-泛醇1，DL-4-羟基-3-甲氧基苦杏仁酸，3-羟基肉桂酸，果糖1，L-山梨糖1，苄基丁二酸，DL-3，4-二羟苯基甘油，塔格糖2，3-吲哚乙腈，苯乙酰甘氨酸1，組氨酸2，L-山梨糖2，别肌醇，D-阿洛糖1，甘露糖1，果糖2，苯乙酰甘氨酸2，尿囊素1，乙酰靛红5，葡萄糖酸内酯1，腺嘌呤2，L-半乳糖酸-1，4-内酯1，L-酪氨酸1，N-氨基甲酰-L-谷氨酸2，烟酰甘氨酸，L-酪氨酸-3，3-d21，酪氨酸1，尿囊素2，乙酰靛红6，N，N-二甲基-L-组氨酸，吡哆辛，D(+)阿卓糖1，塔罗糖1，D(+)半乳糖1，D-葡萄糖-C-d71，DL-4-羟基苯乳酸，葡萄糖1，N-乙酰-L-赖氨酸1，2-酮-L-古洛糖酸1，葡糖酸内酯2，甘露糖2，D(+)阿卓糖2，棕榈油酸甲酯，尿刊酸1，葡萄糖醛酸1，葡萄糖醛酸3，脱氢抗坏血酸3，4-磷酸赤藓糖4，4-羟基苯丙酮酸2，3-氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酸2，D-赤藓糖-4-磷酸钠1，D-阿洛糖2，酪胺，9-芴酮，塔罗糖2，2-羟基去乙基莠去津4，4-磷酸赤藓糖2，4-磷酸赤藓糖2，D-葡萄糖-C-d72，D-葡萄糖2，3，4-二羟基扁桃酸，L-赖氨酸2，L-古洛糖酸-γ-内酯，組氨酸3，D-半乳糖2，葡萄糖酸1，8-氨基辛酸，对氧磷，葡糖酸内酯3，棕榈酸甲酯，脱氢抗坏血酸4，6-巯嘌呤1，L-半乳糖酸-1，4-内酯2，葡萄糖醛酸2，葡萄糖醛酸4，景天庚酮糖酐，2-羟基去乙基莠去津5，L-酪氨酸-3，3-d22，D-甘露醇，N-乙酰-L-赖氨酸2，N-氨基甲酰-L-谷氨酸3，松柏醇，4-吡哆酸，4-羟基肉桂酸，酪氨酸2，D-泛醇2，酪氨酸2，2-氨基-6-巯嘌呤2，脱氢抗坏血酸5，N-羧甲基氨基甲酸苄酯，松柏醛1，山梨醇，泛酸，半乳糖醛酸1，瓜氨酸3，N-氨基甲酰-L-谷氨酸4，半乳糖醛酸1，L-抗坏血酸，alpha-硫辛酸，松柏醛2，L-磺基丙氨酸，芥子醇1，alpha-硫辛酸，2-酮-L-古洛糖酸2，脱氢抗坏血酸6，五倍子酸，肾上腺素2，十六醇，6-氨基青霉烷酸1，3，5-二羟苯甘氨酸1，肾腺素2，3-吲哚乙酸，半乳糖醛酸2，十六(烷)醇，半乳糖醛酸2，3-吲哚乙酰胺1，3，5-二羟苯甘氨酸2，N-乙酰-鸟氨酸1，O-琥珀酰-同型丝氨酸1，甘氨酸-脯氨酸，4-羟基喹啉2，4-硝基苯基磷酸，葡萄糖酸2，2，6-二氨基庚二酸2，L-刀豆氨基酸2，1-羟基-2-萘甲酸，泛酸2，咔唑2，D-氨基葡萄糖酸1，4-甲基伞形酮，N-乙酰-鸟氨酸2，4-硝基喹啉-N-氧化物，D-氨基葡萄糖酸，3-羟基丙酸3，半胱氨酰甘氨酸2，4-甲基伞形酮，尿刊酸2，黄嘌呤，次黄嘌呤，D-葡萄糖二酸，胍基琥珀酸2，阿糖胞苷5-单磷酸1，十七烷酸甲酯，棕榈油酸，3-氯-L-酪氨酸1，D-氨基葡萄糖酸2，棕榈酸，N-氨基甲酰-L-谷氨酸5，O-琥珀酰-同型丝氨酸2，D-氨基葡萄糖酸2，半乳糖二酸，东莨菪素，半胱氨酰甘氨酸3，3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸1，花椒毒素1，葡庚糖酸1，苊醌1，N-苄氧羰基-L-亮氨酸1，N-乙酰-L-组氨酸1，左旋多巴1，异丙基-beta-D-硫代半乳糖苷，4-羟基喹啉-2-甲酸，3-氯-L-酪氨酸2，尿囊素3，N-苄氧羰基-L-亮氨酸2，N-乙酰-D-甘露糖胺1，5-甲氧基补骨脂素，N-乙酰-D-氨基葡萄糖1，硫辛酰胺2，3-羟基酪胺，芥子醇2，胍基琥珀酸3，N-乙酰-D-氨基葡萄糖2，4羟基3甲氧基肉桂酸，尿酸1，N-乙酰-D-甘露糖胺2，N-N-二甲基精氨酸，myo-肌醇，黄烷酮1，S(-)嘧啶基丙氨酸1，左旋多巴2，二氢黄酮1，亚麻酸甲酯，反-3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂醛，油酸甲酯，3-吲哚乙酰胺2，黄烷酮2，N-乙酰-L-组氨酸2，真蛸碱1，邻苯二甲酸单(2-乙基己基)酯，苊醌2，二氢黄酮2，1-甲基-L-色氨酸1，D-核糖-5-磷酸1，3-氨基-L-酪氨酸1，D-核糖-5-磷酸2，9-羟基菲，真蛸碱2，三羟甲基甲胺基乙磺酸，核酮糖-5-磷酸酯3，葡庚糖酸，1-甲基-L-色氨酸2，硬脂酸甲酯，叶绿醇1，叶绿醇1，异黄蝶呤，5-甲氧基-3-吲哚乙酸1，咖啡酸，5-羟基-2-吲哚羧酸1，吲哚-3-乙酰胺，十七酸，3-吲哚乳酸1，6-氨基青霉烷酸2，尿酸2，2-羟基查耳酮1，3-氨基-L-酪氨酸2，正肾上腺素，苊醌3，硫辛酰胺3，L-犬尿氨酸1，5-甲氧基-3-吲哚乙酸2，L-谷胱甘肽，叶绿醇2，叶绿醇2，3-吲哚乳酸2，3-氨基-L-酪氨酸3，1，4-二羟基-2-萘甲酸，S(-)嘧啶基丙氨酸2，天冬氨酸-谷氨酸1，L-犬尿氨酸2，(+)-6-氨基青霉烷酸3，吲哚-3-丙酮酸，L-色氨酸1，植烷酸，二苯甲酮1，2-羟基查耳酮2，5-羟基-2-吲哚羧酸2，精脒，1-甲基-L-色氨酸3，2-氨基乙硫醇1，亚麻油酸，(+)-6-氨基青霉烷酸4，5-羧基吲哚-3-乙酸，L-色氨酸2，油酸，胡桃酮，胱氨酸1，天冬氨酸-谷氨酸2，蛔蒿素1，2-乙酰氨基芴1，3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸2，黄酮，十八(碳)(烷)酸，5-磷酸吡哆醛1，二甲基黄，花椒毒素2，二氢硫辛酸，精脒2，蛔蒿素2，4，8-二羟基喹啉-2-羧酸，黄尿酸，胱氨酸2，苯根皮酚2，葡庚糖酸3，1-羟基蒽醌，L-莨菪碱，莨菪碱(阿托品)，N-γ-乙酰基-N-2-甲酰-5-甲氧基犬尿氨酸1，胱氨酸3，5-磷酸吡哆醛2，3-黄酮醇，苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，D-葡萄糖-6-磷酸二钠盐1，二十碳酸甲酯。D-葡萄糖-6-磷酸二钠盐2，5-磷酸吡哆醛3，2-氨基乙硫醇2，N-γ-乙酰基-N-2-甲酰-5-甲氧基犬尿氨酸2，2-脱氧尿苷1，2-茚酮，N-乙酰-D-色氨酸1，褪黑激素1，嘌呤核苷，N-γ-乙酰基-N-2-甲酰-5-甲氧基犬尿氨酸3，N-乙酰-D-色氨酸2，天冬氨酸-谷氨酸3，褪黑激素2，胸腺嘧啶脱氧核苷，阿苯达唑，天冬氨酸-谷氨酸4，胸腺嘧啶脱氧核苷，玉米素，N-2-乙酰氨基芴2，天冬氨酸-谷氨酸5，胞嘧啶核苷5′-磷酸腺苷，N-乙酰-5-羟色胺1，胆色素原，5-羟基色胺酸1，甲氧基色胺，6-磷酸葡萄糖酸，褪黑激素3，D-鞘氨醇1，N-乙酰-D-色氨酸3，5-羟基色胺酸2，松香酸，2-脱氧脲苷2，D-鞘氨醇2，正二十酸，L-高胱氨酸1，褪黑激素4，4-乙烯苯酚2，D-鞘氨醇3，5-羟色胺，DL-二氢鞘氨醇1，生物素，DL-二氢鞘氨醇2，胞嘧啶核苷，N-乙酰-5-羟色胺2，O-苯基-L-酪氨酸1，N-乙酰-5-羟色胺3，L-高胱氨酸2，5-羟色胺2，玉米素2，DL-二氢鞘氨醇3，新橙皮甙，O-苯基-L-酪氨酸2，L-高胱氨酸5，二十二酸甲酯，甘氨酰-L-酪氨酸1，邻苯二甲酸二辛酯，熊果苷，次黄嘌呤，二羟蒽醌，植物鞘氨醇1，男性酯酮，N-苄氧羰基-L-亮氨酸3，脱氢异雄酮1，2-脱氧腺苷，植物鞘氨醇2，腺苷酸，乳果糖1，视黄酸，甘氨酰-L-酪氨酸2，二十二烷酸，双氢睾酮1，7，8-二甲基咯嗪，脱氢异雄酮2，蔗糖，5-α-雄甾烷-3-β，17-β二醇，双氢睾酮2，二氢辣椒碱，5-β-雄甾烷-3，17-二酮，黄嘌呤核甙，雌二醇，乳糖1，雌素酮，乳果糖3，乳果糖2，纤维二糖1，雌素酮2，白藜芦醇，根皮素，乳糖2，精胺，乳糖醛酸1，睾(甾)酮2，睾(甾)酮1，5-脱氧-5-甲硫腺苷1，4-雄甾烯酮-3，17-二酮1，4-雄甾烯酮-7-α-3，17-二酮1，纤维二糖2，麦芽糖1，1-甲基腺苷1，白杨黄素，甘草根亭配基1，4-烯-3，17-二酮2，9-β-D-呋喃核糖基鸟嘌呤，D-(+)海藻糖，精胺1，(-)-表儿茶精1，表儿茶精1，松二糖1，4-雄甾烯酮-7-α-3，17-二酮2，鸟尿环核甙2，乳糖醇，1-甲基腺苷2，乳糖醛酸2，1，3，5(10)-雌甾酮-3-6-17-β-三酮，麦芽糖2，胡椒碱1，15-酮-前列腺素-F2α，槐糖1，2-脱氧鸟苷，、甘草素，15-酮-前列腺素-F2α，明串珠菌二糖，5-脱氧-5-甲硫腺苷2，皮质酮，松二糖2，甘草素3，胞嘧啶核苷，槐糖2，鲨鱼烯，麦芽糖醇，肾上腺雄甾酮，乳糖醛酸3，2-羟基雌激素酮，2-尿苷一磷酸1，2-羟雌酮2，(-)-表儿茶精，异麦芽酮糖，表儿茶精2，甘氨酰-酪氨酸-丙氨酸1，肾上腺雄甾酮2，蜜二糖酶1，白皮杉醇，异麦芽糖1，八茶酸，5-尿苷一磷酸，5-β-胆固醇-3，7-α-12-三醇2，雌三醇，蜜二糖酶2，异麦芽糖2，5-α-孕甾烷-3，20-二酮1，李属异黄酮，甘氨酰-酪氨酸-丙氨酸2，异麦芽酮糖醇氢化帕拉糖1，甘氨酰-酪氨酸-丙氨酸3，5-α-孕甾烷-3，20-二酮2，马钱子苷，大豆甙元，异麦芽酮糖醇氢化帕拉糖2，4-雄甾烷-11-β-3，17-二酮1，二十六烷酸甲酯，胡椒碱2，肌醇半乳糖苷1，4-雄甾烯酮-11-β-3，17-二酮2，橙皮素1，4，5，7-三羟基异黄酮，橙皮素2，花旗松素，蔗糖-6-磷酸1，4-雄甾烯酮-11-β-3，17-二酮3，4-雄甾烯酮-11-β-3，17-二酮4，腺苷-3-磷酸，绿原酸，肌苷-5-单磷酸，肌醇半乳糖苷2，四氢皮质酮1，维生素D3，蔗糖-6-磷酸2，橙皮素3，5′-单磷酸-2′-脱氧腺苷1，″黄素腺嘌呤二核苷酸1，腺苷5-单磷酸1，山柰黄酮醇，黄素腺嘌呤核苷酸2，腺苷5-单磷酸2，四氢皮质酮2，，山柰黄酮醇2，四氢皮质酮3，甘氨酰-酪氨酸-丙氨酸4，2-脱氧腺苷-5-单磷酸，2-脱氧腺苷-5-单磷酸2，绿原酸2，5-胆固醇-3-β-7-α-二醇，鸟苷-5-磷酸，二十八烷酸甲酯，α-生育酚，5-β-胆固醇-3-α-7-α-12-三醇2，维生素D32，四氢皮质酮4，胆固醇-D6，胆固醇，异槲皮甙1，环磷酸鸟苷环鸟苷酸，胆甾烷-3-酮，海藻糖-6-磷酸，杨梅黄素，5-α-胆甾烷-3-酮1，麦角脂醇，5-α-胆甾烷-3-酮2，(+)-4-胆甾烷-3-酮1，(+)-4-胆甾烷-3-酮2，豆甾醇，胆酸1，二氢羊毛甾醇，20-羟基胆固醇1，20-羟基胆固醇2，蜂蜡酸甲酯，胆酸2，羊毛固醇，柚皮苷，三十四烷，麦芽三糖1，蜜三糖，松三糖，D-(+)-松三糖，氧四环素，1，2-二癸酰甘油酯，纤维四糖，麦芽三糖2，麦芽三糖醇，异槲皮甙2，牡荆素1，牡荆素2，表没食子儿茶素，卟啉2，16-葡糖苷酸-雌三醇。
本发明还可以检测其它生物基样品，如微生物培养液、动植物其他体液及组织液等，可以得到实施例1同样的检测效果，这里就不一一列举了。
Claims (7)
1.一种多步衍生法同步分析碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物的方法，其特征是，具体步骤包括：
1)取样：收集生物基样本；
2)定量待测样品：对生物基样本进行物理洗脱并收集洗脱液；测定洗脱液中肌酐含量，确定肌酐浓度，取相当于2.50μmoL/μL肌酐浓度的洗脱液25μL-300μL作为待测样品，备用；
3)肟化处理过程，即直接在上述待测样品中加入2.5μl-90μl肟化试剂，调PH值至7-14，密封样品并加热至45℃-70℃条件下，充分反应15min-90min，使待测样品完成肟化反应，得肟化反应后的样品；所述肟化试剂的浓度为0.01μg/μl-50μg/μl，肟化试剂选自盐酸羟胺水溶液、甲氧基胺盐-吡啶溶液或乙氧基胺盐-吡啶溶液；
4)预处理：对肟化后的待测样品进行除磷及除硫、除脲素、除蛋白、超声和离心处理后取离心液b，离心液b再经N-三甲基硅烷基咪唑或烷基氯甲酸脂在水中衍生反应，得样本溶液c，然后将样本溶液c干燥，得残留物，即为预处理后的样品；所述干燥是指氮气吹干或真空浓缩干燥或先氮气吹干再真空浓缩干燥；所述除磷及除硫是指在待测样品中加入0.08mol/L-1.2mol/L的钡剂水溶液10μL-200μL，震荡5-30分钟后离心，收集离心液a；所述除脲素是指在上述离心液a中加入含脲素酶3u/μL-6u/μL的水溶液30μL-260μL，于25℃-42℃温度下水浴10-45分钟；所述除蛋白是指再加入相对于离心液a 1.5-6.7倍体积的溶剂300μL-2000μL震荡5-30分钟，其中所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮酸、乙晴或吡啶；
5)二次三甲基硅烷化衍生反应：在预处理后的样品中加入25μL-300μL的三甲基硅烷化衍生剂，置干燥加热器上先在3℃-60℃温度下衍生10min-120min，再在60℃-200℃温度下衍生10min-90min，得硅烷化衍生反应后的检测样品；
6)采用气质联用分析方法对检测样品中的碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物进行同步检测。
2.根据权利要求1所述一种多步衍生法同步分析碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物的方法，其特征是，步骤(1)中所述的生物基样本包括尿液、血液、脑脊液或组织液。
3.根据权利要求1所述一种多步衍生法同步分析碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物的方法，其特征是，步骤(2)中所述物理洗脱收集洗脱液是指用0.5mL-2.0mL去离子双蒸水、1‰盐酸-甲醇溶液分次洗脱，超声、离心、收集洗脱液。
4.根据权利要求1所述一种多步衍生法同步分析碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物的方法，其特征是，步骤(4)预处理过程中所述氮气吹干是利用氮吹仪在流量为0.001-1.5mL/秒的99.99％氮气下进行；所述真空浓缩干燥是在零下70℃至50℃的温度，并在10Pa以内真空度的条件下进行。
5.根据权利要求1所述一种多步衍生法同步分析碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物的方法，其特征是，步骤(4)所述钡剂水溶液包括Ba(Cl)2或Ba(OH)2或Ba(NO3)2水溶液。
6.根据权利要求1所述一种多步衍生法同步分析碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物的方法，其特征是，步骤(5)所述三甲基硅烷化衍生剂选自N，O-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺、N-甲基-N-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺、三甲基氯硅烷、N，O-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺与三甲基氯硅烷按照体积比99∶1组成的混合试剂或者N-甲基-N-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺与三甲基氯硅烷按照体积比99∶1组成的混合试剂。
7.根据权利要求1所述一种多步衍生法同步分析碱基、核苷、有机酸、脂肪酸、氨基酸及糖类代谢产物的方法，其特征是，步骤(6)所述采用气质联用分析方法对检测样品进行检测的条件为：以正十七烷酸或二十四烷酸或托品酸作为内标物质，采用分流式进样，其中氦气与检测样品的体积比为10-50∶1；进样口温度设定为190℃-250℃，以氦气为载气，流速为0.5-3.0mL/min，界面温度为260℃-300℃；质谱检测采用电子离解模式总离子扫描方式，质荷比范围m/z：30-750，扫描周期0.1S-0.5S，色谱柱采用程序升温，从40℃-70℃开始，以3℃/min-7℃/min的升温速率升温至200℃后停留2min-10min，然后以4℃/mi-12℃/min的升温速率升温至280℃后停留2min-10min，再以4℃/min-12℃/min的升温速率升温至320℃，样本分析时间为8min-60min。
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