CN102552921B

CN102552921B - 一种孟鲁司特钠组合物

Info

Publication number: CN102552921B
Application number: CN 201210047842
Authority: CN
Inventors: 徐卓业; 鲍晓芳; 马爱军; 郝建华
Original assignee: NANJING ZENKOM PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: NANJING ZHENGKE PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2012-02-28
Filing date: 2012-02-28
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2032-02-28
Also published as: CN102552921A

Abstract

本发明公开了一种孟鲁司特钠组合物，组合物由孟鲁司特钠和聚丙烯酸树脂L100-55组成，孟鲁司特钠占组合物总重量50～95％，聚丙烯酸树脂L100-55占组合物总重量5～50％。该组合物可显著提高孟鲁司特钠稳定性，降低孟鲁司特钠氧化成孟鲁司特甲酮的风险。

Description

一种孟鲁司特钠组合物

技术领域

本发明属于医药制造领域，具体涉及一种孟鲁司特钠组合物，可用于成人及儿童哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症的预防和长期治疗。

背景技术

哮喘(bronchial asthma)是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状，多在夜间和(或)凌晨发生，气道对多种刺激因子反应性增高。但症状可自行或经治疗缓解。哮喘是目前全球最常见的慢性疾病之一，据估计，全球每20个人中就有1个患有哮喘，约计3亿人。估计中国哮喘患者近2000万。哮喘是近年来十分引人关注的全球公共健康问题，也是儿童期最常见的慢性疾病，如不积极治疗，儿童哮喘中约1/3-1/2的人可迁延至成人。现在很多国家哮喘发病率超过10％，我国哮喘近年来持续增长，发病情况不容乐观。中国儿科哮喘协作组于1988-1990年抽样调查中国0-14岁儿童哮喘的患病率为0.11-2.03％，平均0.91％。时隔20年后2010年再次进行同样调查，初步摸清了我国城市儿童哮喘“二年患病率”(近两年有哮喘发作的比例)为0.8-5.34％，全国平均为1.92％。

哮喘发作时的严重程度轻重不一，轻者仅表现一过性的咳喘憋闷，常在夜间或运动后出现，能自行缓解，常常被家长忽视。严重哮喘发作可能导致一些急性并发症，譬如：缺氧、肺气肿、气胸、呼吸衰竭或心脏衰竭；小年龄患儿长期反复哮喘会出现生长发育障碍；反复哮喘若未经长期控制治疗，会导致气道结构上的变形，出现不可逆转的气道阻塞，进展成为慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)或肺源性心脏病(肺心病)。慢性持续性哮喘使得患儿生活质量严重受损，难以参加正常的体育活动；耽误患儿上学及家长工作；部分患儿若缺乏正确引导，会为哮喘而感到自卑和害羞，影响孩子的心理发育。

孟鲁司特钠作为新一代的强选择性白三烯受体拮抗剂，适用于1岁及1岁以上儿童和成人哮喘的预防和长期治疗，由于其应用范围较广，服用方便，已经得到临床医师的广泛认同及临床应用。孟鲁司特钠不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值。孟鲁司特纳对CysLT1受体有高度的亲和性和选择，能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4与CysLT1受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。孟鲁司特钠耐受性良好，副作用较轻微，通常不需中止治疗。临床试验表明，孟鲁司特钠治疗效果并未发现致癌性和致突变性。

孟鲁司特钠分子的末端碳原子上含有一个羟基、两个甲基和一个苯环，空间位阻很大，孟鲁司特钠在储存过程中，会在温度的催化下，逐渐被氧化成孟鲁司特甲酮。目前已经上市销售的孟鲁司特钠制剂有薄膜衣片、咀嚼片及颗粒，但市售样品中的孟鲁司特甲酮的含量偏高，普遍分布在0.3％～1.5％之间。孟鲁司特甲酮在体内的代谢途径与孟鲁司特钠基本相同，孟鲁司特甲酮的肝肾毒性较孟鲁司特钠高50倍，因此孟鲁司特甲酮的存在会增加孟鲁司特钠临床用药的安全性与用药的风险收益比。控制孟鲁司特甲酮的含量是孟鲁司特钠安全用药的一个迫在眉捷的问题，在孟鲁司特钠现有已公开的技术未有改善上述缺点的建议。

发明内容：

本发明的目的是针对以上不足之处提供了一种孟鲁司特钠组合物。通过此方法可大幅提高孟鲁司特钠对湿、热稳定性，采用本发明制成的孟鲁司特钠制剂，长期储存过程中孟鲁司特甲酮变化不明显，避免了孟鲁司特钠降解所造成的药物损失，减少了制剂中孟鲁司特甲酮的含量，降低了药物的不良反应和临床用药的隐患。

孟鲁司特钠结构为(+)-1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸单钠盐。

C₃₅H₃₅ClNO₃SNa孟鲁司特纳151767-02-1

分子式为C₃₅H₃₅ClNNaO₃S。

分子量为608.18。

孟鲁司特钠白色至灰白色的粉末，可溶于甲醇、乙醇和水，但难溶于乙腈。

研究中我们发现，孟鲁司特钠分子的末端碳原子上含有一个羟基、两个甲基和一个苯环，空间位阻很大，孟鲁司特钠在储存过程中，会在温度的催化下，逐渐被氧化成孟鲁司特甲酮。

C₃₄H₃₂ClNO₃S孟鲁司特甲酮937275-23-5

聚丙烯酸树脂为丙烯酸高度聚合物，分子中含有大量的氧醚基，氧醚基具有大量的孤立电子，可与孟鲁司特钠分子式中的羟基形成氢键络合，使孟鲁司特钠分子羟基被保护而不参与氧化进程，从而阻止了孟鲁司特钠氧化成孟鲁司特甲酮。实验结果表明，采用聚丙烯酸树脂与孟鲁司特钠配伍后可明显减少孟鲁司特甲酮的产生，六个月的加速试验显示孟鲁司特甲酮含量仅从0.02％增长到0.1％，而未采用的本发明的孟鲁司特钠样品加速试验六个月后，孟鲁司特甲酮含量已从0.02％增长到1.5％。

一种孟鲁司特钠组合物，由孟鲁司特钠、聚丙烯酸树脂组成。孟鲁司特钠占组合物总重量50～95％，聚丙烯酸树脂占组合物总重量5～50％。采用将孟鲁司特钠、聚丙烯酸树脂L100-55混合粉碎的方式制备或将孟鲁司特钠、聚丙烯酸树脂L100-55溶解形成真溶液的方式制备。

本发明一种孟鲁司特钠组合物，通过该方法可大提高孟鲁司特钠在湿、热环境中的稳定性。制备的样品经长期留样后，孟鲁司特甲酮无明显增加，大减少了因孟鲁司特甲酮的增加而给患者用药安全带来的隐患。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本低，很容易实验工业化大生产，从而可以产生可观的经济效益和社会效益。

附图说明

附图1为实施例1～5孟鲁司特钠加速稳定性孟鲁司特甲酮测定比较图

具体实施方式

本发明为一种孟鲁司特钠组合物，具有稳定性好、制备工艺简单，方便可行的特点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：

孟鲁司特钠颗粒处方：

制备方法：

将孟鲁司特钠、聚丙烯酸树脂L100-55混合粉碎过80目，得孟鲁司特钠聚丙烯酸树脂L100-55混合粉；将孟鲁司特钠聚丙烯酸树脂L100-55混合粉、甘露醇、羟丙甲纤维素倒入湿法制粒机混合5min，加水制备软材，14目制粒，60度干燥2小时，24目整粒，加入处方量的硬脂酸镁总混10min，采用复合膜灌装，装量差异控制在±5％以内，即得。

实施例2：

孟鲁司特钠咀嚼片处方：

制备方法：

将孟鲁司特钠、聚丙烯酸树脂L100-55混合粉碎过80目，得孟鲁司特钠聚丙烯酸树脂L100-55混合粉；将孟鲁司特钠聚丙烯酸树脂L100-55混合粉、微晶纤维素、甘露醇、羟丙甲纤维素倒入湿法制粒机混合5min，加水制备软材，24目制粒，60度干燥2小时，20目整粒，加入处方量的硬脂酸镁总混10min，压片，分装，即得。

实施例3：

孟鲁司特钠片处方：

制备方法：

将孟鲁司特钠、聚丙烯酸树脂L100-55混合粉碎过80目，得孟鲁司特钠聚丙烯酸树脂L100-55混合粉；将孟鲁司特钠聚丙烯酸树脂L100-55混合粉、微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素倒入湿法制粒机混合5min，加水制备软材，24目制粒，60度干燥2小时，20目整粒，加入处方量的硬脂酸镁总混10min，压片，分装，即得。

实施例4：

孟鲁司特钠胶囊处方：

制备方法：

将孟鲁司特钠、聚丙烯酸树脂L100-55混合粉碎过80目，得孟鲁司特钠聚丙烯酸树脂L100-55混合粉；将孟鲁司特钠聚丙烯酸树脂L100-55混合粉、微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素倒入湿法制粒机混合5min，加水制备软材，24目制粒，60度干燥2小时，20目整粒，加入处方量的硬脂酸镁总混10min，充填，分装，即得。

实施例5：

孟鲁司特钠注射液处方：

制备方法：

取70％量注射用水置不锈钢桶中，按处方量称取孟鲁司特钠、乙二胺四乙酸二钠加入到注射用水中，搅拌30min，使孟鲁司特钠、乙二胺四乙酸二钠充分溶解并混合均匀，加1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～7.5之间，加入聚丙烯酸树脂L100-55，搅拌10min，使聚丙烯酸树脂L100-55溶解并混合均匀，加入0.02％针用活性碳，保持水温70℃，搅拌30分钟，趁热过滤脱碳，放冷至室温，测定溶液含量及pH值，根据测定结果加注射用水至全量，混合均匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，中间体测定合格后将滤液分装于安瓿中，经121℃热压灭菌15min，即得

孟鲁司特钠制剂中孟鲁司特甲酮的测定：对实施例中样品进行6个月的加速稳定性测定。

色谱条件与系统适用性试验用苯基己基键合硅胶为填充剂，柱温为50℃，检测波长为255nm，流速为1.5ml/min；以0.2％的三氟乙酸溶液为流动相A，甲醇-乙腈(3∶2)为流动相B，采用线性梯度洗脱，具体洗脱程序为：

时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	48	52
5	45	55
			12	45	55
22	25	75
			23	25	75
25	48	52
			30	48	52

取对照品溶液20μl进样，孟鲁司特峰的信噪比不低于10；取系统适用性溶液20μl进样，孟鲁司特峰与鲁司特甲酮峰分离度大于5；主峰的理论板数应不低于5000；主峰的拖尾因子应不大于2.5。

对照品溶液的制备：取孟鲁司特甲酮对照品约33mg，精密称定，置100ml棕色量瓶中，加甲醇-水(3∶1)约80ml，超声10分钟使溶解，放至室温，用甲醇-水(3∶1)稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml，置100ml棕色量瓶中，加甲醇-水(3∶1)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml棕色量瓶中，加甲醇-水(3∶1)稀释至刻度，摇匀。

供试品溶液的制备：取本品适量(约含孟鲁司特60mg)，将内容物定量转移至250ml棕色量瓶中，加甲醇-水(3∶1)约180ml，超声30分钟并时时振摇，放冷至室温，用甲醇-水(3∶1)稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液(或取溶液滤过，取续滤液)。

测定法精密量取对照品溶液和供试品溶液各201，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算孟鲁司特甲酮的含量。

表1孟鲁司特钠加速稳定性孟鲁司特甲酮测定表

试验条件	0天	1月	2月	3月	6月
						实施例1	0.02％	0.03％	0.04％	0.03％	0.04％
实施例2	0.03％	0.04％	0.04％	0.03％	0.03％
						实施例3	0.02％	0.03％	0.03％	0.03％	0.04％
实施例4	0.03％	0.03％	0.04％	0.04％	0.03％
						实施例5	0.03％	0.04％	0.06％	0.07％	0.09％
孟鲁司特钠原料	0.02％	0.21％	0.43％	0.78％	1.41％

Claims

1.一种孟鲁司特钠颗粒，该颗粒由以下原辅料制成：

其制备方法为：将孟鲁司特钠、聚丙烯酸树脂L100-55混合粉碎过80目，得孟鲁司特钠聚丙烯酸树脂L100-55混合粉；将孟鲁司特钠聚丙烯酸树脂L100-55混合粉、甘露醇、羟丙甲纤维素倒入湿法制粒机混合5min，加水制备软材，14目制粒，60度干燥2小时，24目整粒，加入处方量的硬脂酸镁总混10min，采用复合膜灌装，装量差异控制在±5%以内，即得。

2.一种孟鲁司特钠咀嚼片，该咀嚼片由以下原辅料制成：

其制备方法为：将孟鲁司特钠、聚丙烯酸树脂L100-55混合粉碎过80目，得孟鲁司特钠聚丙烯酸树脂L100-55混合粉；将孟鲁司特钠聚丙烯酸树脂L100-55混合粉、微晶纤维素、甘露醇、羟丙甲纤维素倒入湿法制粒机混合5min，加水制备软材，24目制粒，60度干燥2小时，20目整粒，加入处方量的硬脂酸镁总混10min，压片，分装，即得。

3.一种孟鲁司特钠片，该片剂由以下原辅料制成：

其制备方法为：将孟鲁司特钠、聚丙烯酸树脂L100-55混合粉碎过80目，得孟鲁司特钠聚丙烯酸树脂L100-55混合粉；将孟鲁司特钠聚丙烯酸树脂L100-55混合粉、微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素倒入湿法制粒机混合5min，加水制备软材，24目制粒，60度干燥2小时，20目整粒，加入处方量的硬脂酸镁总混10min，压片，分装，即得。