CN1969958A - 一种治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制方法，所述质量控制方法主要包括性状、鉴别、检查以及含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别包括对制剂中五味子、丹参、灵芝和猪胆的薄层色谱鉴别；含量测定是对制剂中五味子所含五味子乙素的含量测定。与现有技术相比，本发明质量控制方法新增了猪胆的薄层鉴别项目，改进了五味子的薄层鉴别和含量测定方法，其精密度高，重现性好，稳定性好，回收率高，测量结果准确，提高了这种治疗病毒性肝炎的口服制剂剂的质量控制标准，可有效地控制产品质量，从而确保其临床疗效。
Description
技术领域：本发明涉及一种治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制方法，属于对药品进行质量控制的技术领域。
背景技术：病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，临床上主要表现为乏力、食欲减退、恶心、呕吐、肝脏肿大及肝功能损害、危害性大等特点。五灵肝复制剂主要由五味子、灵芝、丹参、猪胆粉和绿豆组成，具有养阴生津、舒肝解郁、清热解毒的作用，主要用于慢性病毒性肝炎属肝肾不足、湿热滞留者。其中“五灵肝复胶囊”刊登在国家地标升国标中成药部分内科肝胆分册。但是经过研究发现，现有五灵肝复制剂存在着质量控制标准简单，产品质量不易控制等缺点。猪胆为五灵肝复制剂中有效成分，而现有制剂质量标准没有将猪胆的薄层鉴别方法收入其中；对五味子药材的薄层鉴别中，展开剂的选择配比不够理想，在鉴别过程中分离度不好，斑点显色不够清晰。另外，现有制剂质量标准中五味子的含量测定中供试品药液的制备方法不够理想，提取周期过长。故现有质量控制方法不能有效控制五灵肝复口服制剂的质量，从而将影响该制剂的临床疗效。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一种治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制方法，该口服制剂包括颗粒剂、胶囊剂和片剂。本发明针对现有技术的不足，对这种治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制方法进行了研究，改进了对五味子的薄层鉴别和含量测定，并增加了猪胆的薄层鉴别，提高了这种治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制标准，从而保证了该制剂的临床疗效。
本发明所述治疗病毒性肝炎的口服制剂是这样构成的：按照重量组份计算：它主要由五味子500-1500、猪胆10-30、灵芝200-600、丹参150-450、绿豆75-225制备而成。其制备方法为：以上五味，绿豆粉碎成细粉，过筛备用；五味子粉碎成粗粉，加乙醇回流提取1-5次，每次提取2-3小时，每次加乙醇4-8倍量，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，备用；灵芝粉碎成粗粉，加8-16倍量70-80％乙醇在40-60℃温浸24-72小时，滤过，减压回收乙醇备用；药渣与丹参混合，加水煎煮1-5次，加水量为6-10倍量，每次2-3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10-1.30的清膏，与上述提取液合并，浓缩至相对密度为1.20-1.50的稠膏，与绿豆细粉混合，减压干燥(真空度0.06-0.08MPa)，粉碎，过筛，加入猪胆粉，混匀，加入辅料，用常规方法制成胶囊剂、片剂或颗粒剂。本制剂中可加入辅料，也可不加入辅料。
本发明所述质量控制方法主要包括性状、鉴别、检查以及含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别包括对制剂中五味子、丹参、灵芝和猪胆的薄层色谱鉴别；含量测定是对制剂中五味子所含五味子乙素的含量测定。
五味子的鉴别方法是以五味子乙素对照品为对照，以环己烷∶乙酸乙酯＝9-1∶1-9为展开剂的薄层色谱法；丹参的鉴别方法是以原儿茶醛对照品为对照，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝100-10∶1-10∶1-10为展开剂的薄层色谱法；灵芝的鉴别方法是以灵芝对照药材为对照，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝10-100∶1-10∶1-5为展开剂的薄层色谱法；猪胆的鉴别方法是以猪去氧胆酸对照品为对照，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸10-1∶10-1∶1-5为展开剂的薄层色谱法。
鉴别方法包括以下项目的部分或全部：
(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加三氯甲烷，加热回流，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷使溶解，作为供试品溶液；另取五味子乙素对照品，加三氯甲烷溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷∶乙酸乙酯＝9-1∶1-9为展开剂，展开、取出、晾干，喷以磷钼酸试液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(2)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加水煮沸，滤过，滤液浓缩，放冷，加盐酸调节pH值，用乙醚振摇提取，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝100-10∶1-10∶1-10为展开剂，展开后，取出，晾干，喷以三氯化铁试液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加乙醇加热回流，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液；另取灵芝对照药材，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝10-100∶1-10∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，置300-500nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
(4)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加丙酮，温浸，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取猪去氧胆酸对照品，加无水乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝10-1∶10-1∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
具体的鉴别方法包括以下项目的部分或全部：
(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂各1-5g，研细，加三氯甲烷10-100ml，加热回流10-50min，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取五味子乙素对照品，加三氯甲烷制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液各1-5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷∶乙酸乙酯＝9-1∶1-9为展开剂，展开、取出、晾干，喷以磷钼酸试液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(2)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂5-15g，研细，加水100-500ml，煮沸20-50分钟，滤过，滤液浓缩至30-50ml，放冷，加盐酸调节pH值至1-3，用乙醚振摇提取1-3次，每次10-50ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液各1-5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝100-10∶1-10∶1-10为展开剂，展开后，取出，晾干，喷以三氯化铁试液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂2-8g，研细，加乙醇10-100ml，加热回流10-50分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取灵芝对照药材1-3g，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1-10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝10-100∶1-10∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，置300-500nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
(4)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂5-15g，研细，加丙酮10-30ml，温浸5-20分钟，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取猪去氧胆酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1-10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝10-1∶10-1∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
五味子中五味子乙素的含量测定方法是以葛根素对照品为对照，以乙腈∶水＝90-10∶10-90为流动相的高效液相色谱法。
五味子乙素的含量测定方法为：照高效液相色谱法测定：色谱柱为C18或C4或C8柱，以乙腈∶水＝90-10∶10-90为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按五味子乙素峰计算应不低于5000；精密称取五味子乙素对照品，加甲醇溶解，摇匀，即得对照品溶液；取装量差异项下的胶囊剂、片剂或颗粒剂，精密称定，研细，取细粉精密称定，置锥形瓶中，加正己烷，超声提取，滤过，滤液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪测定含量；本口服制剂中，胶囊剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于1.0mg/g；片剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.80mg/g；颗粒剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.10mg/g。
更具体的含量测定方法为：照高效液相色谱法测定：色谱柱为C18或C4或C8柱，以乙腈∶水＝90-10∶10-90为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按五味子乙素峰计算应不低于5000；精密称取五味子乙素对照品，加甲醇制成每1ml含10-100μg的溶液，即得对照品溶液；取装量差异项下的胶囊剂、片剂或颗粒剂，精密称定，研细，取细粉约1.2g，置锥形瓶中，加正己烷10-50ml，在频率80-120kHz、功率250W条件下超声提取1-3次，滤过，滤液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5-25μl，注入液相色谱仪测定含量；本口服制剂中，胶囊剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于1.0mg/g；片剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.80mg/g；颗粒剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.10mg/g。
本发明所述质量控制方法包括：
性状：对于胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末，味微苦；
对于片剂，产品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显棕褐色，味微苦；
对于颗粒剂，产品为浅黄棕色至棕褐色的颗粒；味微苦；
鉴别：(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加三氯甲烷，加热回流，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷使溶解，作为供试品溶液；另取五味子乙素对照品，加三氯甲烷溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷∶乙酸乙酯＝9-1∶1-9为展开剂，展开、取出、晾干，喷以磷钼酸试液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(2)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加水煮沸，滤过，滤液浓缩，放冷，加盐酸调节pH值，用乙醚振摇提取，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝100-10∶1-10∶1-10为展开剂，展开后，取出，晾干，喷以三氯化铁试液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加乙醇加热回流，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液；另取灵芝对照药材，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝10-100∶1-10∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，置300-500nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
(4)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加丙酮，温浸，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取猪去氧胆酸对照品，加无水乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝10-1∶10-1∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
检查：本发明的胶囊剂、片剂或颗粒剂应符合中国药典关于胶囊剂、片剂或颗粒剂项下的有关规定；
含量测定：五味子乙素照高效液相色谱法测定：色谱柱为C18或C4或C8柱，以乙腈∶水＝90-10∶10-90为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按五味子乙素峰计算应不低于5000；精密称取五味子乙素对照品，加甲醇溶解，摇匀，即得对照品溶液；取装量差异项下的胶囊剂、片剂或颗粒剂，精密称定，研细，取细粉精密称定，置锥形瓶中，加正己烷，超声提取，滤过，滤液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪测定含量；本口服制剂中，胶囊剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于1.0mg/g；片剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.80mg/g；颗粒剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.10mg/g。
申请人经研究发现，采用以下质量控制方法将更容易控制五灵肝复口服制剂的质量，更利于保证该制剂的临床疗效。故所述质量控制方法还可包括：
性状：对于胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末，味微苦；
对于片剂，产品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显棕褐色，味微苦；
对于颗粒剂，产品为浅黄棕色至棕褐色的颗粒；味微苦；
鉴别：(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂各1-5g，研细，加三氯甲烷10-100ml，加热回流10-50min，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取五味子乙素对照品，加三氯甲烷制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液各1-5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷∶乙酸乙酯＝9-1∶1-9为展开剂，展开、取出、晾干，喷以磷钼酸试液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(2)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂5-15g，研细，加水100-500ml，煮沸20-50分钟，滤过，滤液浓缩至30-50ml，放冷，加盐酸调节pH值至1-3，用乙醚振摇提取1-3次，每次10-50ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液各1-5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝100-10∶1-10∶1-10为展开剂，展开后，取出，晾干，喷以三氯化铁试液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂2-8g，研细，加乙醇10-100ml，加热回流10-50分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取灵芝对照药材1-3g，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1-10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝10-100∶1-10∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，置300-500nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
(4)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂5-15g，研细，加丙酮10-30ml，温浸5-20分钟，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取猪去氧胆酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1-10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝10-1∶10-1∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
检查：本发明的胶囊剂、片剂或颗粒剂应符合中国药典关于胶囊剂、片剂或颗粒剂项下的有关规定；
含量测定：五味子乙素照高效液相色谱法测定：色谱柱为C18或C4或C8柱，以乙腈∶水＝90-10∶10-90为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按五味子乙素峰计算应不低于5000；精密称取五味子乙素对照品，加甲醇制成每1ml含10-100μg的溶液，即得对照品溶液；取装量差异项下的胶囊剂、片剂或颗粒剂，精密称定，研细，取细粉约1.2g，置锥形瓶中，加正己烷10-50ml，在频率80-120kHz、功率250W条件下超声提取1-3次，滤过，滤液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5-25μl，注入液相色谱仪测定含量；本口服制剂中，胶囊剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于1.0mg/g；片剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.80mg/g；颗粒剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.10mg/g。
本发明质量控制方法是经过大量的筛选试验得到的最佳方案，以下实验研究为本发明的优选过程：
一、五味子乙素含量测定方法研究
1、供试品溶液制备方法研究：
方法1：取药品，研细，取细粉置锥形瓶中，加正己烷10-50ml超声提取1-3次(频率80kHz，功率250W)，滤过，滤液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。
方法2：取药品，研细，取细粉置锥形瓶中，加正己烷10-50ml超声提取1-3次(频率120kHz，功率250W)，滤过，滤液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。
方法3：取药品，研细，取细粉置索氏提取器中，加正己烷适量，于80-85℃回流提取6-10小时，提取液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解并转移至量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。
| 样品 | 方法1(mg/g) | 方法2(mg/g) | 方法3(mg/g) |
| 1 | 1.12 | 1.12 | 1.10 |
| 2 | 1.16 | 1.14 | 1.14 |
| 3 | 1.09 | 1.09 | 1.06 |
根据试验结果可知，采用方法1制备供试品溶液，五味子乙素提取完全，操作简便，含量与方法3相比并无明显差异，且频率80kHz与120kHz也无显著差异，为了提高效率，方便操作，故参照文献“HPLC快速测定护肝片中五味子乙素的含量”，选择超声提取方法来制备供试品溶液。
2、流动相的选择：
流动相1：以乙腈、甲醇和乙酸乙酯溶液不同比例的混合溶液为流动相。
流动相2：以甲醇和水不同比例的混合溶液为流动相。
流动相3：以乙腈和水不同比例的混合溶液为流动相。
结果：以乙腈∶水＝90-10∶10-90为流动相；阴性样品色谱图在五味子乙素位置处无假阳性峰，五味子乙素和相近的杂质峰分离完全(分离度＞1.5)，即在该条件下五味子乙素与其他组分峰达到基线分离。最佳流动相为：乙腈∶水＝70∶50。
3、重复性实验：
取药品，按本发明所述质量控制方法含量测定项下供试液的制备方法制备6份供试液，进样，测定峰面积，计算结果列入下表，五味子乙素平均含量为1.14mg/g，RSD为0.90％。
制剂供试品中五味子乙素的重现性试验
| 进样次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均值 | RSD(％) |
| 含量(mg/g) | 1.14 | 1.16 | 1.14 | 1.14 | 1.16 | 1.14 | 1.14 | 0.90 |
根据结果可见，该法重现性良好。
4、精密度试验
取药品，按本发明所述质量控制方法含量测定项下供试液的制备方法制备供试液，同一供试液连续测定6次，测定峰面积，计算结果列入下表。
制剂供试品中五味子乙素的精密度试验
| 进样次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均值 | RSD(％) |
| 样品峰面积 | 463634 | 469513 | 465377 | 456692 | 464751 | 462597 | 463761 | 0.90 |
根据结果可见，精密度试验结果良好。
5、稳定性试验
取药品，按本发明所述质量控制方法含量测定项下供试液的制备方法制备供试液，在0、2、4、6、8小时分别测定样品峰面积，计算结果见下表。
制剂供试品中五味子乙素的稳定性试验
| 时间间隔 | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 平均值 | RSD(％) |
| 样品峰面积 | 458669 | 459576 | 453023 | 469910 | 455940 | 459424 | 1.4 |
根据结果可见，样品在8小时内测定结果稳定，符合要求。
6、回收率实验：
精密称取已测定含量的制剂(平均含量1.1192mg/g)适量，研细，按本发明所述质量控制方法含量测定项下方法操作，精密加入五味子乙素对照品溶液(0.622mg/ml)1ml，制成供试品溶液，分别制备5份，测定样品峰面积，平均回收率为96.35％，RSD为0.60％。
供试品溶液中五味子乙素测定回收率试验
| 次数 | 样品量(g) | 样品含量(mg) | 对照品加入量(mg) | 实得总量(mg) | 回收率(％) | 平均回收率(％) | RSD(％) |
| 1 | 0.5869 | 0.657 | 0.622 | 1.271 | 98.7 | 100.0 | 1.6 |
| 2 | 0.5988 | 0.670 | 1.281 | 98.2 | |||
| 3 | 0.5825 | 0.652 | 1.276 | 100.3 | |||
| 4 | 0.6052 | 0.677 | 1.298 | 99.8 | |||
| 5 | 0.6223 | 0.696 | 1.334 | 102.6 | |||
| 6 | 0.6014 | 0.673 | 1.298 | 100.5 |
二、五味子薄层鉴别研究
以五味子乙素对照品鉴别制剂中五味子药材：
供试品溶液制备方法一：取药品，研细，加三氯甲烷，加热回流10-50分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷使溶解，作为供试品溶液；同法制备缺五味子的阴性供试液。
供试品溶液制备方法二：取药品，研细，加三氯甲烷，超声提取20-30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷使溶解，作为供试品溶液；同法制备缺五味子的阴性供试液。
展开剂选择：分别以苯和乙酸乙酯不同比例的混合溶液；环己烷、乙酸乙酯不同比例的混合溶液；正己烷、乙酸乙酯不同比例的混合溶液为展开剂。
结果：采用方法一制备供试品溶液，以环己烷∶乙酸乙酯＝9-1∶1-9为展开剂，其分离度好，斑点显色清晰，阴性对照无干扰，方法重现性好。由于苯对人体毒害性强，故在原标准基础上将溶剂苯更换为环己烷，最佳展开剂为：环己烷∶醋酸乙酯＝7∶1。
三、丹参薄层鉴别研究
以原儿茶醛对照品鉴别制剂中丹参药材：
供试品溶液制备方法一：取药物，研细，加水煮沸，滤过，滤液浓缩，放冷，加盐酸调节pH值，用乙醚振摇提取，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇使溶解，作为供试品溶液；同法制备缺丹参阴性供试液。
供试品溶液制备方法二：取药物，研细，加无水乙醇加热回流，滤过，滤液浓缩，放冷，加盐酸调节pH值，用乙醚振摇提取，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇使溶解，作为供试品溶液；同法制备缺丹参阴性供试液。
展开剂选择：分别以三氯甲烷、乙腈、水不同比例的混合溶液；三氯甲烷、甲醇、甲酸不同比例的混合溶液；苯、乙酸乙酯、甲酸不同比例的混合溶液；为展开剂。
结果：采用方法一制备供试品溶液，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝100-10∶1-10∶1-10为展开剂，其分离度好，斑点显色清晰，阴性对照无干扰，方法重现性好。最佳展开剂为：三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝100∶5∶3。另外采用其他方法制备供试品溶液，鉴别结果分离度不好，斑点显色不清晰。
四、灵芝薄层鉴别研究
以灵芝对照药材鉴别制剂中灵芝药材：
供试品溶液制备方法一：取药物，研匀，加乙醇超声处理，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；同法制备缺丹参阴性供试液。
供试品溶液制备方法二：取药物，研细，加乙醇加热回流，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液；同法制备缺灵芝阴性供试液。
展开剂选择：分别以苯、乙酸乙酯、甲酸不同比例的混合溶液；甲苯、乙酸乙酯不同比例的混合溶液；石油醚、乙酸乙酯、甲酸不同比例的混合溶液为展开剂。
结果：采用方法二制备供试品溶液，以石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝10-100∶1-10∶1-5为展开剂，其分离度好，斑点显色清晰，阴性对照无干扰，方法重现性好，最佳展开剂为：石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶甲酸＝15∶5∶1。
五、猪胆薄层鉴别研究
以猪去氧胆酸对照品鉴别制剂中猪胆药材：
供试品溶液制备方法一：取药物，研细，加丙酮，温浸，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇使溶解，即得；同法制备缺猪胆阴性供试液。
供试品溶液制备方法二：取药物，研细，加氯仿，加热回流，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇使溶解，即得；同法制备缺猪胆阴性供试液。
展开剂选择：分别以正己烷、乙酸乙酯、醋酸、甲醇不同比例的混合溶液；三氯甲烷、乙酸乙酯、冰醋酸不同比例的混合溶液为展开剂。
结果：采用方法一制备供试品溶液，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝10-1∶10-1∶1-5为展开剂，其分离度好，斑点显色清晰，阴性对照无干扰，方法重现性好。最佳展开剂为：三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝10∶10∶1。
与现有技术相比，本发明质量控制方法新增了猪胆的薄层鉴别项目，改进了五味子的薄层鉴别和含量测定方法，其精密度高，重现性好，稳定性好，回收率高，测量结果准确，提高了这种治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制标准，可有效地控制产品质量，从而确保其临床疗效。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
本发明的实施例1：五灵肝复片剂的质量控制方法包括：
性状：产品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显棕褐色，味微苦。
鉴别：(1)取片剂5片，研细，加三氯甲烷50ml，加热回流30min，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，作为供试品溶液。另取五味子乙素对照品，加三氯甲烷制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl、对照品溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷∶乙酸乙酯＝7∶1为展开剂，展开、取出、晾干，喷以磷钼酸试液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取片剂15片，研细，加水200ml，煮沸30分钟，滤过，滤液浓缩至40ml，放冷，加盐酸调节pH值至2，用乙醚振摇提取2次，每次30ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝100∶5∶3为展开剂，展开后，取出，晾干，喷以三氯化铁试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取片剂8片，研细，加乙醇50ml，加热回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取灵芝对照药材2g，同法制成对照药材溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶甲酸＝15∶5∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(4)取片剂13片，研细，加丙酮20ml，温浸10分钟，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取猪去氧胆酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝10∶10∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查：本发明片剂应符合中国药典关于片剂项下的有关规定。
含量测定：五味子乙素照高效液相色谱法测定：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈∶水＝70∶50为流动相；检测波长为254nm；理论板数按五味子乙素峰计算应不低于6000。取五味子乙素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含50μg的溶液，即得对照品溶液。取装量差异项下的片剂10片，精密称定，研细，取细粉约1.2g，置锥形瓶中，加正己烷30ml，超声提取2次(频率80kHz，功率250W)，每次30分钟，滤过，合并两次滤液，低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪测定含量。片剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.96mg/g。
本发明的实施例2：五灵肝复胶囊剂的质量控制方法包括：
性状：其内容物为棕褐色的粉末，味微苦。
鉴别：(1)取胶囊剂1g，研细，加三氯甲烷10ml，加热回流10min，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取五味子乙素对照品，加三氯甲烷制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷∶乙酸乙酯＝9∶1为展开剂，展开、取出、晾干，喷以磷钼酸试液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取胶囊剂5g，研细，加水100ml，煮沸20分钟，滤过，滤液浓缩至30ml，放冷，加盐酸调节pH值至1，用乙醚50ml振摇提取1次，提取液蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝100∶1∶10为展开剂，展开后，取出，晾干，喷以三氯化铁试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取胶囊剂2g，研细，加乙醇10ml，加热回流10分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取灵芝对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝100∶1∶5为展开剂，展开，取出，晾干，置300nm紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(4)取胶囊剂5g，研细，加丙酮10ml，温浸5分钟，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取猪去氧胆酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝10∶1∶5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查：本发明胶囊剂应符合中国药典关于胶囊剂项下的有关规定。
含量测定：五味子乙素 照高效液相色谱法测定：用四烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈∶水＝90∶10为流动相；检测波长为200nm；理论板数按五味子乙素峰计算应不低于5000。精密称取五味子乙素对照品，加甲醇制成每1ml含10μg的溶液，即得对照品溶液。取装量差异项下的胶囊剂，精密称定，研细，取细粉约1.2g，置锥形瓶中，加正己烷10ml，超声提取1次(频率100kHz、功率250W)，滤过，滤液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪测定含量。本胶囊剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于1.0mg/g。
本发明的实施例3：五灵肝复颗粒剂的质量控制方法包括：
性状：产品为浅黄棕色至棕褐色的颗粒；味微苦。
鉴别：(1)取颗粒剂5g，研细，加三氯甲烷100ml，加热回流50min，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷3ml使溶解，作为供试品溶液。另取五味子乙素对照品，加三氯甲烷制成每1ml含3mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷∶乙酸乙酯＝1∶9为展开剂，展开、取出、晾干，喷以磷钼酸试液，在110℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取颗粒剂15g，研细，加水500ml，煮沸50分钟，滤过，滤液浓缩至50ml，放冷，加盐酸调节pH值至3，用乙醚振摇提取3次，每次50ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇3ml使溶解，作为供试品溶液。另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇制成每1ml含3mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝10∶10∶1为展开剂，展开后，取出，晾干，喷以三氯化铁试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取颗粒剂8g，研细，加乙醇100ml，加热回流50分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇3ml使溶解，作为供试品溶液。另取灵芝对照药材3g，同法制成对照药材溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝10∶10∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置500nm紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(4)取颗粒剂15g，研细，加丙酮30ml，温浸20分钟，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇3ml使溶解，作为供试品溶液。另取猪去氧胆酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含3mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝1∶10∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查：本发明颗粒剂应符合中国药典关于颗粒剂项下的有关规定。
含量测定：五味子乙素 照高效液相色谱法测定：用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈∶水＝10∶90为流动相；检测波长为500nm；理论板数按五味子乙素峰计算应不低于5000。精密称取五味子乙素对照品，加甲醇制成每1ml含100μg的溶液，即得对照品溶液。取装量差异项下的颗粒剂，精密称定，研细，取细粉约1.2g，置锥形瓶中，加正己烷50ml，超声提取3次(频率120kHz、功率250W)，滤过，滤液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各25μl，注入液相色谱仪测定含量。本颗粒剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.10mg/g。
本发明的实施例4：五灵肝复制剂的质量控制方法可以包括：
性状：对于胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末，味微苦；
对于片剂，产品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显棕褐色，味微苦；
对于颗粒剂，产品为浅黄棕色至棕褐色的颗粒；味微苦。
鉴别：(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂各4g，研细，加三氯甲烷80ml，加热回流40min，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷2ml使溶解，作为供试品溶液。另取五味子乙素对照品，加三氯甲烷制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液4μl及对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷∶乙酸乙酯＝1∶5为展开剂，展开、取出、晾干，喷以磷钼酸试液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂10g，研细，加水400ml，煮沸40分钟，滤过，滤液浓缩至40ml，放冷，加盐酸调节pH值至2，用乙醚振摇提取2次，每次40ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液4μl及对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝10∶1∶1为展开剂，展开后，取出，晾干，喷以三氯化铁试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查：本发明的胶囊剂、片剂或颗粒剂应符合中国药典关于胶囊剂、片剂或颗粒剂项下的有关规定。
本发明的实施例5：五灵肝复制剂的质量控制方法可以包括：
性状：对于胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末，味微苦；
对于片剂，产品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显棕褐色，味微苦；
对于颗粒剂，产品为浅黄棕色至棕褐色的颗粒；味微苦。
鉴别：分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂10g，研细，加丙酮25ml，温浸15分钟，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取猪去氧胆酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝2∶2∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定：五味子乙素照高效液相色谱法测定：色谱柱为C18柱，以乙腈∶水＝50∶50为流动相；检测波长为300nm；理论板数按五味子乙素峰计算应不低于5000。精密称取五味子乙素对照品，加甲醇制成每1ml含70μg的溶液，即得对照品溶液。取装量差异项下的胶囊剂、片剂或颗粒剂，精密称定，研细，取细粉约1.2g，置锥形瓶中，加正己烷40ml，超声提取2次(频率80kHz、功率250W)，滤过，滤液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各15μl，注入液相色谱仪测定含量。本口服制剂中，胶囊剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于1.0mg/g；片剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.80mg/g；颗粒剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.10mg/g。
本发明的实施例6：五灵肝复制剂的质量控制方法可以包括：
性状：对于胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末，味微苦；
对于片剂，产品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显棕褐色，味微苦；
对于颗粒剂，产品为浅黄棕色至棕褐色的颗粒；味微苦。
鉴别：分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂6g，研细，加乙醇80ml，加热回流40分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取灵芝对照药材2g，同法制成对照药材溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各6μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝20∶2∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置400nm紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
检查：本发明的胶囊剂、片剂或颗粒剂应符合中国药典关于胶囊剂、片剂或颗粒剂项下的有关规定。
含量测定：五味子乙素照高效液相色谱法测定：色谱柱为C4柱，以乙腈∶水＝40∶60为流动相；检测波长为400nm；理论板数按五味子乙素峰计算应不低于5000。精密称取五味子乙素对照品，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得对照品溶液。取装量差异项下的胶囊剂、片剂或颗粒剂，精密称定，研细，取细粉约1.2g，置锥形瓶中，加正己烷20ml，超声提取3次(频率100kHz、功率250W)，滤过，滤液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪测定含量。本口服制剂中，胶囊剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于1.0mg/g；片剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.80mg/g；颗粒剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.10mg/g。
Claims (9)
1.一种治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制方法，所述口服制剂包括颗粒剂、胶囊剂和片剂，其特征在于：所述质量控制方法主要包括性状、鉴别、检查以及含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别包括对制剂中五味子、丹参、灵芝和猪胆的薄层色谱鉴别；含量测定是对制剂中五味子所含五味子乙素的含量测定。
2.按照权利要求1所述治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制方法，其特征在于：五味子的鉴别方法是以五味子乙素对照品为对照，以环己烷∶乙酸乙酯＝9-1∶1-9为展开剂的薄层色谱法；丹参的鉴别方法是以原儿茶醛对照品为对照，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝100-10∶1-10∶1-10为展开剂的薄层色谱法；灵芝的鉴别方法是以灵芝对照药材为对照，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝10-100∶1-10∶1-5为展开剂的薄层色谱法；猪胆的鉴别方法是以猪去氧胆酸对照品为对照，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝10-1∶10-1∶1-5为展开剂的薄层色谱法。
3.按照权利要求1或2所述治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制方法，其特征在于：鉴别方法包括以下项目的部分或全部：
(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加三氯甲烷，加热回流，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷使溶解，作为供试品溶液；另取五味子乙素对照品，加三氯甲烷溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷∶乙酸乙酯＝9-1∶1-9为展开剂，展开、取出、晾干，喷以磷钼酸试液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(2)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加水煮沸，滤过，滤液浓缩，放冷，加盐酸调节pH值，用乙醚振摇提取，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝100-10∶1-10∶1-10为展开剂，展开后，取出，晾干，喷以三氯化铁试液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加乙醇加热回流，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液；另取灵芝对照药材，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝10-100∶1-10∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，置300-500nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
(4)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加丙酮，温浸，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取猪去氧胆酸对照品，加无水乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝10-1∶10-1∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
4.按照权利要求3所述治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制方法，其特征在于：具体的鉴别方法包括以下项目的部分或全部：
(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂各1-5g，研细，加三氯甲烷10-100ml，加热回流10-50min，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取五味子乙素对照品，加三氯甲烷制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液各1-5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷∶乙酸乙酯＝9-1∶1-9为展开剂，展开、取出、晾干，喷以磷钼酸试液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(2)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂5-15g，研细，加水100-500ml，煮沸20-50分钟，滤过，滤液浓缩至30-50ml，放冷，加盐酸调节pH值至1-3，用乙醚振摇提取1-3次，每次10-50ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液各1-5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝100-10∶1-10∶1-10为展开剂，展开后，取出，晾干，喷以三氯化铁试液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂2-8g，研细，加乙醇10-100ml，加热回流10-50分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取灵芝对照药材1-3g，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1-10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝10-100∶1-10∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，置300-500nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
(4)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂5-15g，研细，加丙酮10-30ml，温浸5-20分钟，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取猪去氧胆酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1-10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝10-1∶10-1∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
5.按照权利要求1所述治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制方法，其特征在于：五味子中五味子乙素的含量测定方法是以葛根素对照品为对照，以乙腈∶水＝90-10∶10-90为流动相的高效液相色谱法。
6.按照权利要求1或5所述治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制方法，其特征在于：五味子乙素的含量测定方法为：照高效液相色谱法测定：色谱柱为C18或C4或C8柱，以乙腈∶水＝90-10∶10-90为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按五味子乙素峰计算应不低于5000；精密称取五味子乙素对照品，加甲醇溶解，摇匀，即得对照品溶液；取装量差异项下的胶囊剂、片剂或颗粒剂，精密称定，研细，取细粉精密称定，置锥形瓶中，加正己烷，超声提取，滤过，滤液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪测定含量；本口服制剂中，胶囊剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于1.0mg/g；片剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.80mg/g；颗粒剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.10mg/g。
7.按照权利要求6所述治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制方法，其特征在于：更具体的含量测定方法为：照高效液相色谱法测定：色谱柱为C18或C4或C8柱，以乙腈∶水＝90-10∶10-90为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按五味子乙素峰计算应不低于5000；精密称取五味子乙素对照品，加甲醇制成每1ml含10-100μg的溶液，即得对照品溶液；取装量差异项下的胶囊剂、片剂或颗粒剂，精密称定，研细，取细粉约1.2g，置锥形瓶中，加正己烷10-50ml，在频率80-120kHz、功率250W条件下超声提取1-3次，滤过，滤液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5-25μl，注入液相色谱仪测定含量；本口服制剂中，胶囊剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于1.0mg/g；片剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.80mg/g；颗粒剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.10mg/g。
8.按照权利要求1所述治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制方法，其特征在于：所述质量控制方法包括：
性状：对于胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末，味微苦；
对于片剂，产品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显棕褐色，味微苦；
对于颗粒剂，产品为浅黄棕色至棕褐色的颗粒；味微苦；
鉴别：(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加三氯甲烷，加热回流，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷使溶解，作为供试品溶液；另取五味子乙素对照品，加三氯甲烷溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷∶乙酸乙酯＝9-1∶1-9为展开剂，展开、取出、晾干，喷以磷钼酸试液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(2)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加水煮沸，滤过，滤液浓缩，放冷，加盐酸调节pH值，用乙醚振摇提取，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝100-10∶1-10∶1-10为展开剂，展开后，取出，晾干，喷以三氯化铁试液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加乙醇加热回流，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液；另取灵芝对照药材，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝10-100∶1-10∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，置300-500nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
(4)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，研细，加丙酮，温浸，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取猪去氧胆酸对照品，加无水乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝10-1∶10-1∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
检查：本发明的胶囊剂、片剂或颗粒剂应符合中国药典关于胶囊剂、片剂或颗粒剂项下的有关规定；
含量测定：五味子乙素照高效液相色谱法测定：色谱柱为C18或C4或C8柱，以乙腈∶水＝90-10∶10-90为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按五味子乙素峰计算应不低于5000；精密称取五味子乙素对照品，加甲醇溶解，摇匀，即得对照品溶液；取装量差异项下的胶囊剂、片剂或颗粒剂，精密称定，研细，取细粉精密称定，置锥形瓶中，加正己烷，超声提取，滤过，滤液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪测定含量；本口服制剂中，胶囊剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于1.0mg/g；片剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.80mg/g；颗粒剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.10mg/g。
9.按照权利要求8所述治疗病毒性肝炎的口服制剂的质量控制方法，其特征在于：所述质量控制方法包括：
性状：对于胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末，味微苦；
对于片剂，产品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显棕褐色，味微苦；
对于颗粒剂，产品为浅黄棕色至棕褐色的颗粒；味微苦；
鉴别：(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂各1-5g，研细，加三氯甲烷10-100ml，加热回流10-50min，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取五味子乙素对照品，加三氯甲烷制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液各1-5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷∶乙酸乙酯＝9-1∶1-9为展开剂，展开、取出、晾干，喷以磷钼酸试液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(2)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂5-15g，研细，加水100-500ml，煮沸20-50分钟，滤过，滤液浓缩至30-50ml，放冷，加盐酸调节pH值至1-3，用乙醚振摇提取1-3次，每次10-50ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液各1-5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝100-10∶1-10∶1-10为展开剂，展开后，取出，晾干，喷以三氯化铁试液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂2-8g，研细，加乙醇10-100ml，加热回流10-50分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取灵芝对照药材1-3g，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1-10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝10-100∶1-10∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，置300-500nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
(4)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂5-15g，研细，加丙酮10-30ml，温浸5-20分钟，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇0.5-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取猪去氧胆酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1-10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝10-1∶10-1∶1-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100-110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
检查：本发明的胶囊剂、片剂或颗粒剂应符合中国药典关于胶囊剂、片剂或颗粒剂项下的有关规定；
含量测定：五味子乙素照高效液相色谱法测定：色谱柱为C18或C4或C8柱，以乙腈∶水＝90-10∶10-90为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按五味子乙素峰计算应不低于5000；精密称取五味子乙素对照品，加甲醇制成每1ml含10-100μg的溶液，即得对照品溶液；取装量差异项下的胶囊剂、片剂或颗粒剂，精密称定，研细，取细粉约1.2g，置锥形瓶中，加正己烷10-50ml，在频率80-120kHz、功率250W条件下超声提取1-3次，滤过，滤液低温蒸干，残渣加甲醇微热使溶解，移至25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5-25μl，注入液相色谱仪测定含量；本口服制剂中，胶囊剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于1.0mg/g；片剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.80mg/g；颗粒剂中含五味子以五味子乙素计，不得少于0.10mg/g。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070530 |