CN102614342B - 乐脉颗粒原料药的提取物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种行气活血、化瘀通脉的药物提取物及其制备方法。本发明还提供了一种药物组合物。本发明提取物中,各有效成分的含量显著高于药典方法所得提取物,为后期制剂提供了一种更好的中间体。本发明中通过对药材超微粉碎粒度、超微粉碎方法的综合研究,最终筛选得到了对乐脉颗粒原料药新的制备方法,该方法能够显著提高原料药中有效成分的提取量,增加了原药材的利用率,减少了资源的浪费,并且,该方法还避免了未知成分的大量溶出,保证了其产品中的化学成分的种类与药典方法相似,为后期通过药政法规节省了大量资金和时间;同时,该方法提取温度明显降低,提取时间也显著缩短,有效降低了工业生产的能耗,极大地节约了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及乐脉颗粒原料药的提取物及其制备方法,属于药物领域。
背景技术
乐脉颗粒,是由丹参、川芎、红花、赤芍、香附、木香、山楂七味药按8∶4∶4∶4∶2∶2∶1的比例精制而成,功能行气活血、化瘀通脉,临床上常用于气滞血瘀证所致的头痛、眩晕、胸痛、心悸;冠心病心绞痛、多发性脑梗塞见上述证候者。为《中华人民共和国药典》(一部)》收载品种,国家医保目录(2009年)乙类品种。乐脉颗粒中,丹参与川芎是处方中的君、臣药,含有丹酚酸B与阿魏酸等有效成分。其中,丹酚酸B为3分子丹参素与1分子咖啡酸缩合而成,刘生生等在《丹酚酸B热解产物化学成分的分离与鉴定》中报道丹酚酸B作为丹参中量最高的酚酸,具有显著的心脑血管药理活性,常作为丹参原药材、丹参制剂及含丹参药材复方制剂的质量控制指标成分,但该成分是热不稳定物质,在煎煮、浓缩过程中发生分解反应,少部分水解生成紫草酸和丹参素,一部分丹参素在酸性条件下变为迷迭香酸。阿魏酸同样属于热不稳定成分,在高温水溶液状态下易损失。
现行乐脉颗粒制备工艺是高温煎煮提取,低温浓缩,但由于提取时采用高温煎煮,上述热敏成分已大量损失,既不利于乐脉方整体药效的发挥,还增加了出膏率,给后续制剂成型增加了困难。因此,亟需解决乐脉颗粒中丹酚酸B等热敏性成分在煎煮过程的损失问题。
目前常用的低温提取技术有浸渍、渗漉等,新型提取技术有超声、微波、酶法、超临界流体萃取等。这些提取方法的突出问题是:①提取效率低,时间长;②提取出的有效成分与目标值差距较大。主要体现在:提取液质量不高,无效成分如糊精、淀粉、粘液质等溶出较多,使后续纯化工艺复杂,使得生产周期和成本大大上升,资源浪费严重。
破壁提取,是将中药饮片制备成超微粉末,再加适当的水浸泡或煎煮,在较短时间内对中药进行提取。一般地,植物细胞直径为10~100μm,现行的破壁提取理论认为:将饮片粉碎到几个微米,实现绝对破壁,能最大限度地提取药物中的有效成分。然而,超微粉碎也存在一些尚待解决的问题:(1)毒副作用:超微粉碎后,药材中的各种化学成分更容易提取,但是,引起毒副作用的成分也更容易提取,因此,需要严密监测超微粉碎后药物的毒性,并对常规提取中未见的成分进行研究,以便确认是否产生新的毒副作用;(2)中药品种繁多,且成分十分复杂,并不是所有药物均适宜进行超微粉碎处理。含芳香性、挥发性成分的药材,破壁率高,有利于有效成分充分暴露、释放和吸收,但在粉碎的同时,挥发性组分的挥发损失不容忽视,究竟粉碎到什么粒度才不会影响药效,需认真考察;其次,对于一些有效组分为大分子物质的药材,超微粉碎到什么成都才会使有效组分的溶出率达到最高的同时又不破坏分子结构,也需要进一步研究考察;并且,还需要将毒性组分的溶出率作为一个指标来进行考察,要使有效组分的溶出率最大,同时保证毒性组分的溶出尽量少,此时的粉碎程度才是最适合的。
目前,还未见将破壁提取方法用于乐脉颗粒中原料药的提取。
发明内容
本发明的目的是提供乐脉颗粒原料药的新提取物及其制备方法;本发明的另一目的是提供一种药物组合物。
本发明提供了一种行气活血、化瘀通脉的药物提取物,该药物提取物是由如下重量配比的原料药制备而成:丹参5.6-10.4份、川芎2.8-5.2份、红花2.8-5.2份、赤芍2.8-5.2份、木香1.4-2.6份、香附1.4-2.6份、山楂0.7-1.3份;
每20g原料药所得的提取物中含有如下量的化学成分:
丹酚酸B 180-200mg,芍药苷25-35mg,阿魏酸2-3mg。
进一步地,所述药物提取物是由如下重量配比的原料药制备而成:丹参8份、川芎4份、红花4份、赤芍4份、香附2份、木香2份、山楂1份。
更进一步地,每20g原料药所得的提取物中含有如下量的化学成分:
丹酚酸B 189-195mg,芍药苷30-31mg,阿魏酸2.5-2.7mg。
优选地,所述药物提取物的HPLC指纹图谱如图2所示。
其中,所述HPLC指纹图谱的色谱条件如下:
色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;
检测波长为235nm;
流动相为乙腈-0.4%磷酸,梯度洗脱条件为:
本发明还提供了上述药物提取物的制备方法,它包括如下操作步骤:
(1)按配比称取原料药;
(2)将原料药粉碎至粒径d50=17-23μm的粉体;
(3)加水在20-60℃下浸泡提取1-3次,每次浸泡10-30min,合并提取液,即得所述药物提取物。
进一步地,所述粉体的粒径d50=19-20μm。
进一步地,步骤(2)中粉碎的具体操作步骤如下:
利用振动磨干法超微粉碎原料药,加工温度为-15-30℃,振幅4.0-5.5mm,介质填充率为70-80%,药物填充率65-85%,粉碎时间为10-30min;或,利用振动磨湿法超微粉碎原料药,加工温度为-15-30℃,振幅4.0-5.5mm,介质填充率为70-80%,药物填充率65-85%,先粉碎5-15min,再加入4-10倍量水,继续粉碎5-15min。
更进一步地,步骤(2)中粉碎的具体操作步骤如下:
利用振动磨干法超微粉碎原料药,加工温度为20℃,振幅5.5mm,介质填充率为80%,药物填充率75%,粉碎时间为25min。
更进一步地,步骤(3)中,加粉体重量6-10倍量的水,在60℃下浸泡提取3次,每次浸泡10min。
本发明还提供了一种药物组合物,它是由上述药物提取物为活性成分,加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
其中,所述制剂为口服制剂。
进一步地,所述口服制剂为颗粒剂、散剂、胶囊剂、丸剂、片剂、口服液。
在相同原料药用量下,本发明药物提取物中丹酚酸B含量比药典方法高出45%,芍药苷含量比药典方法高出39.48%,阿魏酸含量比药典方法高出34.43%,表明该提取物中各有效成分的含量显著高于药典方法所得提取物,提高了原料药的利用率,缩减了原料成本,为降低成品制剂售价提供了可能,从而减小了患者的经济负担,因此,本发明药物提取物为后期制剂提供了一种更好的中间体。同时,本发明中通过对药材超微粉碎粒度、超微粉碎方法的综合研究,最终筛选得到了对乐脉颗粒原料药的新制备方法,该方法能够显著提高原料药中有效成分的提取量,有效提高了原药材的利用率,减少了资源的浪费;并且,该方法还避免了未知成分的大量溶出,保证了其产品中的化学成分与药典工艺相似,为后期通过药政法规节省了大量资金和时间;同时,该方法提取温度为60℃,每次提取时间为10min,总提取时间30min,与药典方法相比,温度明显降低,提取时间也显著缩短,有效降低了工业生产的能耗,极大地节约了生产成本,适用于工业化大生产。
附图说明
图1对照品色谱图;其中,S1芍药苷;S2阿魏酸;S3丹酚酸B;
图2本发明干法超微粉碎、提取后的产品的色谱图;
图3本发明湿法超微粉碎、提取后的产品的色谱图;
图4药典中常压提取方法所得产品的色谱图;
其中,A、B、C是图3与图4中特征峰的主要区别点,其出峰相对独立、峰面积较大;图3中未见C处特征峰,图4中未见A、B处特征峰。
具体实施方式
实施例1 本发明乐脉颗粒原料药的制备方法
称取丹参160g、川芎80g、红花80g、赤芍80g、香附40g、木香40g、山楂20g。将上述原料药投入振动磨中,加工温度为常温20℃,振幅5.5mm,介质填充率为80%,药物填充率75%,粉碎时间为25min,制备出的粉体为黄红色。再取制备得到的粉体,加入粉体重量6倍量的水,在60℃下浸泡3次,每次10min,合并提取液即可。
实施例2 本发明制备方法的筛选
1、丹参、川芎、赤芍药材的含量检测
参照《中国药典》2010版一部丹参、川芎、赤芍项下的相关内容及方法,分别测丁本实验所用药材中丹酚酸B,阿魏酸,芍药苷含量。
丹参中丹酚酸B的含量测定:
分别取丹参药材(购于四川科伦天然药业有限公司,产地:四川,批号:111108)0.201g、0.203g,置具塞锥形瓶中,精密加入75%甲醇50mL,称定重量,加热回流1h,放冷后再称定重量,用75%甲醇补足减少的重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
取丹酚酸B对照品,加75%甲醇配制成0.143mg/mL的对照品,即得。
色谱条件照《中国药典》(一部)丹参项下的方法。
丹酚酸B对照品的平均峰面积(n=2)为1017.90527,供试品中丹酚酸B的平均峰面积(n=2)为898.33136,外标一点法计算可得药材中丹酚酸B的含量为3.16%,超过药典规定的3%,药材合格。
川芎中阿魏酸的含量测定:
分别取川芎药材(购于四川科伦天然药业有限公司,产地:四川,批号:111103)0.505g、0.505g,置具塞锥形瓶中,精密加入70%甲醇50mL,密塞,称定重量,加热回流30min,放冷,再称定重量,用70%甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,即得。
取阿魏酸对照品,加70%甲醇配制成浓度为50μg/mL的对照品溶液。
色谱条件照《中国药典》(一部)丹参项下的方法。
阿魏酸对照品的平均峰面积(n=2)为55.7615,供试品中芍药苷的平均峰面积(n=2)为43.4577,外标一点法计算可得药材中芍药苷的含量为0.39%,超过药典规定的0.1%,药材合格。
赤芍中芍药苷的含量测定:
分别取赤芍药材(购于四川科伦天然药业有限公司,产地:四川,批号:111114)0.500g、0.501g,置具塞锥形瓶中,精密加入甲醇25mL,称定重量,浸泡4h,超声处理20min,放冷,再称定重量,用甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,即得。
取减压干燥过的芍药苷对照品,加甲醇配制成浓度为0.53mg/mL的对照品溶液。
色谱条件照《中国药典》(一部)丹参项下的方法。
芍药苷对照品的平均峰面积(n=2)为3183.52222,供试品中芍药苷的平均峰面积(n=2)为2999.88745,外标一点法计算可得药材中芍药苷的含量为2.49%,超过药典规定的1.8%,药材合格。
2、乐脉颗粒原料药超微粉碎的研究
2.1、粉碎粒径的选择
一般地,植物细胞直径为10~100μm,现行的破壁提取理论认为:将饮片粉碎到几个微米,实现绝对破壁,能最大限度地提取药物中的有效成分。
根据上述原理,本发明中先将原料药进行绝对破壁:采用振动磨,加工温度为常温20℃,振幅5.5mm,介质填充率为80%,药物填充率75%,粉碎时间为55min。所得粉体,利用马尔文激光粒径衍射仪测定的结果为d10=0.4135,d50=6.4993,d90=18.6281。
但是,实验中发现,如果要采用上述绝对破壁方法处理乐脉颗粒原料药,存在以下几个问题:
(1)乐脉颗粒处方中木香纤维性极强,很不容易粉碎细化,若要将其粉碎到几个微米,达到绝对破壁,较为困难,耗时较长,生产成本增加。
(2)实现绝对破壁后,会带来出膏率大增、难以实现固液分离等新的问题:由于完全破壁后,细胞壁被完全损坏,屏障作用消失,细胞中的淀粉、粘液质等几乎全部渗出,出膏率增加,导致颗粒后期成型困难,辅料用量增加;
同时,取该粉体20g,加水120mL,密闭浸泡20min,经4500转/min离心20min,无法实现固液分离,只有少量固体沉淀,大部分仍呈现混悬状。因此,绝对破壁后的固液分离手段,也是困扰乐脉颗粒原料药实现破壁提取工业化规模的难题之一。
基于上述结论,本发明中经多次实验考察,兼顾到上述诸因素,最终选择将乐脉颗粒组方饮片加工到d50为20μm左右,既能实现大部分细胞的破壁,又能方便固液分离,加工时间短,保证提取效能的最大化,适合在工业化大生产中使用。
2.2粉体的制备
分别取乐脉颗粒处方中7味药材,置于真空干燥箱中减压干燥(内置一盘新鲜变色硅胶),温度40℃,真空度-0.08,干燥时间24h。取出,按处方比例称定药材,称取约520g,共两份。两份分别采用干法与湿法超微粉碎。
干法超微粉碎工艺:投入520g药材,加工温度为常温20℃,振幅5.5mm,介质填充率为80%,药物填充率75%,粉碎时间为25min,制备出的粉体为黄红色。
湿法超微粉碎工艺:投入520g药材,加工温度为常温20℃,振幅5.5mm,介质填充率为80%,药物填充率75%,先粉碎10min,再加入6倍量水,继续粉碎10min。
采用马尔文激光粒径分布仪测定干法与湿法粉末的粒度分布。采用湿法测定,以已脱气的双蒸水为分散介质。每次称量样品约0.2g,分散介质约500ml。每个样品取样三次,每次取样测定3次,取平均值,分别记录各次的粒径平均值。结果见下表。
表1
3、干法超微粉碎制备的粉体提取溶媒用量的考察
取干法超微粉碎制备的粉体20g,共3份,置于500mL烧杯中,分别加入6、8、10倍量体积的纯净水,玻璃棒搅拌使药物粉体完全润湿,保鲜膜覆盖,常温下放置20min。将放置后的带有粉末的液体置于离心机中,4500转/min,离心20min,分离出上清液,测定溶液体积,上清液过0.22μm微孔滤膜,注入高效液相色谱仪。
色谱条件:
固定相:LP-C18(4.6*250mm,5μm);流动相:乙腈-0.4%磷酸梯度洗脱,如下表。检测条件:柱温25℃,检查波长235nm,进样量5μL。
表2
丹酚酸B的标准曲线为y=1204.x +137.5,芍药苷的标准曲线为y=1.379x+93.30,阿魏酸的标准曲线为y=2.764x+20.02。对照品色谱图参见图1。
实验结果如下表:
表3 提取溶媒用量对三种成分提取量的影响
上述实验表明,提取溶媒用量对丹酚酸B、阿魏酸、芍药苷三种成分的溶出影响不大,从方便浓缩、节约能源的角度考虑,将提取溶媒用量固定在6倍量合适。
4、正交法优选干法超微粉碎制备的乐脉颗粒处方药材粉体的制备方法
取干法超微粉碎制备的粉体20g,共9份,置于500mL烧杯中,利用正交法优化考察浸泡温度、浸泡时间及提取次数的影响。采用L9(34)安排浸泡温度(20℃、40℃、60℃),浸泡时间(10min、20min、30min),提取次数(1次、2次、3次),每个样品按照设定的参数进行试验,将考察后的带有粉末的液体置于离心机中,4500转/min,离心20min,分离出上清液,测定溶液体积,上清液过0.22μm微孔滤膜,注入高效液相色谱仪,测定丹酚酸B、阿魏酸、芍药苷3种成分含量的浸泡溶出情况。所有数据采用SPSS17.0统计软件进行正交分析,综合评分考虑到芍药苷是药典检测指标,给予权重系数40%,丹酚酸B与阿魏酸的权重分别为30%,综合加权评分公式Y=X芍药苷*40/X芍药苷max+X丹酚酸B*30/X丹酚酸Bmax+X阿魏酸*30/X阿魏酸max
表4 乐脉颗粒超微破壁制备方法的3因素3水平
表 5乐脉颗粒超微破壁制备方法的正交设计
(1)极差分析:
由上表计算出的极差分析结果可知:
对于A因素浸泡温度而言,IA<IIA<IIIA,说明A因素在给定范围内越大越好;对于B因素浸泡时间而言,三者几乎等同,没有显著的统计学差异;对于C因素浸泡次数而言,IC<IIC<IIIC,说明A因素在给定范围内越大越好;D为空白列。
(2)分析因素的主次:
RA=IAmax-IAmin=15.09;RB=IBmax-IBmin=0.52;RC=ICmax-ICmin=111.44;
因此,可以将C因素视为主要影响因素,A因素视为次要影响因素,B因素影响不大。
(3)方差分析:
采用SPSS17.0统计软件,选用一般线性模型的单变量进行建模分析,分析结果如下:
表6 主体间效应的检验
因变量:Y
a.R方=.990(调整R方=.959)
由上表可知,C因素的P=0.013,A因素的P=0.049,均小于0.05,可以认为C为主要影响因素,A为重要影响因素,B因素的P=0.974>0.05,说明几乎无影响。
(4)预测最佳试验方案
A因素越大越好,取60℃浸提,在较高温度下能加快成分的扩散、溶出;B因素影响不大,从生产效率角度考虑,浸泡10min即可;C因素越大越好,因此选择提取3次。故最佳实验方案为A3B1C3。
5、正交最优工艺的验证及与药典方法的对比
取干法超微粉碎制备的粉体20g,共3份,置于500mL烧杯中,于60℃水浴中浸泡10min,提取次数3次,合并浸泡液,将浸泡后的带有粉末的液体置于离心机中,4500转/min,离心20min,分离出上清液,测定溶液体积,上清液过0.22μm微孔滤膜,注入高效液相色谱仪,测定丹酚酸B、阿魏酸、芍药苷3种成分含量的浸泡溶出情况。
表7 最优方案的验证
上述研究表明:正交优化的实验结果稳定可靠。
实施例3 本发明干法、湿法超微粉碎提取与药典方法的对比
1、丹酚酸B、阿魏酸、芍药苷含量的比较
本发明制备方法(实施例1)每次投料量为20g、78g,药典方法为78g。药典方法,即10倍量提取3次,每次1h。按前述方法测定丹酚酸B、阿魏酸、芍药苷3种成分含量的浸泡溶出情况(见表8),本发明制备方法所得产品的色谱图参见图2,药典方法参见图4。
湿法超微粉碎:取湿法超微粉碎制备的的乐脉颗粒原药材的微粉浆140g(近似认为其中含药物微粉20g,水120g),常温下置于离心机中,4500转/min,离心20min,分离出上清液,测定溶液体积;再加入水120g,搅拌均匀,静置20min,离心分离;如此反复3次。取每次离心出的上清液,过0.22μm微孔滤膜,注入高效液相色谱仪,测定其中丹酚酸B、阿魏酸、芍药苷3种成分含量(见表8),色谱图参见图3。
表8 本发明制备方法与药典方法的提取量对比
由上述研究可以看出,本发明干法超微粉碎提取方法中,没有经过高温处理,上述三种成分得到了很大程度的保留,丹酚酸B提取量比药典方法高出45%,芍药苷提取量比药典方法高出39.48%,阿魏酸提取量比药典方法高出34.43%。湿法超微粉碎的提取量对三种成分的提取有不同程度的提高,丹酚酸B提取量显著提高,与干法超微粉碎提取相似,但芍药苷的提取量与药典方法方法相近。
2、干法、湿法超微粉碎后对乐脉颗粒中化学成分的影响
将三种提取方法所得产品的色谱图进行对比后发现,干法超微粉碎后,产品中特征峰与药典方法相比基本一致;而湿法超微粉碎后,产品色谱图中与药典方法相比,特征峰有明显差异,图3中多A、B两个特征峰,但缺少C处的特征峰,因此,湿法超微粉碎提取方法较于目前的药政法规有很大的风险,若将其应用于工业化大生产时,还须补充大量的药效、毒理、临床的资料;因此,本发明中选择干法超微粉碎提取方法代替乐脉颗粒的原有的制备方法。
综上所述,本发明中通过对药材超微粉碎粒度、超微粉碎方法的综合研究,最终筛选得到了对乐脉颗粒原料药新的制备方法,该方法能够显著提高原料药中有效成分的提取量,增加了原药材的利用率,减少了资源的浪费,并且,该方法还避免了未知成分的大量溶出,保证了其产品中的化学成分的种类与药典方法相似,为后期通过药政法规节省了大量资金和时间;同时,该方法提取温度明显降低,提取时间也显著缩短,有效降低了工业生产的能耗,极大地节约了生产成本,适用于工业化大生产。
Claims (9)
1.一种行气活血、化瘀通脉的药物提取物的制备方法,其特征在于:它包括如下操作步骤:
(1)按重量配比称取原料药;丹参5.6-10.4份、川芎2.8-5.2份、红花2.8-5.2份、赤芍2.8-5.2份、木香1.4-2.6份、香附1.4-2.6份、山楂0.7-1.3份;
(2)将原料药粉碎至粒径d 50=17-23μm的粉体;
(3)加水在20-60℃下浸泡提取1-3次,每次浸泡10-30min,合并提取液,即得药物提取物;
步骤(2)中粉碎的具体操作步骤如下:
利用振动磨干法超微粉碎原料药,加工温度为-15-30℃,振幅4.0-5.5mm,介质填充率为70-80%,药物填充率65-85%,粉碎时间为10-30min。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述粉体的粒径d 50=19-20μm。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
步骤(2)中粉碎的具体操作步骤如下:
利用振动磨干法超微粉碎原料药,加工温度为20℃,振幅5.5mm,介质填充率为80%,药物填充率75%,粉碎时间为25min。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,加粉体重量6-10倍量的水,在60℃下浸泡提取3次,每次浸泡10min。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述原料药的重量配比为:丹参8份、川芎4份、红花4份、赤芍4份、香附2份、木香2份、山楂1份。
6.根据权利要求1~5任意一项所述的制备方法,其特征在于:每20g原料药所得的提取物中含有如下量的化学成分:
丹酚酸B 180-200mg,芍药苷 25-35mg,阿魏酸 2-3mg。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:每20g原料药所得的药物提取物中含有如下量的化学成分:
丹酚酸B 189-195mg,芍药苷 30-31mg,阿魏酸 2.5-2.7mg。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述药物提取物的HPLC指纹图谱如图2所示。
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