CN109620814A - 一种诺氟沙星口服胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种诺氟沙星口服胶囊剂及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明的诺氟沙星口服胶囊剂包括诺氟沙星、羧甲淀粉钠和药学上可接受的辅料，其中诺氟沙星与羧甲淀粉钠的质量比为10～30：1。诺氟沙星原料的粒径D50≤100μm，D90≤240μm，优选D50≤60μm，D90≤180μm。羧甲淀粉钠的粒径选择D50≤40μm，D90≤120μm，优选D50≤30μm，D90≤75μm。其内容物制备的关键工艺是由诺氟沙星和羧甲淀粉钠进行预混后再与其他药学上可接受的辅料进行混合。本发明含诺氟沙星胶囊剂与目前市场上的日本杏林株式会社生产的诺氟沙星片参比制剂体外溶出一致。

Description

一种诺氟沙星口服胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体地说，本发明涉及一种诺氟沙星口服胶囊剂及其制备方法。

背景技术

诺氟沙星为第三代喹诺酮类抗菌药，1984年由日本杏林制药株式会社研制的诺氟沙星胶囊首次在日本上市，上市剂型为片剂。适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。具有广谱抗菌作用。其主要通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

诺氟沙星的基本信息如下：

化学名：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

分子式：C₁₆H₁₈FN₃O₃

分子量：319.24

结构式如式一所示：

现在国内诺氟沙星的制剂主要为注射剂、口服片剂和口服硬胶囊剂，口服硬胶囊剂的的常用规格为100mg。

诺氟沙星空腹时口服吸收迅速但不完全，约为给药量的30％～40％；广泛分布于各组织、体液中，如肝、肾、肺、前列腺、睾丸、子宫及胆汁、痰液、水疱液、血、尿液等，但未见于中枢神经系统。血清蛋白结合率为10％～15％，血消除半衰期为3～4小时，经1～2小时血药浓度达峰值。

日本杏林制药株式会社生产的诺氟沙星为片剂，目前国内上市的胶囊剂，其溶出速度与生物利用度存在很大的差异，诺氟沙星在pH6.8的溶出介质和水中溶出容易聚集成团，其溶出速度缓慢，导致临床上使用的诺氟沙星胶囊其疗效不能达到与日本杏林的诺氟沙星片一致。

经过研究我们意外发现羧甲淀粉钠与诺氟沙星配比在1:10～30，并且诺氟沙星原料粒径D50≤100μm，D90≤240μm，优选D50≤60μm，D90≤180μm。羧甲淀粉钠的粒径优选D50≤40μm，D90≤120μm，优选D50≤30μm，D90≤75μm。以小粒径羧甲淀粉钠先将诺氟沙星包裹再与其它辅料混合，其能解决诺氟沙星溶出聚集成团的现象，其在pH6.8和水两种介质中溶出曲线与日本杏林制药株式会社生产的诺氟沙星片溶出一致。本发明方法工艺操作简单，能做到与参比制剂体外溶出曲线在4种介质中一致。

基于上述理由，提出本申请。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种诺氟沙星口服胶囊剂及其制备方法，其体外溶出曲线在pH1.0、4.0、6.8和水四种溶出介质中的检测结果能与参比制剂相似。

为达到以上第一个目的，本发明采取的技术方案是：

一种诺氟沙星口服胶囊剂，包括诺氟沙星、羧甲淀粉钠和药学上可接受的辅料，其中诺氟沙星与羧甲淀粉钠的质量比为10～30：1。

进一步，上述技术方案，所述诺氟沙星原料的粒径D50≤100μm，D90≤240μm。

更进一步，上述技术方案，所述诺氟沙星原料的粒径优选D50≤60μm，D90≤180μm。

进一步，上述技术方案，所述羧甲淀粉钠的粒径D50≤40μm，D90≤120μm。

更进一步，上述技术方案，所述羧甲淀粉钠的粒径优选D50≤30μm，D90≤75μm。

进一步，上述技术方案，所述药学上可接受的辅料包括填充剂和润滑剂。

更进一步，上述技术方案，所述填充剂由玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或几种组成。

更进一步，上述技术方案，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或几种。

本发明的第二个目的在于提供上述所述诺氟沙星口服胶囊剂的制备方法，所述方法具体如下：

将所述诺氟沙星和羧甲淀粉钠充分混合均匀后加入所述辅料，再次混匀后进行胶囊充填，得到本发明所述的诺氟沙星口服胶囊剂。

本发明其制备的关键工艺是胶囊内容物由诺氟沙星和羧甲淀粉钠进行预混后再与其他药学上可接受的辅料进行混合。

与现有技术相比，本发明涉及的一种诺氟沙星口服胶囊剂及其制备方法具有如下有益效果：

(1)本发明制得的诺氟沙星口服胶囊剂，疗效确定、质量稳定，与日本杏林株式会社生产的诺氟沙请片质量与疗效一致，能很好的做到仿制药对原研药的替代作用。

(2)本发明含诺氟沙星的口服胶囊剂生产工艺简单，工艺耐受性好。

(3)本发明含诺氟沙星的口服胶囊剂其pH6.8和水介质中不会发生聚集成团，在两介质溶出与日本杏林制药株式会社生产的诺氟沙星片溶出相似。

具体实施方式

下面结合具体实施案例对本发明作进一步详细说明。本实施案例在以本发明技术为前提下进行实施，现给出详细的实施方式和具体的操作过程来说明本发明具有创造性，但本发明的保护范围不限于以下的实施案例。

为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。因此，除非特别说明，否则在说明书和所附权利要求书中所列出的数字参数都是近似值，其可能会根据试图获得的理想性质的不同而加以改变。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。

本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。

本发明实施例提供一种与参比制剂质量一致的诺氟沙星口服胶囊剂，包括药物诺氟沙星与羧甲淀粉钠以及其它药学上可接受辅料，其中诺氟沙星与羧甲淀粉钠的比例为10～30：1。诺氟沙星原料的粒径D50≤100μm，D90≤240μm，优选D50≤60μm，D90≤180μm。羧甲淀粉钠的粒径选择D50≤40μm，D90≤120μm，优选D50≤30μm，D90≤75μm。其它药学上可接受的辅料包含填充剂和润滑剂，所述填充剂由玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或几种组成；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或几种。

下面，通过3个实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

本实施例的一种诺氟沙星口服胶囊剂，包括诺氟沙星、羧甲淀粉钠和药学上可接受的辅料，其中诺氟沙星与羧甲淀粉钠的质量比为23.8：1。

胶囊内容物组成如下：

其中：所述诺氟沙星原料的粒径D50≤60μm，D90≤180μm；所述羧甲淀粉钠的粒径D50≤30μm，D90≤75μm。

上述所述的诺氟沙星口服胶囊剂制备方法如下：

将诺氟沙星筛分成粒径D50≤60μm，D90≤180μm，羧甲淀粉钠筛选出粒径D50≤30μm，D90≤75μm，然后将诺氟沙星与羧甲淀粉钠于三维混合机中单独混合10min，再加入处方量的乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁于三维混合机中混合5min；最后按278mg/粒填充于2#胶囊壳中，制成1000粒所述诺氟沙星口服胶囊剂。

实施例2

本实施例的一种诺氟沙星口服胶囊剂，包括诺氟沙星、羧甲淀粉钠和药学上可接受的辅料，其中诺氟沙星与羧甲淀粉钠的质量比为13.3：1。

胶囊内容物组成如下：

其中：所述诺氟沙星原料的粒径D50≤60μm，D90≤180μm；所述羧甲淀粉钠的粒径D50≤30μm，D90≤75μm。

上述所述的诺氟沙星口服胶囊剂制备方法如下：

将诺氟沙星筛分成粒径D50≤60μm，D90≤180μm，羧甲淀粉钠筛选出粒径D50≤30μm，D90≤75μm，然后将诺氟沙星与羧甲淀粉钠于三维混合机中单独混合10min，再加入处方量的乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁于三维混合机中混合5min，最后按260mg/粒填充于2#胶囊壳中，制成1000粒所述诺氟沙星口服胶囊剂。

实施例3

本实施例的一种诺氟沙星口服胶囊剂，包括诺氟沙星、羧甲淀粉钠和药学上可接受的辅料，其中诺氟沙星与羧甲淀粉钠的质量比为16.6：1。

胶囊内容物组成如下：

其中：所述诺氟沙星原料的粒径D50≤60μm，D90≤180μm；所述羧甲淀粉钠的粒径D50≤30μm，D90≤75μm。

上述所述的诺氟沙星口服胶囊剂制备方法如下：

将诺氟沙星筛分成粒径D50≤60μm，D90≤180μm，羧甲淀粉钠筛选出粒径D50≤30μm，D90≤75μm，然后将诺氟沙星与羧甲淀粉钠于三维混合机中单独混合10min，再加入处方量的乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁于三维混合机中混合5min，最后按259mg/粒填充于2#胶囊壳中，制成1000粒所述诺氟沙星口服胶囊剂。

表1实施例1～3采用的诺氟沙星原料的具体粒径分布情况

表2实施例1～3采用的羧甲淀粉钠原料的具体粒径分布情况

取实施例1-3的样品和日本杏林制药株式会社公司生产的诺氟沙星片参比制剂，测定其在pH1.0盐酸溶液、pH4.0缓冲液、pH6.8缓冲液、水体外溶出曲线。具体方法如下：

溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定。

仪器：高效液相色谱仪和溶出度测定仪

溶出介质：pH1.2盐酸溶液、pH4.0缓冲液、pH6.8缓冲液。

溶出介质体积：750ml

转速：75转/min

取样时间：10min、15min、20min、30min、45min、60min、120min

色谱条件与系统适用性：

色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺调节pH值至3.0±0.1)-乙腈(87:13)为流动相，检测波长为278nm。称取诺氟沙星对照品、环丙沙星对照品和依诺沙星对照品各适量，加稀释液(0.025mol/L磷酸溶液：乙腈＝87:13)适量使溶解，用稀释液(0.025mol/L磷酸溶液：乙腈＝87:13)稀释制成每lml中含诺氟沙星25μg、环丙沙星和依诺沙星各5μg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，诺氟沙星峰的保留时间约为9分钟。诺氟沙星峰与环丙沙星峰和诺氟沙星峰与依诺沙星峰间的分离度均应大于2.0。

供试品溶液：取溶液7ml，滤过，作为供试品溶液。

对照品溶液：置100ml量瓶中，以0.025mol/L磷酸溶液-乙腈(87:13)适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取适量用溶出介质稀释制成每lml中约含诺氟沙星50ug的溶液，作为对照品溶液。

取上述两种溶液20μl，注入液相色谱仪，按外标法计算每粒的溶出溶出曲线。

实施例1～4和参比制剂在四种溶出介质中的溶出曲线结果如下：

表3pH1.0盐酸溶液中溶出曲线检测结果

表4pH4.0盐酸溶液中溶出曲线检测结果

表5pH6.8缓冲盐溶液中溶出曲线检测结果

表6水介质中溶出曲线检测结果

由上结果可知实施例1～3在pH1.0盐酸溶液、pH4.0缓冲液、pH6.8缓冲液、水四种溶出介质中溶出曲线和日本杏林诺氟沙星片参比制剂溶出相似。

本发明不局限于上述实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围之内。应该理解，本发明的范围不局限于所限定的过程、性质或组分，因为这些实施方案以及其他的描述仅仅是为了示意性说明本发明的特定方面。实际上，本领域或相关领域的技术人员明显能够对本发明实施方式作出的各种改变都涵盖在所附权利要求的范围内。

Claims (9)

1.一种诺氟沙星口服胶囊剂，其特征在于：包括诺氟沙星、羧甲淀粉钠和药学上可接受的辅料，其中诺氟沙星与羧甲淀粉钠的质量比为10～30：1。

2.根据权利要求1所述的诺氟沙星口服胶囊剂，其特征在于：所述诺氟沙星原料的粒径D50≤100μm，D90≤240μm。

3.根据权利要求2所述的诺氟沙星口服胶囊剂，其特征在于：所述诺氟沙星原料的粒径优选D50≤60μm，D90≤180μm。

4.根据权利要求1所述的诺氟沙星口服胶囊剂，其特征在于：所述羧甲淀粉钠的粒径D50≤40μm，D90≤120μm。

5.根据权利要求4所述的诺氟沙星口服胶囊剂，其特征在于：所述羧甲淀粉钠的粒径优选D50≤30μm，D90≤75μm。

6.根据权利要求1所述的诺氟沙星口服胶囊剂，其特征在于：所述药学上可接受的辅料包括填充剂和润滑剂。

7.根据权利要求6所述的诺氟沙星口服胶囊剂，其特征在于：所述填充剂由玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或几种组成。

8.根据权利要求6所述的诺氟沙星口服胶囊剂，其特征在于：所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或几种。

9.权利要求1～8任一项所述的诺氟沙星口服胶囊剂的制备方法，其特征在于：所述方法具体如下：

将所述诺氟沙星和羧甲淀粉钠充分混合均匀后加入所述辅料，再次混匀后进行胶囊充填，得到本发明所述的诺氟沙星口服胶囊剂。