CN102430131A

CN102430131A - 抗菌型医用超声耦合剂及其制备方法

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Publication number: CN102430131A
Application number: CN2011103994960A
Authority: CN
Inventors: 董莉霞
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-12-06
Filing date: 2011-12-06
Publication date: 2012-05-02

Abstract

本发明涉及一种用于完整皮肤、不完整皮肤和腔道粘膜超声波检测时使用的抗菌型医用超声耦合剂及其制备方法。其特征在于该超声耦合剂的原料由如下重量百分比的各组分组成：壳聚糖0.01-5％、粘度调节剂0.1-3％、润肤剂1-10％、pH调节剂0.01-2％、防腐剂0.05-1％、余量为水。该医用超声耦合剂的制备方法是：将卡波姆与丙二醇混合，加入足量水和对羟基苯甲酸甲酯搅拌分散均匀后，再将壳聚糖加入，继续搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH至5.5-8.0，搅拌、真空脱气、灌装即得。经试验证明本发明的产品具有抗菌的效果，而且符合医用超声耦合剂各项标准。

Description

抗菌型医用超声耦合剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医用超声耦合剂，尤其涉及一种用于完整皮肤、不完整皮肤和腔道粘膜超声波检测时使用的抗菌型医用超声耦合剂及其制备方法。

背景技术

在进行超声诊断时，为了填充超声探头与皮肤表面的微小空隙，需要使用具有声波衰减系数小，声速、声阻抗与人体组织相近，声学性能优良，对人体无毒性、无刺激、无致敏作用，生物相容性好等特点的医用超声耦合剂，使声波顺利进入体内，以获得可靠的图像或达到治疗的组织。

由于超声探头频繁地与不同病人的检测或治疗部位进行接触，比较容易产生交叉感染，对于易感人群孕妇和婴幼儿，则发生交又感染的可能性更高，特别对于不完整皮肤和腔道粘膜超声检测。目前进行腔道超声检测时，为避免交叉感染，廉价的操作方法是将探头用避孕套套住后，再外涂超声耦合剂后进行检测，但由于避孕套对声波传导及图像清晰度具有较大的影响，其效果不是十分理想；另外一种方法是使用一次性探头外套，该外套一个几十元，十分昂贵，并且仍然还要使用超声耦合剂。

目前使用的大部分医用超声耦合剂主要以卡波姆、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、丙二醇、氢氧化钠、水等配制而成，只能起耦合作用，不具备抗菌功能，易产生交叉感染；另外少部分杀菌型超声耦合剂，使用的是一些化学成分的杀菌剂，这些杀菌成分往往都不能生物降解，不具备良好的生物相容性，大部分病人进行超声诊断后都不能立即用水洗掉附着在皮肤或粘膜上的超声耦合剂，只能用毛巾等物品擦去，这直接导致这些杀菌成分在诊断的部位有残留，有一定皮肤刺激性，有少量成分还会透过皮肤或粘膜进入组织甚至血液，尤其是运用于不完整皮肤时影响更大，给病人身体造成伤害。如：一种B超用耦合剂及其制备方法(申请号：02110128.0)使用的是聚维酮碘，医用超声导声凝胶(申请号：200510009667.9)使用的是醋酸氯己定，具有消毒杀菌功能的医用超声耦合剂及其制备方法(申请号：200710078112.9)使用的是2，4，4-三氯-2-羚基二苯醚，消毒杀菌型医用超声耦合剂及其制备方法(申请号：200810026888.0)使用的是聚六亚甲基双胍、苯扎氯胺、苯扎溴胺、醋酸氯己定中的一种，医用消毒超声耦合剂及其制备方法(申请号：201010130205.3)使用的是对氯间二甲苯酚。因此开发能既能抗菌，又能具有良好生物相容性和生物降解，无毒，可以适用于完整皮肤、不完整皮肤和粘膜的医用超声耦合剂具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗菌谱广，无毒、无污染，具有很好的生物降解性和相容性，无皮肤刺激性和粘膜刺激，能减少医用超声检测过程中可能带来的交叉感染风险，保护受检者身体健康的医用超声耦合剂，以克服上述的不足。

本发明的另一目的是要提供一种上述抗菌型医用超声耦合剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：

一种抗菌型医用超声耦合剂，该超声耦合剂的原料由如下重量百分比的各组分组成：

余量为水；

上述粘度调节剂选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸盐中的任意一种或它们的组合；

上述润肤剂选自丙二醇、丙三醇、聚乙二醇中的任意一种或它们的组合；

上述pH调节剂选自氢氧化钠或三乙醇胺中的任意一种或两种；

上述防腐剂选自山梨酸盐、对羟基苯甲酸酯、双氯酚、溴氯双酚中的任意一种或它们的组合。

上述的医用超声耦合剂的制备方法，其特征在于：将卡波姆与丙二醇混合，加入足量水和对羟基苯甲酸甲酯搅拌分散均匀后，再将壳聚糖加入，继续搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH至5.5-8.0，搅拌、真空脱气、灌装即得。

本发明优选的抗菌剂是壳聚糖，其不仅具有天然抗菌性能，而且抗菌谱广，无毒、无污染，具有很好的生物降解性和相容性，无皮肤刺激性和眼粘膜刺激，在医用超声耦合剂中起到抗菌的作用，大大减少医用超声检测过程中可能带来的交叉感染风险，保护受检者身体健康。

采用本发明的产品，我们进行了抑菌试验、完整皮肤和不完整皮肤刺激试验以及眼刺激试验，试验内容如下：

1医用超声耦合剂抗菌试验

1.1实验材料

细菌包括G+菌：金黄色葡萄球菌(Staphylococcua aureus)、枯草杆菌(Bacillussubtilis)]；

G-菌：大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Bacterium aeruginosa)；

真菌：霉菌[青霉(Penicillium sp.)、黄曲霉(Aspergillusflavous)、根霉(Rhizopus sp.)、毛霉(Mucor sp.)、啤酒酵母(Saccharomycescerevisiae)

不含抗菌剂的超声耦合剂

处方：卡波姆1％，丙二醇10％，氢氧化钠0.6％，余量为水。制法：将卡波姆与丙二醇混合，加入足量水搅拌分散均匀后，加入氢氧化钠调节pH至5.5-8.0，搅拌、真空脱气、灌装即得。

含壳聚糖的超声耦合剂

处方：壳聚糖1％，卡波姆1％，丙二醇10％，氢氧化钠0.6％，对羟基苯甲酸甲酯0.1％，余量为水。制法：将卡波姆与丙二醇混合，加入足量水和防腐剂搅拌分散均匀后，再将壳聚糖加入，继续搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH至5.5-8.0，搅拌、真空脱气、灌装即得。

含醋酸氯己定的超声耦合剂

处方：卡波姆1％，丙二醇10％，氢氧化钠0.6％，醋酸氯己定0.1％，对羟基苯甲酸甲酯0.1％，余量为水。制法：将卡波姆与丙二醇混合，加入足量水、醋酸氯己定和防腐剂搅拌分散均匀后，加入氢氧化钠调节pH至5.5-8.0，搅拌、真空脱气、灌装即得。

1.2试验方法

1.2.1菌株的培养

(1)细菌培养：将菌种活化后，接种到蛋白胨培养液中，在37℃摇床(120r/min)培养24h。

(2)真菌培养：将菌种活化后，接种到PDA琼脂培养基上，置28℃恒温培养箱中培养至菌种生长良好，用无菌水将孢子洗出，配成孢子种子液(D630nm为0.77)。

1.2.2最低抑菌浓度(MIC)的测定：取本发明的产品，经过前处理，用琼脂培养基配成不同浓度的平板(pH为6.0)，使壳聚糖浓度分别为5.0％、1.0％、0.5％、0.25％、0.05％、0.02％和0.01％。将平板置于恒温箱(细菌37℃、真菌28℃)中培养，观察菌的生长情况，每个质量浓度做5组平行试验，以完全没有菌生长的最低浓度为MIC；以含醋酸氯己定的医用超声耦合剂为参比对照(样品中醋酸氯己定的浓度为0.1％、0.05％、0.01％)，同时以不含抗菌剂的医用超声耦合剂作为空白进行对照。

1.2.3抑制微生物活性试验观察上述已接种菌的平板分别在12、24、36、48、60、72、84h时微生物的生长情况，以平板上长出微生物所需时间长短判断抑菌活性的强弱.用“-”表示无抑制微生物活性(在12h时长出细菌和酵母，在24h时长出霉菌被视为无抑制微生物活性)，“+”表示完全抑制微生物活性(在84h时未长出微生物被视为完全抑制微生物活性)，“^＊＊”标示最低抑菌浓度。

从含壳聚糖的超声耦合剂抑菌试验结果来看：当加入0.02％以上的壳聚糖到超声耦合剂中是可以取得良好抗菌效果，量越大抗菌效果越好，当加入0.01％的壳聚糖到超声耦合剂中能短时间抑制部分细菌，当加入到超声耦合剂中的壳聚糖重量百分比达到5％以上时，耦合剂已经非常稠，不方便使用，已失去继续添加的意义，因此我们将壳聚糖添加到医用超声耦合剂的量定于占产品总重量的0.01-5％。

2医用超声耦合剂皮肤刺激性试验

2.1实验材料：①不含抗菌剂的超声耦合剂

含壳聚糖的超声耦合剂

含醋酸氯己定的超声耦合剂

赋形剂为生理盐水。

②实验动物为健康成年新西兰大白兔20只，雌雄各半。体重(1.95±0.15)kg，由湖北省实验动物中心提供，动物合格证号为：SCXK(鄂)2003-0005。

2.2实验方法

2.2.2方法2：将20只大白兔随机分为5组，每组4只，雌雄各半。第1组使用不含抗菌剂的超声耦合剂+完整皮肤的大白兔，第2组使用含壳聚糖的超声耦合剂+完整皮肤的大白兔，第3组使用含壳聚糖的超声耦合剂+不完整皮肤的大白兔，第4组使用含醋酸氯己定的超声耦合剂+完整皮肤的大白兔，第5组使用含醋酸氯己定的超声耦合剂+不完整皮肤的大白兔。每只动物背部对称脱毛2块，每块50cm。破损皮肤动物脱毛后用细纱纸(400#)造成损伤。脱毛24h后，开始给药，每只动物左侧涂药(按10g/kg给药)，右侧涂以赋形剂作为对照。用无刺激性纱布固定，每只动物分笼饲养。给药24h后，用温水洗去残留药物。于去除药物后1、24、48、72h分别观察涂抹部位有无红斑和水肿等情况。按表1进行评分进行刺激性试验。

2.3统计学处理：实验数据以实测值的

表示，多组间比较用方差分析，组间比较采用q检验，数据处理使用Instat软件。

2.4刺激性试验结果：在以不含抗菌剂的超声耦合剂、含壳聚糖的超声耦合剂10g/kg药量外用给药1、24、48、72h后，完整和破损皮肤组动物皮肤均无红斑和水肿反应，刺激指数为零。在以含醋酸氯己定的超声耦合剂外用给药1、24、48、72h后，完整组动物皮肤均无红斑和水肿反应，刺激指数为零，破损组动物有红斑和水肿反应。

表2超声耦合剂对家兔皮肤的影响(n＝20，

m/kg)

统计分析：不含抗菌剂的超声耦合剂组与含壳聚糖的超声耦合剂组比较，给药前和给药7d后，不论完整皮肤还是不完整皮肤的影响差异无统计学意义(P＞0.05)；含醋酸氯己定的超声耦合剂+不完整皮肤的大白兔改组与含壳聚糖的超声耦合剂+不完整皮肤的大白兔改组比较，有显著性差异(P≤0.05)。

3含壳聚糖医用超声耦合剂眼刺激性试验

3.1实验材料：①含壳聚糖的超声耦合剂

②实验动物为健康成年新西兰大白兔4只，雌雄各半。体重(1.95±0.15)kg，由湖北省实验动物中心提供，动物合格证号为：SCXK(鄂)2003-0005。

3.2方法

采用同体左右侧自身对比法观察。轻柔拉低家兔眼睑，使它离开眼球并形成杯状，将每只动物右眼滴入受试物0.1ml，左眼滴入蒸馏水0.1ml作对照，然后轻合眼睑约10s，以防止受试物的丢失。一般不需冲洗眼睛。为防止动物即刻对自身的创伤干预，不要将动物马上放回笼中，在固定器内暴露1h，检查完毕并分级打分后，再将动物小心放回笼中。在自然光线下进行观察。在给药后1、2，4、6、24、48和72小时对眼部进行检查。

3.3数据处理

按Draize眼刺激反应分值标准，将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分，将积分总和除以动物数，即得最后分值。再按眼刺激性评价标准来判断其刺激程度。

药后1h，3号家兔右眼结膜出现轻微充血，按眼刺激评分标准评为1分，其角膜、巩膜未

出现任何刺激症状，按眼刺激评分标准评为0分；药后2、4、6、24、48、72h，1、2、3号家兔的右眼角膜、巩膜、结膜均未出现任何刺激症状，按眼刺激评分标准评为0，根据眼刺激反值标准，得出试验结果如下，见表1、表2。

表1家兔眼刺激性反应评分

表2家兔眼刺激性反应评分

由表1、表2可知，含壳聚糖医用超声耦合剂家兔眼刺激性反应分值在0-0.25属于无刺激性范围。

本发明和现有技术相比具有以下优点：1、优选具有很好的生物降解性和相容性、无毒、无污染的壳聚糖作为抗菌剂，不用担心皮肤或粘膜残留，产品更安全更环保；2、本发明的制备方法新颖独特：由于壳聚糖本身不溶于水，通常需要将壳聚糖溶解于1％的醋酸溶液中才能溶解，分散均匀，而醋酸经过最终的碱性溶液调节pH值后，易形成电解质盐类，不仅损伤超声探头，也易损伤皮肤，本发明的制备方法采用先将粘度调节剂与润肤剂混合后，加入水和防腐剂搅拌分散均匀后，再将壳聚糖加入，继续搅拌均匀，最后调节pH至5.5-8.0，不仅不用添加酸性溶剂，就能使得壳聚糖分散均匀，还操作简单；3、本发明的产品适用范围广：不仅适合完整皮肤使用，还适用于非完整皮肤和粘膜，对不完整皮肤的刺激性更小；4、本发明的产品使得整个检测过程中超声探头始终处于消毒状态下，彻底解决了短时间内不能实现有效消毒的问题，并且不损伤仪器探头，不污染衣物，制造工艺简单，成本低廉，临床使用方便；5、本发明的制备方法中采用真空脱气的方式除去超声耦合剂中的空气，相对于通过静置或加热的脱气方式来说，具有快速、高效的优势；并且本发明的制备方法简单，不需要加热，不需要冷却，具有能耗低、工时短的优点。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明进行详细说明，但不应理解为对本发明的限制。

实施例1：

按下述组分及重量百分比配取

壳聚糖0.01-5％，卡波姆0.1-3％，丙二醇1-10％，氢氧化钠0.01-2％，对羟基苯甲酸甲酯0.05-0.25％，余量为水。

制法：将卡波姆与丙二醇混合，加入足量水和防腐剂搅拌分散均匀后，再将壳聚糖加入，继续搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH至5.5-8.0，搅拌、真空脱气、灌装即得。

如下以配制100kg本医用超声耦合剂为例，按下述重量称取

壳聚糖1kg，卡波姆1kg，丙二醇10kg，氢氧化钠0.5kg，对羟基苯甲酸甲酯0.2kg，水87.3kg。

制备方法：将1kg卡波姆与10kg丙二醇混合，润湿，加入82.3kg水和0.2kg对羟基苯甲酸甲酯，搅拌分散均匀后，再将1kg壳聚糖加入，继续搅拌均匀，用5kg水溶解0.5kg氢氧化钠配制成10％氢氧化钠溶液，加入其中调节pH至5.5-8.0，搅拌、真空脱气、灌装即得。

实施例2

按下述组分及重量百分比配取

壳聚糖0.01-5％，羧甲基纤维素钠0.1-3％，丙二醇1-10％，氢氧化钠0.01-2％，对羟基苯甲酸甲酯0.05-0.25％，余量为水。

制法：在壳聚糖0.01-5％的要求下，在上述范围内称取壳聚糖，将羧甲基纤维素钠与丙二醇混合，加入足量水和防腐剂搅拌分散均匀后，再将壳聚糖加入，继续搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH至5.5-8.0，搅拌、真空脱气、灌装即得。

实施例3

按下述组分及重量百分比配取

壳聚糖0.01-5％，羟丙基甲基纤维素0.1-5％，丙二醇1-10％，氢氧化钠0.01-2％，对羟基苯甲酸甲酯0.05-0.25％，余量为水。

制法：在壳聚糖0.01-5％的要求下，在上述范围内称取壳聚糖，将羟丙基甲基纤维素与丙二醇混合，加入足量水和防腐剂搅拌分散均匀后，再将壳聚糖加入，继续搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH至5.5-8.0，搅拌、真空脱气、灌装即得。

实施例4

按下述组分及重量百分比配取

壳聚糖0.01-5％，羟乙基纤维素0.1-5％，丙二醇1-10％，氢氧化钠0.01-2％，对羟基苯甲酸甲酯0.05-0.25％，余量为水。

制法：在壳聚糖0.01-5％的要求下，在上述范围内称取壳聚糖，将羟乙基纤维素与丙二醇混合，加入足量水和防腐剂搅拌分散均匀后，再将壳聚糖加入，继续搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH至5.5-8.0，搅拌、真空脱气、灌装即得。

实施例5

按下述组分及重量百分比配取

壳聚糖0.01-5％，海藻酸盐0.1-10％，丙二醇1-10％，氢氧化钠0.01-2％，对羟基苯甲酸甲酯0.05-0.25％，余量为水。

制法：在壳聚糖0.01-5％的要求下，在上述范围内称取壳聚糖，将海藻酸盐与丙二醇混合，加入足量水和防腐剂搅拌分散均匀后，再将壳聚糖加入，继续搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH至5.5-8.0，搅拌、真空脱气、灌装即得。

实施例6

按下述组分及重量百分比配取

壳聚糖0.01-5％，卡波姆0.1-3％，丙三醇1-10％，氢氧化钠0.01-2％，对羟基苯甲酸甲酯0.05-0.25％，余量为水。

制法：在壳聚糖0.01-5％的要求下，在上述范围内称取壳聚糖，将卡波姆与丙三醇混合，加入足量水和防腐剂搅拌分散均匀后，再将壳聚糖加入，继续搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH至5.5-8.0，搅拌、真空脱气、灌装即得。

实施例7

按下述组分及重量百分比配取

壳聚糖0.01-5％，卡波姆0.1-3％，聚乙二醇1-10％，氢氧化钠0.01-2％，对羟基苯甲酸甲酯0.05-0.25％，余量为水。

制法：在壳聚糖0.01-5％的要求下，在上述范围内称取壳聚糖，将卡波姆与聚乙二醇混合，加入足量水和防腐剂搅拌分散均匀后，再将壳聚糖加入，继续搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH至5.5-8.0，搅拌、真空脱气、灌装即得。

对上述实施例的医用超声耦合剂，按照中华人民共和国医药行业标准YY0299-2008进行进行一系列的实验。实验结果如下：目视产品，性状为无色或浅色透明凝胶状，无或仅有少量气泡，无不溶性异物，无分层，无霉变，无异味；按GB/T16886.5-2003中规定的直接接触试验法进行测试，产品无细胞毒性；GB/T16886.10-2005中规定的直接接触试验法进行测试，产品对皮肤无致敏、无刺激；25℃条件下，粘度≥15Pa.S；pH值为5.5～8；35℃下测得声速为1520～1620m/s；35℃下测得声特性阻抗为1.5×10⁶～1.7×10⁶Pa.s/m；35℃下测得声衰减系数斜率≤0.05dB/(cm.MHz)。证明本发明产品符合相关各项要求和标准。

Claims

1.一种抗菌型医用超声耦合剂，其特征在于该超声耦合剂的原料由如下重量百分比的各组分组成：

余量为水；

2.权利要求1所述的医用超声耦合剂的制备方法，其特征在于：将卡波姆与丙二醇混合，加入足量水和对羟基苯甲酸甲酯搅拌分散均匀后，再将壳聚糖加入，继续搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH至5.5-8.0，搅拌、真空脱气、灌装即得。