CN102600354A - 银菊散结颗粒剂制备方法及质量标准检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗桥本氏病的“银菊散结颗粒剂”的制备方法，按重量配比称取金银花、菊花、桔梗、夏枯草、麦冬、玄参，加水提取两次，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃），加乙醇沉淀，浓缩，加入糊精制成颗粒，工艺简单合理，能较多的保留药物有效成分，生产成本低；本发明质量标准检测方法，是用薄层色谱法鉴别银菊散结颗粒剂中的夏枯草或金银花和菊花或玄参。用高效液相色谱法测定金银花含量；使“银菊散结颗粒剂”在生产和使用中有效的保证产品质量，进而保证药品疗效。
Description
技术领域
本发明涉及药品制备方法及质量标准检测方法，特别涉及银菊散结颗粒剂制备方法及质量标准检测方法,属医药领域。
背景技术
桥本氏病（HT）又名桥本氏甲状腺炎，也称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，甲状腺炎。1912年由桥本首先报告，有报道年发病率为0.15%，且近几年本病的发病率呈逐渐上升的趋势，约占甲状腺疾病的7.3%一20.5%。尸解报告2％的女性有本病的组织特征。其临床表现为甲状腺肿大,部分患者伴见甲状腺功能异常,尤以原发性甲减多见。
西医对HT的治疗，甲状腺激素替代治疗是终身的,一旦中断, 甲减会在一定时间后重现, 甚至加重。免疫疗法是近年研究的热点, 短期使皮质激素，也可采用雷公藤或其它免疫抑制剂疗，但大量临床资料表明对自身免疫性反应本身不具显的免疫调节作用，更多患者在甲状腺功能纠正后长时间抗体滴度不能恢复正常，高滴度甲状腺自身抗体不降，复发率高。更由于全身免疫抑制剂的严重副作用,使人有所顾虑。而对于手术治疗, 尽管有人认为, 在HT基础上发生甲状腺恶性肿瘤的可能极大,主张对明确诊断者,尤其是细针穿刺细胞学检查发现异常细胞及放射性核素检查表现为冷结节的HT患者,应该及时手术。但大多数内分泌学专家认为,HT一般不宜手术治疗,只有在患者出现明显压迫症状或考虑恶变可能时才考虑手术治疗。因此,对于如何正确、有效、安全地治疗HT,西医目前遇到了不小的困惑。中医对HT的治疗确实取得了一些成就,但也存在很多问题。比如,辨证论治是中医的精华,但证型的不一致,处方的多样性同时却给中医学的发展、治疗的一体化带来了相当的困难。
发明专利《一种消瘿化结药物》（专利号941105261）公开了一种治疗甲状腺肿瘤疾病的药物，原料百分比组成是：金银花20-55、菊花10-20、桔梗8-18、麦冬15-32、玄参8-15、夏枯草4-7。甲状腺肿瘤属应属中医“瘿病”的范畴，中医瘿病包括颈前结块肿大为特征的病证。明代薛己将其分为气瘿、血瘿、肉瘿、石瘿与筋瘿五类，就包括了现代医学的地方性甲状腺肿、单纯性甲状腺肿、甲状腺肿瘤、甲状腺炎、甲状腺功能异常、甲状腺发育异常等疾病。因此桥本氏病不同于瘿病，也不同于甲状腺肿瘤。桥本氏病是以甲状腺组织中大量淋巴细胞浸润和血清中出现大量抗甲状腺抗体为主要病理特征的自身免疫性疾病。所以发明专利941105261，不是针对桥本氏病的治疗。
《标记免疫分析与临床》杂志，2009年10月第16卷第5期第313页，刘爱武报道了《消瘿化结汤治疗230例桥本氏病患者的临床疗效分析》，处方主要由金银花、菊花、桔梗、夏枯草、玄参等组成，但处方中没有麦冬，对桥本氏病的心脏症状效果较差，另外，该报道没有公开处方量，本领域技术人员无法实施。
发明专利《一种治疗桥本氏病的药物组合物》（专利号：）由下列重量份的原料药组成：金银花9-30g、菊花3-9g、桔梗3-9g、夏枯草3-6g、麦冬6-30g、玄参3-6g。由于原料药组成中有金银花、菊花等药物，本发明制成颗粒剂，故本发明叫“银菊散结颗粒剂”。
现有技术还没有“银菊散结颗粒剂”的制备方法及质量标准检测方法，无法在生产和使用中有效的保证产品质量，进而药品疗效得不到保证。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种治疗桥本氏病的“银菊散结颗粒剂”的制备方法。该方法工艺简单合理，能较多的保留药物有效成分，生产成本低。
本发明另一个目的是提供一种“银菊散结颗粒剂” 的质量标准检测方法，使“银菊散结颗粒剂” 在生产和使用中有效的保证产品质量，进而保证药品疗效。
本发明目的一种治疗桥本氏病的“银菊散结颗粒剂” 的制备方法是这样实现的：
本发明的药物重量配比为：金银花9-30g、菊花3-9g、桔梗3-9g、夏枯草3-6g、麦冬6-30g、玄参3-6g。
本发明的药物重量配比优选为：金银花12-24g、菊花3-6g、桔梗3-6g、夏枯草1.5-3g、麦冬9-18g、玄参1.5-3g。
本发明“银菊散结颗粒剂” 通过如下方法步骤制备：
按重量配比称取金银花、菊花、桔梗、夏枯草、麦冬、玄参；加水提取两次，第一次加8-12倍量水提取1-2小时，第二次加6-8倍量水提取1小时，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃），加乙醇使含醇量达到70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15～1.20（60℃）的清膏，加入糊精适量，制成颗粒，即得；
以上的药物重量配比为成人一天的服用剂量，在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以千克或以吨为单位，重量可以增大或减少，但各组份之间的生药重量配比比例不变。
本发明功能主治为：清热养阴 、散结消瘿。单用本发明治疗桥本氏病对于改善患者临床症状和抗体转阴，显示出较好的效果。。
本发明另一个目的是提供一种“银菊散结颗粒剂” 的质量标准检测方法，是这样实现的：
处方：金银花 600g、菊花 100g、桔梗100g、夏枯草50g、麦冬 300g、玄参50g；
制法：以上六味，加水提取两次，第一次加12倍量水提取1.5小时，第二次加10倍量水提取1小时，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃），加乙醇使含醇量达到70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15～1.20（60℃）的清膏，加入糊精适量，制成颗粒，共制成1000g，分装成每袋装10g，即得；
性状：本品为黄色至棕色颗粒；味苦 ；
鉴别：(1)取银菊散结颗粒剂20g，加水50ml,超声处理30分钟使溶解，用稀盐酸调节PH值至2～3，离心，取上清液用乙醚振摇提取3次，每次25ml，合并乙醚提取液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取夏枯草对照药材0.5g，加水25ml，煎煮30分钟，放冷，滤过，自“用稀盐酸调节PH值”起，同法制成对照药材溶液；照《中国药典》2010年版一部附录ⅥB，薄层色谱法试验，吸取对照药材溶液10μl，供试品溶液10～20μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸∶水=7∶2∶0.5∶0.4的溶剂为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铁乙醇溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱主斑点相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(2)取银菊散结颗粒剂1g,加甲醇10 ml,超声处理20分钟,滤过,滤液作为供试品溶液；另取绿原酸对照品,加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液,作为对照品溶液；照《中国药典》2010年版一部附录ⅥB薄层色谱法试验,吸取供试品溶液与对照品溶液各2～5μl,分别点于同一聚酰胺薄膜上,以醋酸为展开剂,展开,取出,晾干,置波长为365nm的紫外光灯下检视，供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点；
（3）取银菊散结颗粒剂20g，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液加于中性氧化铝柱上,用甲醇50ml洗脱,收集洗脱液,蒸干,残渣加水20ml使溶解,用水饱和的正丁醇提取4次，每次20ml，合并正丁醇液，用氨试液30ml洗涤1次,弃去氨液,继用正丁醇饱和的水洗涤3次，每次20ml, 弃去水液,合并正丁醇液，蒸干,残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取玄参对照药材2g，加甲醇30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液同法制成对照药材溶液；照《中国药典》2010年版一部附录ⅥB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶水=5：1：0.1的溶液为展开剂，预饱和30分钟，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸试液，105℃加热至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱主斑点相应的位置上，显相同颜色的斑点；
检查：应符合《中国药典》2010年版一部附录I C颗粒剂项下有关的各项规定；
金银花含量测定：照中国药典》2010年版一部附录Ⅵ D高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适应性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填冲剂；乙腈∶0.4%磷酸=12∶88的溶剂为流动相，检测波长为327nm处，理论板数按绿原酸峰计算应不低于2000；
对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中,加50%甲醇制成每1ml含60μg溶液；
供试品溶液制备：取银菊散结颗粒剂，研细，取约0.5g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加50%甲醇40ml,超声处理30分钟,放冷,用50%甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本品每袋含金银花以绿原酸计，不得少于35mg；
功能主治：清热养阴 、散结消肿。用于治疗桥本氏甲状腺炎；
用法用量：口服，一日1～2次，一次1～2袋。
本发明上述的一种“银菊散结颗粒剂” 的质量标准检测方法，是用薄层色谱法鉴别银菊散结颗粒剂中的：夏枯草或金银花和菊花或玄参。
本发明上述的一种“银菊散结颗粒剂” 的质量标准检测方法，银菊散结颗粒剂中夏枯草的鉴别是：取银菊散结颗粒剂20g，加水50ml,超声处理30分钟使溶解，用稀盐酸调节PH值至2～3，离心，取上清液用乙醚振摇提取3次，每次25ml，合并乙醚提取液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取夏枯草对照药材0.5g，加水25ml，煎煮30分钟，放冷，滤过，自“用稀盐酸调节PH值”起，同法制成对照药材溶液；照《中国药典》2010年版一部附录ⅥB，薄层色谱法试验，吸取对照药材溶液10μl，供试品溶液10～20μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸∶水=7∶2∶0.5∶0.4的溶剂为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铁乙醇溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱主斑点相应的位置上，显相同颜色的斑点。
本发明上述的一种“银菊散结颗粒剂” 的质量标准检测方法，银菊散结颗粒剂中金银花和菊花的鉴别是：取银菊散结颗粒剂1g,加甲醇10 ml,超声处理20分钟,滤过,滤液作为供试品溶液；另取绿原酸对照品,加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液,作为对照品溶液；照《中国药典》2010年版一部附录ⅥB薄层色谱法试验,吸取供试品溶液与对照品溶液各2～5μl,分别点于同一聚酰胺薄膜上,以醋酸为展开剂,展开,取出,晾干,置波长为365nm的紫外光灯下检视，供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点。
本发明上述的一种“银菊散结颗粒剂” 的质量标准检测方法，银菊散结颗粒剂中玄参的鉴别是：取银菊散结颗粒剂20g，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液加于中性氧化铝柱上,用甲醇50ml洗脱,收集洗脱液,蒸干,残渣加水20ml使溶解,用水饱和的正丁醇提取4次，每次20ml，合并正丁醇液，用氨试液30ml洗涤1次,弃去氨液,继用正丁醇饱和的水洗涤3次，每次20ml, 弃去水液,合并正丁醇液，蒸干,残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取玄参对照药材2g，加甲醇30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液同法制成对照药材溶液；照《中国药典》2010年版一部附录ⅥB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶水=5：1：0.1的溶液为展开剂，预饱和30分钟，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸试液，105℃加热至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱主斑点相应的位置上，显相同颜色的斑点。
本发明上述的一种“银菊散结颗粒剂” 的质量标准检测方法，银菊散结颗粒剂中金银花的含量测定是：照中国药典》2010年版一部附录Ⅵ D高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适应性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填冲剂；乙腈∶0.4%磷酸=12∶88的溶剂为流动相，检测波长为327nm处，理论板数按绿原酸峰计算应不低于2000；
对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中,加50%甲醇制成每1ml含60μg溶液；
供试品溶液制备：取银菊散结颗粒剂，研细，取约0.5g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加50%甲醇40ml,超声处理30分钟,放冷,用50%甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本品每袋含金银花以绿原酸计，不得少于35mg。
上述的“银菊散结颗粒剂”的制备方法，工艺简单合理，能较多的保留药物有效成分，生产成本低。质量标准检测方法，使“银菊散结颗粒剂” 在生产和使用中有效的保证产品质量，进而保证药品疗效。
本发明上述的“银菊散结颗粒剂”颗粒剂的质量标准检测方法，在处方不变，提取工艺条件又能保证其药物治疗肺结核的基本物质不变的情况下，本发明“银菊散结颗粒剂” 的质量标准检测方法用于其它剂型的检验同样适用。如改为片剂，性状项改为本品为浅棕至深棕红色的片，检查项改为应符合《中国药典》2005年版一部片剂（附录I D）项下有关的各项规定。其它质量标准检测方法不变。如改为胶囊剂，性状改为本品内容物为浅棕至深棕红色的颗粒和粉末，检查项改为应符合《中国药典》2005年版一部胶囊（附录I G）项下有关的各项规定，其它质量标准检测方法改为取本品内容物即可。
为了更好的理解本发明，以下通过试验例进一步阐述本发明的有益效果。下面试验旨在进一步说明本发明的作用，而非本发明的限制。
试验例一、本发明“银菊散结颗粒剂”工艺验证
中试放大12倍处方量生产3批样品试验结果：
水提液浓缩液，出膏率分别为50.5%、49.8%、51%，绿原酸提取率58%、58%、57%；加乙醇至含醇量70%醇沉24小时，吸取上清液，减压回收乙醇浓缩至相对密度为1.20（60℃）清膏，出膏率22.8%、22.1%、22.5%，绿原酸提取率分别为41%、42%、41%；加入糊精分别为8.1 kg、8.1 kg、8.1kg，制成颗粒分别为11.7 kg、11.8 kg、11.8kg，应出颗粒12kg，平均收率98%，绿原酸提取率分别为37%、36%、36%。
制剂成型试验辅料与药粉比例为2：1制得的颗粒较好。在放大生产试验中以糊精作辅料，糊精与药粉比例为2：1。
结果表明：按照中试设备生产量连续生产3批样品，进一步验证各相关数据。结果证实工艺可行，按《中国药典》2005年版颗粒剂项下有关规定及所定质量标准检验均符合规定。同时验证了本质量标准合理可行，该工艺条件适于工业化生产。
工业生产规模试验：水提液浓缩至相对密度1.12（60℃）得110kg，出膏率50%，绿原酸提取率57%；加乙醇至含醇量70%醇沉24小时，吸取上清液，减压回收乙醇浓缩至相对密度为1.20（60℃）得42kg清膏，出膏率21.8%，绿原酸提取率42%；加入糊精41kg，制成颗粒61kg，应出颗粒64kg，收率95%，绿原酸提取率37%。试验结果表明，该工艺条件可以用于工业化生产。
试验例二、本发明“银菊散结颗粒剂”质量标准测定方法研究
(1) 夏枯草的薄层鉴别试验：
供试品溶液制备方法：取银菊散结颗粒剂20g相当于1.5g夏枯草药材量，加水50ml,超声处理30分钟使溶解，用稀盐酸调节PH值至2～3，离心，取上清液用乙醚振摇提取3次，每次25ml，合并乙醚提取液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。
阴性样品溶液制备：取不含夏枯草的其他药材制备阴性样品同法制成夏枯草阴性对照溶液。
对照品溶液制备：取夏枯草对照药材0.5g，加水25ml，煎煮30分钟，放冷，滤过，自“用稀盐酸调节PH值”起，同法制成对照药材溶液。
照薄层色谱法(《中国药典》2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取对照药材溶液10μl，供试品溶液10～20μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷—甲醇—冰醋酸— 水(7∶2∶0.5∶0.4)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铁乙醇溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱主斑点相应的位置上，显相同颜色的斑点。阴性样品与对照药材色谱主斑点相应的位置上，无相同颜色的斑点，故该方法可用于夏枯草鉴别。
(2) 金银花和菊花的薄层鉴别试验：
供试品溶液制备方法：取银菊散结颗粒剂1g, 相当于金银花0.6g、 菊花0.15g药材量，研细,加甲醇10 ml,超声处理20分钟,滤过,滤液作为供试品溶液。
阴性样品溶液制备：取不含金银花、 菊花的其他药材制备阴性样品同法制成金银花、 菊花阴性对照溶液。
对照品溶液制备：取绿原酸对照品,加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液,作为对照品溶液,
照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录ⅥB，同现行2010年版一部附录Ⅵ B)试验,吸取供试品溶液与对照品溶液各2～5μl,分别点于同一聚酰胺薄膜上,以醋酸为展开剂,展开,取出,晾干,置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点。阴性样品与对照品溶液色谱主斑点相应的位置上，无相同颜色的斑点，故该方法可用于金银花和菊花的鉴别。
(3) 玄参的鉴别：
供试品溶液制备方法：取银菊散结颗粒剂20g，相当于1.5g玄参药材量，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液加于中性氧化铝柱(100～200目,5g,内径1～1.5cm)上,用甲醇50ml洗脱,收集洗脱液,蒸干,残渣加水20ml使溶解,用水饱和的正丁醇提取4次，每次20ml，合并正丁醇液，用氨试液30ml洗涤1次,弃去氨液,继用正丁醇饱和的水洗涤3次，每次20ml, 弃去水液,合并正丁醇液，蒸干,残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。
阴性样品溶液制备：取不含玄参的其他药材制备阴性样品同法制成玄参阴性对照溶液。
对照品溶液制备：取玄参对照药材2g，加甲醇30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液同法制成对照药材溶液。
照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录Ⅵ B，同现行2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水（5：1：0.1）为展开剂，预饱和30分钟，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸试液，105℃加热至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱主斑点相应的位置上，显相同颜色的斑点。阴性样品与对照药材色谱主斑点相应的位置上，无相同颜色的斑点，故该方法可用于夏枯草鉴别。
检查：应符合颗粒剂项下有关的各项规定 （中国药典2005年版一部附录I C，同2010年版一部附录IC）。
试验如下。
1.1砷盐检查 取银菊散结颗粒剂研细，称取 1g，精密称定,加氢氧化钙1g,混合,加少量水,搅匀,干燥后先用小火烧灼使炭化，再在500～600℃炽灼使完全灰化，放冷，加水4ml，使溶解，再加盐酸5ml与水适量使成28ml，作为供试品溶液。依法检查,不得过百万分之二。
1.2重金属检查 取银菊散结颗粒剂研细，称取 1g，精密称定,置已炽灼至恒重的坩埚中，缓缓炽灼至完全炭化，放冷至室温，加硫酸1ml使湿润，低温加热至硫酸除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在500-600℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml，微热溶解后，移至纳氏比色管中，加水稀释成25ml（乙管）；另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml，加水稀释成15ml，微热溶解后，移至纳氏比色管中，用移液管加标准铅溶液1ml，再加水稀释成25ml（甲管），依法检查不得过百万分之十。
3批样品重金属、砷盐试验结果如下。
表1 3批样品重金属、砷盐试验结果
表2 3批样品检测结果
含量测定：
参照《中国药典》2005年版一部152页（同现行2010年版一部205页）金银花含量测定项下绿原酸含量测定方法进行试验。并进行了方法学考察，试验如下：
照高效液相色谱法（中国药典2005年版一部附录Ⅵ D， 同现行2010年版一部附录Ⅵ D）测定。
1 试验仪器与试药：高效液相色谱仪（SPD-10Avp检测器，LC-10ATvp溶剂输送泵，岛津仪器有限公司）， ANASTAR色谱工作站；Kromasil C18色谱柱，250×4.6mm，5μm； N-2000双通道色谱工作站； Diamonsil C18色谱柱，250×4.6mm，5μm。
绿原酸对照品（编号110753-200413，中国药品生物制品检定所，供含量测定用）,所用乙腈为色谱纯;其它试剂均为分析纯。
2 方法与结果：按照《中国药典》2005年版一部152页（同现行2010年版一部205页）“金银花药材”项下实验方法进行试验。
2.1 流动相选择 参考《中国药典》2005年版一部152页（同现行2010年版一部205页）金银花药材含量测定方法,采用高效液相色谱法测定样品中绿原酸的含量，采用乙腈-0.4%磷酸溶液作为流动相；对银菊散结颗粒中绿原酸含量测定的流动相进行了优选；现以样品绿原酸峰的保留时间、峰形及与其他杂质峰的分离程度为考察指标，对流动相中各溶剂的比例及柱温进行考察；结果见表3。
表3 流动相考察结果
| 流动相 | 柱温（℃） | 样品中绿原酸峰情况 |
| 乙腈-0.4%磷酸（13:87） | 35 | 保留时间适中，峰形较好，分离度不合格 |
| 乙腈-0.4%磷酸（12:88） | 35 | 保留时间适中，峰形好，分离度合格 |
| 乙腈-0.4%磷酸（11:89） | 35 | 保留时间较长，峰形较好，分离度合格 |
试验结果表明，在以乙腈-0.4%磷酸（12:88）为流动相，柱温为35℃的条件下，样品中绿原酸峰的保留时间适中，峰型好，并且与其他杂质峰的分离程度良好，符合含量测定的要求。
2.2专属性实验 分别取绿原酸对照品、样品（20080301）和不含金银花﹑菊花的阴性样品，按正文所述方法进行实验，得HPLC图谱, 阴性样品对本品的测定无干扰；样品和绿原酸对照品在相应的主峰位置上有相应的色谱峰，且分离度较好。本方法操作简单，专属性强。
2.3 系统耐用性实验
2.3.1测定条件的选择 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4%磷酸溶液（12:88）为流动相；柱温为35℃；检测波长为327nm。理论塔板数按绿原酸峰计算,应不低于2000。
2.3.2测定波长的选择 参照中国药典2005年版一部152页“金银花药材”项下含量测定方法确定检测波长为327nm。
2.3.3 提取测定方法的优化
2.3.3.1提取溶剂的选择 采用超声提取 30分钟的提取方法，对甲醇、70%乙醇、50%甲醇三种提取溶剂进行了比较优化。结果见表 4。
表4 提取溶剂的选择
| 提取溶剂 | 甲醇 | 70%乙醇 | 50%甲醇 |
| 含量（mg/g） | 3．8678 | 5.9208 | 6.0454 |
结果表明：甲醇、70%乙醇提取，含量低，峰形差；50%甲醇提取含量高，峰形好，参考药典中金银花含量测定采用50%甲醇为提取溶媒，故采用50%甲醇作为提取溶媒并作进一步的考察。
2.3.3.2提取方式的选择 对样品中绿原酸的提取采用超声和加热回流的方法进行了考察。结果见表 5。
表5 提取方式的选择
| 提取方式 | 回流提取 | 超声提取 |
| 含量（mg/g） | 5.9540 | 5.9831 |
以上结果表明,样品研成细粉后，超声提取和回流提取含量基本相同；故样品采用超声提取的方法来进行提取。
2.3.3.3提取时间的选择 采用超声处理，对提取 20 、 30 、 40分钟进行了考察；试验方法如下：精密称取绿原酸对照品适量，加50%甲醇制成每1ml含60μg的溶液, 作为对照品溶液。取装量差异项下的本品 （批号20080301），研细，取约0.5g，精密称定，取3份，各置50ml棕色量瓶中，加50%甲醇40ml, 分别超声处理20分钟、30分钟、40分钟, 放冷，加50%甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过,取续滤液，作为供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液与上述供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；结果见表6。
表6 提取时间选择
以上结果表明,样品研成细粉后，超声提取20分钟含量稍低，30分钟40分钟含量基本相同；超声提取30分钟即可将绿原酸提取完全，故选择超声提取30分钟。
2.3.4供试品溶液稳定性试验 吸取本品供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，分别在0、2、4、6、8小时连续进样，测定，记录色谱图；结果见表7。
表7 稳定性试验结果
结果表明样品在8小时内具有良好的稳定性。
2.4 线性关系的考察 精密称取绿原酸对照品7.5mg置25ml棕色量瓶中，加50%甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液各0.5 ml、1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml分别置10ml棕色量瓶中，加50%甲醇稀释至刻度，摇匀。其浓度分别为15.0μg/ml、30.0μg/ml、60.0μg/ml、90.0μg/ml、120.0μg/ml、150.0μg/ml。分别精密吸取上述溶液各10μl注入液相色谱仪测定，测得峰面积积分值。以绿原酸对照品的浓度为横坐标，峰面积积分值为纵坐标，进行线性回归，得回归方程 Y=52657x+20300,r=0.9998
表8 线性关系的考察
| 浓度μg/ml 15.0 30.0 60.0 90.0 120.0 150.0 |
| 峰面积 794742 1546701 3118655 4709372 6215097 7959011 |
结果表明绿原酸进样量在0.15μg～1.50μg之间，与峰面积积分值呈良好的线性关系。
2.5. 精密度实验
2.5.1精密度 精密吸取绿原酸对照品溶液（60.4μg/ml）10μl，注入液相色谱仪，重复测定6次，记录色谱图；结果见下表9。
表9 精密度实验结果
试验结果表明，精密度良好。
2.5.2 重复性 精密吸取同一样品的供试品溶液，连续进样6次，结果如下:
表10 重复性实验结果
结果表明重复性实验结果良好。
2.5.3中间精密度 取本品（批号20080301）,分别采用不同实验因素A、B进行试验：A由实验人a采用1#岛津Lc-10ATVP型高效液相色谱仪，Kromassil C18色谱柱 5μ，250×4.6mm，N-2000双通道色谱工作站；B实验人b采用2#岛津Lc-10ATVP型高效液相色谱仪，DiamonsilTMC18色谱柱 5μ，250×4.6mm，Anastar色谱工作站。按正文所述方法和条件提取测定，结果如下表11。
表11 中间精密度实验结果
试验结果表明，中间精密度良好。
2.6 准确度： 取已测知含量的装量差异项下的本品（批号20080301，绿原酸含量为5.9942mg/g），研细，取约0.25g，精密称定，平行6份，各置50ml棕色量瓶中，加50%甲醇约40ml，再各精密加入绿原酸对照品溶液（0.3004mg/ml）5ml, 超声处理30分钟，放冷，加50%甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液与上述样品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，记录色谱图，按照如下公式计算回收率,结果如表12。
表12 回收率试验结果
由以上结果可知,加样回收率良好.
3、含量测定方法
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录ⅥD，同现行2010年版一部附录ⅥD）)试验.
色谱条件与系统适应性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填冲剂；以乙腈—0.4%磷酸溶液（12∶88）为流动相；检测波长为327nm。理论板数按绿原酸峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中,加50%甲醇制成每1ml含60μg溶液，即得(10℃以下保存).
供试品溶液制备 取装量差异项下的本品，研细，取约0.5g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加50%甲醇40ml,超声处理（功率250V，频率40kHz）30分钟,放冷,用50%甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
按含量测定法对3批样品进行测定，结果如表13。
表13 3批样品含量测定结果
| 批号 | 含量（mg/袋） |
| 20080401 | 59.73 |
| 20080402 | 58.33 |
| 20080403 | 57.76 |
4、含量限度制定：根据以上中试样品含量测定结果，12倍处方量中试样品中药材金银花、菊花含绿原酸 （C16H18O9）总量194mg，绿原酸提取率约37%。3批颗粒中绿原酸含量平均5.86mg/g。以含量的80%计，应为4.68mg/g。并参照《中国药典》2005年版一部152页（同现行2010年版一部205页）金银花含绿原酸（C16H18O9）不得少于1.5%、《中国药典》2005年版一部218页（同现行2010年版一部292页）菊花含绿原酸（C16H18O9）不得少于0.2% 的规定。按处方量计算1g颗粒应含金银花0.6g，含菊花0.15g约含绿原酸（C16H18O9）共9.3mg，按绿原酸提取率37%计，本品每1g颗粒含绿原酸（C16H18O9）3.44mg。规定本品每1袋含金银花、菊花以绿原酸 （C16H18O9）计，不得少于35mg。
具体实施方式
实施例1
称取金银花600g、菊花150g、桔梗150g、夏枯草75g、麦冬450g、玄参75g。
以上六味，加水提取两次。第一次加12倍量水提取1.5小时，第二次加10倍量水提取1小时，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃），加乙醇使含醇量达到70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15～1.20（60℃）的清膏，加入糊精适量，制成颗粒，共制成1000g。
用法用量：口服；日服用剂量为20g-40g颗粒；每天早晚各1次；1个月为一疗程；连服3-6个疗程。
实施例2
称取金银花450g、菊花150g、桔梗450g、夏枯草300g、麦冬150g、玄参300g。
以上六味，加水提取两次。第一次加12倍量水提取1.5小时，第二次加10倍量水提取1小时，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃），加乙醇使含醇量达到70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15～1.20（60℃）的清膏，加入糊精适量，制成颗粒，共制成1000g。
实施例3
称取金银花600g、菊花150g、桔梗150g、夏枯草75g、麦冬450g、玄参75g。
以上六味，加水提取两次。第一次加10倍量水提取2小时，第二次加8倍量水提取1小时，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃），加乙醇使含醇量达到70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15～1.20（60℃）的清膏，加入糊精适量，制成颗粒，共制成1000g。
实施例4
称取金银花600g、菊花200g、桔梗250g、夏枯草100g、麦冬500g、玄参75g。
以上六味，加水提取两次。第一次加10倍量水提取2小时，第二次加8倍量水提取1小时，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃），加乙醇使含醇量达到70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15～1.20（60℃）的清膏，加入糊精适量，制成颗粒，共制成1000g。
实施例5
样品检验，批号20120306。
[性状] 黄棕色颗粒；气微，味苦。
[鉴别]
1、夏枯草薄层鉴别 检出夏枯草；
2、绿原酸薄层鉴别 检出绿原酸；
3、玄参薄层鉴别 检出玄参。
[检查]
装量差异 符合规定；
溶化性 符合规定；
水分 符合规定；
粒度 符合规定。
[含量测定]
每袋含金银花以绿原酸（C16H18O9）计,为59.73mg。
[微生物限度]
细菌数 20cfu/g ；
霉菌和酵母菌数 ＜10cfu/g；
大肠埃细菌 未检出；
活螨 未检出。
Claims (7)
1.一种治疗桥本氏病的银菊散结颗粒剂的制备方法，其特征在于：药物重量配比为金银花9-30g、菊花3-9g、桔梗3-9g、夏枯草3-6g、麦冬6-30g、玄参3-6g；
通过如下方法步骤制备：按重量配比称取金银花、菊花、桔梗、夏枯草、麦冬、玄参；加水提取两次，第一次加8-12倍量水提取1-2小时，第二次加6-8倍量水提取1小时，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃），加乙醇使含醇量达到70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15～1.20（60℃）的清膏，加入糊精适量，制成颗粒，即得。
2.一种疗桥本氏病的银菊散结颗粒剂的质量标准检测方法，其特征在于：
处方：金银花 600g、菊花 100g、桔梗100g、夏枯草50g、麦冬 300g、玄参50g；
制法：以上六味，加水提取两次，第一次加12倍量水提取1.5小时，第二次加10倍量水提取1小时，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃），加乙醇使含醇量达到70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15～1.20（60℃）的清膏，加入糊精适量，制成颗粒，共制成1000g，分装成每袋装10g，即得；
性状：本品为黄色至棕色颗粒；味苦 ；
鉴别：(1)取银菊散结颗粒剂20g，加水50ml,超声处理30分钟使溶解，用稀盐酸调节PH值至2～3，离心，取上清液用乙醚振摇提取3次，每次25ml，合并乙醚提取液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取夏枯草对照药材0.5g，加水25ml，煎煮30分钟，放冷，滤过，自“用稀盐酸调节PH值”起，同法制成对照药材溶液；照《中国药典》2010年版一部附录ⅥB，薄层色谱法试验，吸取对照药材溶液10μl，供试品溶液10～20μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸∶水=7∶2∶0.5∶0.4的溶剂为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铁乙醇溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱主斑点相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(2)取银菊散结颗粒剂1g,加甲醇10 ml,超声处理20分钟,滤过,滤液作为供试品溶液；另取绿原酸对照品,加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液,作为对照品溶液；照《中国药典》2010年版一部附录ⅥB薄层色谱法试验,吸取供试品溶液与对照品溶液各2～5μl,分别点于同一聚酰胺薄膜上,以醋酸为展开剂,展开,取出,晾干,置波长为365nm的紫外光灯下检视，供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点；
（3）取银菊散结颗粒剂20g，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液加于中性氧化铝柱上,用甲醇50ml洗脱,收集洗脱液,蒸干,残渣加水20ml使溶解,用水饱和的正丁醇提取4次，每次20ml，合并正丁醇液，用氨试液30ml洗涤1次,弃去氨液,继用正丁醇饱和的水洗涤3次，每次20ml, 弃去水液,合并正丁醇液，蒸干,残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取玄参对照药材2g，加甲醇30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液同法制成对照药材溶液；照《中国药典》2010年版一部附录ⅥB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶水=5：1：0.1的溶液为展开剂，预饱和30分钟，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸试液，105℃加热至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱主斑点相应的位置上，显相同颜色的斑点；
检查：应符合《中国药典》2010年版一部附录I C颗粒剂项下有关的各项规定；
金银花含量测定：照中国药典》2010年版一部附录Ⅵ D高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适应性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填冲剂；乙腈∶0.4%磷酸=12∶88的溶剂为流动相，检测波长为327nm处，理论板数按绿原酸峰计算应不低于2000；
对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中,加50%甲醇制成每1ml含60μg溶液；
供试品溶液制备：取银菊散结颗粒剂，研细，取约0.5g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加50%甲醇40ml,超声处理30分钟,放冷,用50%甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本品每袋含金银花以绿原酸计，不得少于35mg；
功能主治：清热养阴 、散结消肿；用于治疗桥本氏甲状腺炎；用法用量：口服，一日1～2次，一次1～2袋。
3.根据权利要求2所述的一种疗桥本氏病的银菊散结颗粒剂的质量标准检测方法，其特征在于：用薄层色谱法鉴别银菊散结颗粒剂中的夏枯草或金银花和菊花或玄参。
4.根据权利要求2所述的一种疗桥本氏病的银菊散结颗粒剂的质量标准检测方法，其特征在于：夏枯草的鉴别是取银菊散结颗粒剂20g，加水50ml,超声处理30分钟使溶解，用稀盐酸调节PH值至2～3，离心，取上清液用乙醚振摇提取3次，每次25ml，合并乙醚提取液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取夏枯草对照药材0.5g，加水25ml，煎煮30分钟，放冷，滤过，自“用稀盐酸调节PH值”起，同法制成对照药材溶液；照《中国药典》2010年版一部附录ⅥB，薄层色谱法试验，吸取对照药材溶液10μl，供试品溶液10～20μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸∶水=7∶2∶0.5∶0.4的溶剂为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铁乙醇溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱主斑点相应的位置上，显相同颜色的斑点。
5.根据权利要求2所述的一种疗桥本氏病的银菊散结颗粒剂的质量标准检测方法，其特征在于：金银花和菊花的鉴别是取银菊散结颗粒剂1g,加甲醇10 ml,超声处理20分钟,滤过,滤液作为供试品溶液；另取绿原酸对照品,加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液,作为对照品溶液；照《中国药典》2010年版一部附录ⅥB薄层色谱法试验,吸取供试品溶液与对照品溶液各2～5μl,分别点于同一聚酰胺薄膜上,以醋酸为展开剂,展开,取出,晾干,置波长为365nm的紫外光灯下检视，供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点。
6.根据权利要求2所述的一种疗桥本氏病的银菊散结颗粒剂的质量标准检测方法，其特征在于：玄参的鉴别是取银菊散结颗粒剂20g，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液加于中性氧化铝柱上,用甲醇50ml洗脱,收集洗脱液,蒸干,残渣加水20ml使溶解,用水饱和的正丁醇提取4次，每次20ml，合并正丁醇液，用氨试液30ml洗涤1次,弃去氨液,继用正丁醇饱和的水洗涤3次，每次20ml, 弃去水液,合并正丁醇液，蒸干,残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取玄参对照药材2g，加甲醇30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液同法制成对照药材溶液；照《中国药典》2010年版一部附录ⅥB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇∶水=5：1：0.1的溶液为展开剂，预饱和30分钟，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸试液，105℃加热至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱主斑点相应的位置上，显相同颜色的斑点。
7.根据权利要求2所述的一种疗桥本氏病的银菊散结颗粒剂的质量标准检测方法，其特征在于：金银花的含量测定是照中国药典》2010年版一部附录Ⅵ D高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适应性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填冲剂；乙腈∶0.4%磷酸=12∶88的溶剂为流动相，检测波长为327nm处，理论板数按绿原酸峰计算应不低于2000；
对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中,加50%甲醇制成每1ml含60μg溶液；
供试品溶液制备：取银菊散结颗粒剂，研细，取约0.5g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加50%甲醇40ml,超声处理30分钟,放冷,用50%甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本品每袋含金银花以绿原酸计，不得少于35mg。
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