CN103948767B - 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：丹参300～700份、川芎100～400份、赤芍100～400份、红花100～400份、香附50～200份、银杏叶50～200份、木香50～200份、山楂20～100份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物是在乐脉颗粒“益气活血化瘀、行气通络止痛”的组方基础，添加银杏叶入药，增强活血化瘀功效，且药效显著优于乐脉颗粒，为多发性脑梗塞及冠心病心绞痛的临床用药提供新的选择。

Description

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物。

背景技术

我国是脑血管疾病发病率较高的国家，随着人民物质生活水平的不断提高，老龄化人口的增加，发病率呈迅速上升趋势。脑血管疾病以高发病、高致残、高死亡而严重影响人类健康，而多发性脑梗塞发病率占有相当大的比重。

多发性脑梗塞是指脑内有多个缺血性软化梗塞灶，又称为多发性脑软化，伴有瘫痪、感觉与语言障碍，还可能出现痴呆。脑梗塞后遗症临床常见半身不遂、口眼歪斜、言语不清、口角流涎、肢体浮肿、麻木、疼痛、怕冷、卧床不起、失语、痴呆、饮水上呛、吞咽困难、大小便失禁等症状。这种病一旦暴染，久治不愈，给社会、家庭带来长久的痛苦与困扰。

西药治疗多发性脑梗死具有起效快，治疗针对性强的优点，多用于急性期治疗为主要治疗，西药的缺点是作用靶点单一，难以做到部分大复方现代中药能够从血液及血管同时作用的目的，而血液及血管同时病变才是多发性脑梗死的根本原因；而且多数西药副作用及抗药性明显，即使多发性脑梗死临床基础用药阿司匹林也会产生47％的用药抵抗，因此，单独服用西药并不适宜长期对多发性脑梗死病症的防治。对多发性脑梗死恢复期及后遗症期病人来说，只有通过可靠的中西药结合治疗，利用中西药各自的治疗优势，才能达到增效减毒，标本兼治，有效改善症状，缩短病程防止复发的多重治疗效果。

随着中药现代化产业进程的不断发展与壮大，现代中药的安全性相比西药更胜一筹。对于需要长期治疗的中老年脑梗死患者，从疗效好到安全高需要合二为一，既要治疗治好脑梗死的病因及其带来的症状，又不会引起身体其他部位的不良反应，这就是现代中药治疗的双赢的结果。现代中药比西药更合适长期治疗脑梗死，是脑梗死患者在恢复期及后遗症期的主要治疗药物。

随着社会经济的不断发展，人们的生活水平不断提高，饮食结构也发生了很大的变化，尤其是我国逐渐步入老龄化社会以来，冠心病的患病率以及死亡率逐年上升，成为目前威胁人类健康最为严重的常见病之一。冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病，是指冠状动脉粥样硬化使血管狭窄或闭塞，从而导致心肌缺血、缺氧甚至坏死而引起的心脏病，常分为隐匿性、心绞痛型、心肌梗死型、心力衰竭型和猝死型。

冠心病心绞痛是最常见的一种冠心病类型。西医理论认为，冠心病主要由于动脉粥样硬化导致冠状动脉的局限性狭窄或舒缩功能障碍，限制冠状血流量增加，以致不能满足心脏负荷增加对心肌对氧的需求而产生心纹痛，出现胸闷、心悸、心功能减退及衰竭，以及严重心律失常等。中医理论则认为，冠心病心绞痛属于中医“胸痹”“真心痛”的范畴，是由于年迈体虚，情志不畅，寒邪侵袭，饮食不节，劳倦内伤等原因，导致气滞血瘀，心脉痹阻而成，病位在心，与肺、脾、肾、肝密切相关。

冠心病心绞痛病机为血瘀气虚、气滞，尤以心血瘀阻证为多见，治宜“益气活血化瘀、行气通络止痛”。近年来，国家卫生批准了上市的冠心病心绞痛的中药新药，大多具有“益气活血化瘀、行气通络止痛”之功效，如地奥心血康、丹参口服液、复方丹参胶囊、心痛口服液、补心气口服液、滋心阴口服液、益气口服液等，临床应用显示良好疗效。

银杏是我国特有的一种孑遗植物，银杏叶是一种具有很高药用价值的植物。银杏叶含有的内酯类成分以其独特的结构能拮抗血小板活化因子(PAF)受体“楔合”而竞争性抑制拮抗血小板活化因子，是血小板活化因子受体专一、高效的强抑制剂。银杏内酯能够舒张冠脉，改善血液循环，降低心肌耗氧量，对心脑血管具有保护作用，增强记忆力，预防老年性痴呆，提高机体免疫功能等作用。

中医认为多发性脑梗塞从的病机是本虚标实，在本为肝肾不足，气血衰少，在标为风火相煽，痰湿壅盛，气血瘀阻；同时又有兼寒兼热的区别，急性发病时多以标实为主，其中瘀血兼痰浊痹阻脉络为基本病机，故针对此病机中医药确立了活血化瘀、芳香开窍等方法。乐脉颗粒是《中国药典》2010年版一部中收载品种，是一种治疗心脑血管疾病的一种安全、有效的中药制剂。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物。本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。

本发明提供了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

丹参300～700份、川芎100～400份、赤芍100～400份、红花100～400份、香附50～200份、银杏叶50～200份、木香50～200份、山楂20～100份。

进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

丹参400～600份、川芎200～300份、赤芍200～300份、红花200～300份、香附100～150份、银杏叶100～150份、木香100～150份、山楂50～75份。

更进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

丹参490份、川芎249.5份、赤芍249.5份、红花249.5份、香附124.75份、银杏叶124.75份、木香124.75份、山楂62.40份。

本发明提供的药物组合物是由丹参、川芎、赤芍、红花、香附、银杏叶、木香、山楂的原生药粉或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的口服制剂。

其中，所述的口服制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液。

本发明提供了一种制备上述药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取各重量配比的原料药；

b、将各味原料直接打粉；或加水或有机溶剂提取后，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗多发性脑梗塞的药物中的用途。

本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗冠心病心绞痛的药物中的用途。

本发明还提供下述重量配比的原料药制备而成的药物A与银杏叶为原料制备而成的药物B在制备治疗心脑血管疾病的联合用药物中的用途；

丹参300～700份、川芎100～400份、赤芍100～400份、红花100～400份、香附50～200份、木香50～200份、山楂20～100份；

其中，银杏叶的重量份为银杏叶50～200份。

其中，所述的药物是治疗多发性脑梗塞或冠心病心绞痛的药物。

本发明药物组合物原料药根据中医方剂组方“君臣佐使”的理论，全方配伍各司其职。方中丹参为君药；苦，微寒；归心、肝经；功效祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。川芎为臣药；辛，温；归肝、胆、心包经；功效活血行气，祛风止痛。赤芍为臣药；苦，微寒；归肝经；功效清热凉血，散瘀止痛。红花为臣药；辛，温；归心、肝经；功效活血通经，散瘀止痛。香附为佐药；辛、微苦、微甘，平；归肝、脾、三焦经；功效行气解郁，调经止痛。银杏叶为佐药；甘、苦、涩，平；归心、肺经；功效敛肺，平喘，活血化瘀，止痛。木香为佐药，辛、苦，温，归脾、胃、大肠、三焦、胆经，功效行气止痛，健脾消食。山楂为使药，酸、甘，微温，归脾、胃、肝经，功效消食健胃，行气散瘀。所有药物组合起来，各药物功效协同作用，行气活血、解郁化瘀、养血通脉功效，活血不伤血、行气不耗气的优点，大脑机能转入正常，疾病消失，治愈而不易复发，更为有效地预防治疗多发性脑梗塞。气行血和，瘀解痛止，正气回复，心脉得以濡养，心脏机能转入正常，疾病消失，治愈而不易复发，更为有效地预防治疗冠心病心绞痛。

本发明药物是在乐脉方“益气活血化瘀、行气通络止痛”的组方基础，添加银杏叶入药，增强活血化瘀功效，为多发性脑梗塞临床用药提供新的选择。

具体实施方式

实施例1：本发明药物组合物丸剂

称取丹参500.00g、川芎260.50g、赤芍260.50g、红花260.50g、香附120.75g、银杏120.75g、木香120.75g、山楂70.40g。将红花、赤芍、银杏叶粉碎成粗粉，过筛，混匀。其余丹参等四味药材，将药材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均为8倍量，每次煎煮1小时，滤过，滤液以45～50℃低温浓缩至相对密度为1.10～1.30的清膏。清膏加入红花、赤芍、银杏叶等粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，用适量蒸馏水泛丸，干燥、打光即得。共制成1000g丸。

实施例2：本发明药物组合物口服液

称取丹参450.00g、川芎250.50g、赤芍250.50g、红花250.50g、香附125.75g、银杏叶125.75g、木香125.75g、山楂60.40g。将药材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均为8倍量，每次煎煮1小时，滤过，滤液与离心薄膜蒸发器内以45～50℃低温浓缩至相对密度为1.10～1.30的清膏。将获得的清膏加60％单糖浆300ml及苯甲酸钠1.5g，并调节pH值至5.0，补加蒸馏水调整总量至1000ml，搅匀，滤过，灌封，流通蒸汽灭菌30min，即得。

实施例3：本发明药物组合物颗粒剂(乐脉颗粒方加银杏叶组合物颗粒)

称取丹参490.00g、川芎249.50g、赤芍249.50g、红花249.50g、香附124.75g、银杏叶124.75g、木香124.75g、山楂62.40g。将药材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均为8倍量，每次煎煮1小时，滤过，滤液与离心薄膜蒸发器内以45～50℃低温浓缩至相对密度为1.10～1.30的清膏。将获得的清膏在间歇式流化床内与乳糖流化，干燥，加入85％的乙醇制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒于60～70℃烘干，干颗粒用20目筛整粒，制成1000g，分装成3g/袋，即得。

实施例4：本发明药物组合物胶囊剂

称取丹参460.00g、川芎210.50g、赤芍210.50g、红花210.50g、香附130.75g、银杏叶130.75g、木香130.75g、山楂65.40g。将药材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均为8倍量，每次煎煮1小时，滤过，滤液与离心薄膜蒸发器内以45～50℃低温浓缩至相对密度为1.10～1.30的清膏。将获得的清膏加入糖粉、糊精，加入85％的乙醇制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒于60～70℃烘干，干颗粒用20目筛整粒，制成1000g，分装制胶囊0.5g/粒，即得。

实施例5：本发明药物组合物片剂

称取丹参460.00g、川芎225.50g、赤芍225.50g、红花225.50g、香附125.75g、银杏叶125.75g、木香125.75g、山楂70.40g。将药材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均为8倍量，每次煎煮1小时，滤过，滤液与离心薄膜蒸发器内以45～50℃低温浓缩至相对密度为1.10～1.30的清膏。将获得的清膏加入淀粉、羧甲基淀粉钠，加入5％淀粉浆制软材，过16目筛制湿颗粒，将湿颗粒于60～70℃烘干，干颗粒用20目筛整粒，加2％硬酯酸镁，混匀，压片，片重0.5g/片，共制成1000片。

为客观评价本发明提供的中药组合物对冠心病心绞痛、多发性脑梗塞的治疗效果，分别以市售乐脉颗粒为参比制剂1，银杏叶颗粒为参比制剂2，以实施例3制备的中药组合物颗粒剂为受试制剂，开展大鼠多发性脑梗塞性痴呆和抗心肌缺血药理试验和患者临床治疗观察。

参比制剂2为银杏叶颗粒，其制备方法为：

称取银杏叶124.75g，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均为8倍量，每次煎煮1小时，滤过，滤液与离心薄膜蒸发器内以45～50℃低温浓缩至相对密度为1.10～1.30的清膏。将获得的清膏在间歇式流化床内与乳糖流化，干燥，加入85％的乙醇制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒于60～70℃烘干，干颗粒用20目筛整粒，制成1000g，分装成3g/袋，即得。

试验例1本发明组合物对冠心病心绞痛的治疗作用

1大鼠冠状动脉结扎致急性心肌缺血模型建立

取Wistar大鼠50只，体质量180～220g，雌雄各半，随机分为5组，分别为假手术组、心肌缺血模型组、乐脉颗粒组(0.20g/kg)、银杏叶颗粒(0.20g/kg)和中药组合物颗粒组(0.20g/kg)。大鼠禁食12h后，灌胃给药，连续给药14d。于末次给药后1h，12％水合氯醛(360mg/kg)腹腔注射麻醉，测定正常Ⅱ导心电图后，切开皮肤、肌层，环肌层作荷包缝合，切断第四肋骨，将心脏拉出胸腔，于左心耳下1.5mm处丝线结扎冠脉左前降支，将心脏放回胸腔,抽出胸腔内空气，作肌层的包结扎，缝合皮肤；

2观察指标及样品处理

①结扎后45min(即造模后24h)，复测心电图，量取T波高度(mv)和ST段偏移(mv)。动物回置笼饲养，24h后腹主动脉取血，②一部分血离心取血清，测定血清CPK(肌酸磷酸激酶)、LDH(乳酸脱氢酶)的含量水平另；③一部分血肝素抗凝后，测量全血黏度。④取血后经颈外静脉注射1％伊文思蓝0.3mL/只，1min后取心脏，生理盐水冲洗，沿心脏长轴方向将心脏切片，厚度为1.5mm；将切片置于1％TTC(氯化三苯基四氮唑)液中染色15min后取出。数码成像后，通过医学图像分析系统测定梗死区、危险区与非危险区面积，计算梗死区占危险区及左室的百分比。假手术组除不结扎冠脉外同其他各组手术一致。

3对急性心肌缺血大鼠心电图的影响

表1对心肌缺血大鼠T波高度、ST段位移的影响

注：与模型组比较，*P<0.05。

结果如表1所示，与假手术组比较，模型组能提高大鼠心电ST段偏移值，提示建立的大鼠心肌缺血模型成功。与模型对照组比较，乐脉颗粒能明显降低大鼠ST段的偏移，说明本实验体系具有科学性；银杏叶颗粒组对ST段位移不明显，说明其对心肌缺血作用弱；组合物颗粒组均可显著降低致大鼠的ST段的偏移，效果好于乐脉颗粒组，具有明显的抗心肌缺血作用。

4对急性心肌缺血大鼠血清心肌酶的影响

表2对心肌缺血大鼠CPK、LDH含量的影响

注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。

结果如表2所示，与假手术组比较，模型组大鼠血清CPK、LDH活力均有升高。与模型对照组比较，乐脉颗粒、银杏叶颗粒组能明显降低血清心肌酶活力；组合物颗粒组可显著降低血清心肌酶活力，效果接近甚至好于乐脉颗粒、银杏叶颗粒组，具有明显的抗心肌缺血作用。

5对急性心肌缺血大鼠全血黏度的影响

表3对心肌缺血大鼠全血黏度的影响

注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。

结果如表3所示，与假手术组比较，模型组全血黏度明显升高，说明结扎冠脉后血液黏度增加。与模型对照组比较，乐脉颗粒、银杏叶颗粒组、组合物颗粒组均能抑制结扎冠脉所致的大鼠血黏度的异常升高，且组合物颗粒组作用更明显，效果好于乐脉颗粒、银杏叶颗粒组。

6对急性心肌缺血大鼠心肌梗死范围的影响

表4对心肌缺血大鼠心肌梗死范围的影响

注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。

结果如表4所示，与假手术组比较，模型组心肌梗死范围显著性增加(P<0.05)，说明结扎冠脉后导致了心肌梗死。与模型对照组比较，乐脉颗粒、银杏叶颗粒组、组合物颗粒组均能抑制结扎冠脉所致的心肌梗死范围，且组合物颗粒组作用更明显，效果好于乐脉颗粒组、银杏叶颗粒组。

本实验结果表明，组合物颗粒对急性心肌缺血心电图ST段的异常改变有明显的改善作用，可显著降低心肌缺血程度；降低大鼠的血黏度，改善其血液流变性；缩小心肌梗死范围，提示该药物对缺血心肌具有明确的保护作用，维护心功能。组合物颗粒还能明显抑制急性心肌缺血大鼠血清中CPK、LDH活力的升高，提示组合物颗粒可减轻细胞膜的损伤程度，降低细胞膜通透性，减少心肌酶的释放，延缓心肌细胞坏死的发生，从而发挥心肌保护作用。组合物颗粒组各项药理学功能好于乐脉颗粒组和银杏叶颗粒组。

试验例2本发明药物临床治疗观察

1临床资料

1.1一般资料选择诊断明确的冠心病心绞痛患者135例，其中男64例，女71例。年龄最大76岁，最小36岁，平均50岁。病程最长38年，最短3年，平均17.3年。随机将患者分为三组：乐脉颗粒、银杏叶颗粒组和组合物颗粒组，每组各45例。

1.2诊断标准病例的诊断符合1980年第1届全国内科学术会议“关于冠心病命名及诊断标准的建议”的诊断标准。

2治疗方法

乐脉颗粒组：乐脉颗粒每次1袋，每日3次，疗程8周。银杏叶颗粒组：银杏叶颗粒每次1袋，每日3次，疗程8周；组合物颗粒组：组合物颗粒每次1袋，每日3次，疗程8周。

3观察指标与标准心绞痛发作时间、次数、程度、持续时间、用药前后的心电图改变及血流变学的改变。

3.1心绞痛症状疗效标准显效：心绞痛症状消失或基本消失。改善：心绞痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻。无效：症状基本与治疗前相同。

3.2心电图评定标准显效：心电图恢复到正常(病理性Q波除外)或大致正常。改善：ST段降低者回升0.05mV以上，但未达正常水平，在主要导联T波倒里变浅达1/4以上者，或T波由平坦变为直立，传导阻滞改善者。无效：心电图基本与治疗前相同。

3.3血流变学的评定标准显效：血流变学的各项指标均已恢复至正常范围之内。改善：全血粘度、血浆比粘度、血小板聚集率、纤维蛋白原等各项指标中有部分恢复至大致正常或正常范围之内。无效：血流变学指标基本与治疗前相同。

4临床症状疗效结果

各组心绞痛患者临床疗效结果见表5。乐脉颗粒组45例，显效10例，总有效率50.89％。银杏叶颗粒组45例，显效9例，总有效率46.67％；组合物颗粒组45例，显效16例，总有效率84.45％。与乐脉颗粒组、银杏叶颗粒组疗效经χ²检验，组合物颗粒组差异有显著性(P<0.05)。

表5各组患者心绞痛疗效比较(％)

5缺血性心电图结果

各组缺血心电图改善情况结果见表6。乐脉颗粒组45例，显效12例，总有效率66.66％。缺药组合物颗粒组45例，显效11例，总有效率64.44％；组合物颗粒组45例，显效17例，总有效率86.67％。与乐脉颗粒组、银杏叶颗粒组疗效经χ²检验，组合物颗粒组差异有显著性(P<0.05)。

表6各组患者缺血心电图比较(％)

6血流变学指标结果

各组流变学指标的改变结果见表7。乐脉颗粒组45例，显效11例，总有效率62.22％。缺药组合物颗粒组45例，显效12例，总有效率60.00％；组合物颗粒组45例，显效16例，总有效率82.22％。乐脉颗粒组与组合物颗粒组疗效经χ²检验，组合物颗粒组差异有显著性(P<0.05)。

表7各组患者血流变学指标比较(％)

临床实践证明，按实施例3制备的组合物颗粒是一种活血化瘀、行气止痛的中药良药，它能有效地改善心绞痛患者的血流变学指标，能使冠心病患者心绞痛、胸闷等症状得到有效的缓解，减少发作频率及缩短其发作时间，并且还能不同程度地改善冠心病患者缺血性心电图，其疗效明显优于乐脉颗粒组、银杏叶颗粒组。

经大鼠药理试验和患者临床治疗观察研究显示，本发明提供的中药组合物可显著降低心肌缺血程度，降低血液的血黏度，减轻心肌细胞膜的损伤，缩小心肌梗死范围，对缺血心肌具有明确的保护作用。对心绞痛患者临床疗效明显，使全血黏度和血脂得到明显改善，其作用优于乐脉颗粒组、银杏叶颗粒组，值得临床推广应用。

试验例3本发明组合物对多发性脑梗塞的治疗作用

本发明组合物对大鼠多发性脑梗塞性痴呆药理试验

采用大鼠多发性脑梗塞性痴呆模型，观察中药组合物颗粒对大鼠学习记忆能力的改善。

1大鼠多发性脑梗塞性痴呆模型建立

取Wistar大鼠50只，体质量180～220g，雌雄各半，随机分为5组，分别为阴性对照组、痴呆模型组、乐脉颗粒组(0.20g/kg)、银杏叶颗粒组(0.20g/kg)和中药组合物颗粒组(0.20g/kg)。对照组、痴呆模型组饲喂基础饲料，乐脉颗粒组、银杏叶颗粒组和中药组合物颗粒组均按0.20g/kg乐脉颗粒组、缺药组合物颗粒组和中药组合物颗粒加工饲料，给药1个月。

按40mL/kg体重注射1％戊巴比妥钠腹腔麻醉后，平甲状软骨高度做一左侧纵向切口，暴露左颈内动脉与颈外动脉分叉处，充分剥离颈外动脉。在颈总动脉及颈内动脉远心端，分别用显微外科动脉夹进行无损伤夹闭。用显微外科直剪在颈外动脉上剪一斜口，由远心端向近心端插入静脉留置针，结扎固定，拔出针芯，放开颈内动脉的动脉夹，推入肝素盐水0.2mL(含肝素10U)，25g/L同种属大鼠全血悬浊液0.5mL。注射完毕，立即将颈外动脉剪口近心端处结扎，放开颈总动脉的动脉夹，观察、逐层缝合。

2观察指标

2.1Morris水迷宫实验

用于测量大鼠对水迷宫学习获取能力。平台位于水下2cm，实验时把大鼠每次随机面朝池壁放入水池，由于大鼠的求生本能大鼠将在水池内游泳直到找到隐匿在水面下的平台为止，未找到平台者，将其引至平台。大鼠熟悉平台两次后，每只大鼠每天上下午各训练1次，连续训练3d。将游向对侧1/2水道或游泳时间≥45s记为错误。

检测指标：①游泳时间:每只大鼠每次游泳时间之平均；②正确数：每只大鼠每天游泳正确数之平均；③获得率：每天游泳连续正确率≥4次的动物所占每组动物数的百分率。

2.22生化指标测定

游泳实验结束后，将动物全部杀死，立即取出脑组织液氮冻存。SOD活性测定采用化学发光法，GSH-PX活性测定采用DTNB比色法，MDA含量测定采用TBA反应物法。

3对多发性脑梗塞痴呆模型大鼠游泳迷宫学习记忆能力的影响

表8对模型大鼠游泳迷宫学习记忆能力的影响

注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。

结果如表8所示，与阴性对照组比较，痴呆模型组游泳时间延长，正确数和获得率降低，提示建立的大鼠痴呆模型成功。与痴呆模型对照组比较，乐脉颗粒能游泳时间明显延长，正确数和获得率显著提高，说明本实验体系具有科学性；银杏叶颗粒组游泳时间、正确数都有提高，说明其对痴呆有一定作用；组合物颗粒组各项指标明显，效果好于乐脉颗粒组、银杏叶颗粒组，具有明显的治疗痴呆作用。

4对多发性脑梗塞痴呆模型大鼠脑组织SOD、GSH-PX活力和MDA含量的影响

表9组合物颗粒对模型大鼠脑组织SOD、GSH-PX和MDA含量的影响

注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。

表9见大鼠脑梗塞后，脑组织内GSH-PX和SOD活力升高，中药组合物颗粒和乐脉颗粒、银杏叶颗粒均能显著提高梗塞后脑组织中SOD活力(P<0.01)，降低MDA含量(P<0.01)，中药组合物颗粒还能显著提高GSH-PX活力，乐脉颗粒则不能。

脑梗塞后病人出现学习、记忆功能障碍，即血管性痴呆。中药组合物颗粒由多种活血化瘀中药组成，其脑保护作用机制可能是舒缓痉挛血管缓解缺血、缺氧状态，减少活性氧的生成，提高脑组织抗氧化酶活力，抑制脂质过氧化反应，减轻脑损伤，从而改善学习记忆功能，可能对血管性痴呆有防治作用。

试验例4本发明药物对多发性脑梗塞性痴呆临床治疗观察

在临床应用中药组合物颗粒，通过自身对照观察其治疗记忆障碍的疗效及其副反应。

1临床资料

1.1一般资料选择多发性脑梗塞患者90例，组合物颗粒组：30例，男性16例,女性14例，年龄29岁，最小37岁，平均63.7岁；乐脉颗粒组：30例，男性17例，女性13例，年龄最大80岁，最小39岁，平均65.4岁；银杏叶颗粒组：30例，男性16例，女性14例，年龄最大79岁，最小40岁，平均64.9岁。三组资料经统计学处理无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准病例的诊断符合中华人民共和国1993年制定发布的《中药新药临床研究指导原则》中脑梗塞的诊断标准。①男女不限，随机入组；②符合多发性脑梗塞的诊断标准；③记忆商≤90；④心、肝、肾功能无严重障碍；⑤治疗期间停服其它促智药及影响脑功能代谢的药物。

2治疗方法

组合物颗粒组：组合物颗粒剂量每次1袋，每日3次，疗程8周。乐脉颗粒组：乐脉颗粒每次1袋，每日3次，疗程8周。银杏叶颗粒组：银杏叶颗粒每次1袋，每日3次，疗程8周。治疗前及疗程结束各做一次临床记忆量表评定，治疗前、中、后期分别测血、尿常规及心电图、脑电图各1次，同时进行副反应量表(TESS)评定。

3观察指标与标准由临床医师在治疗结束做疗效评定。无效：主诉记忆无改变，记忆商提高率<12％。改善：主诉记忆比过去有进步，记忆商提高率≥12％。显效：主诉记忆比过去有明显进，记忆商提高率≥20％。

4记忆障碍改善疗效结果

三组记忆障碍患者临床疗效结果见表10。组合物颗粒组30例，显效12例，总有效率93.33％；乐脉颗粒组30例，显效10例，总有效率83.33％；银杏叶颗粒组30例，显效11例，总有效率83.33％。与乐脉颗粒组、银杏叶颗粒组相比疗效经χ²检验，，组合物组差异有显著性(P<0.05)。

表10各组患者记忆障碍改善疗效比较(％)

5临床记忆量表评定结果

三组临床记忆量情况结果见表11。组合物颗粒组、乐脉颗粒组和银杏叶颗粒组，除无意义图形再认及人像回忆分量表外,其它各分量表、总分及记忆商在治疗后的得分显著高于治疗前。与乐脉颗粒组、银杏叶颗粒组相比疗效经χ²检验，，组合物组差异有显著性(P<0.05)。

表11各组患者临床记忆量比较

注：与治疗前比较，*P<0.01。

6记忆商等级评定结果

三组记忆商等级人数分布结果见表12。组合物颗粒组30例，治疗前记忆商≤69的为66.67％，治疗后降至30.00％；治疗后记忆商在80以上者占36.67％，较疗前有显著性差异。乐脉颗粒组30例，治疗前记忆商≤69的为63.33％，治疗后降至33.33％；治疗后记忆商在80以上者占36.67％，较疗前有显著性差异。银杏叶颗粒组30例，治疗前记忆商≤69的为60.00％，治疗后降至30.00％；治疗后记忆商在80以上者占33.33％，较疗前有显著性差异。与乐脉颗粒组、银杏叶颗粒组相比疗效经χ²检验，，组合物组差异有显著性(P<0.05)。

表12各组患者记忆商等级人数分布比较(n)

7副反应

应用组合物颗粒、乐脉颗粒组和银杏叶颗粒组后出现副反应较少，而且程度较轻，在TESS评分上显示分数低。组合物颗粒组出现头晕2例、头痛2例、胃肠道症状2例、胸闷1例。乐脉颗粒组出现头晕3例、头痛1例、胃肠道症状2例、无胸闷例。银杏叶颗粒组出现头晕2例、头痛3例、胃肠道症状3例、胸闷0例。这些副反应出现在用药后1～3周，未经特殊处理自行行消失。另外，观察检查的血常规，尿常规、肝、肾功能、ECG、EEG等均在正常范围。

临床实践证明，按实施例3制备的组合物颗粒是一种活血化瘀、行气止痛的中药良药，它治疗多发性脑梗塞患者的记忆障碍总有效率93.33％，治疗后记忆量表总分、记忆商均有明显提高，经统计学处理有显著性差异，是一种较安全有效的改善记忆障碍的药物。

经大鼠药理试验和患者临床治疗观察研究显示，本发明提供的组合物可舒缓脑部痉挛血管缓解缺血、缺氧状态，提高脑组织抗氧化酶活力，减轻脑损伤，从而改善学习记忆功能，可能对血管性痴呆有防治作用。对多发性脑梗塞患者记忆障碍临床疗效明显，具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用，其作用明显优于乐脉颗粒，值得临床推广应用。

Claims (7)

1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

丹参490份、川芎249.5份、赤芍249.5份、红花249.5份、香附124.75份、银杏叶124.75份、木香124.75份、山楂62.40份；

所述的制剂是由丹参、川芎、赤芍、红花、香附、银杏叶、木香、山楂的原生药粉或水、有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的口服制剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的口服制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液。

3.一种制备权利要求1或2所述的药物组合物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：

a、称取各重量配比的原料药；

b、将各味原料直接打粉；或加水、或有机溶剂提取后，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

4.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗多发性脑梗塞的药物中的用途。

5.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗冠心病心绞痛的药物中的用途。

6.下述重量配比的原料药制备而成的药物A与银杏叶为原料制备而成的药物B在制备治疗心脑血管疾病组合药物中的用途：

其中药物A的原料药重量配比为：

丹参490份、川芎249.5份、赤芍249.5份、红花249.5份、香附124.75份、木香124.75份、山楂62.40份；

药物B的银杏叶的重量配比为：银杏叶124.75份。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗多发性脑梗塞或冠心病心绞痛的药物。