CN102428094B - 血中转运性高的胶原肽组合物及含有其的饮食品 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于发现对于使成为胶原活性主体的二肽或三肽转运到血中有效的胶原肽、减少必要的摄取量。本发明提供上述胶原肽组合物，其特征在于，其为利用蛋白酶将胶原或明胶分解所获得的胶原肽组合物，(a)该组合物中的肽的从N末端开始第2位残基的氨基酸中羟脯氨酸所占的比例为2摩尔％以上且20摩尔以下，且从N末端开始第3位残基的氨基酸中甘氨酸所占的比例为20摩尔％以上且50摩尔％以下；以及(b)该组合物中的平均分子量为500以上且2000以下。

Description

血中转运性高的胶原肽组合物及含有其的饮食品
技术领域
本发明涉及血中转运性高的胶原肽组合物及含有该胶原肽组合物的饮食品。
背景技术
胶原为构成真皮、韧带、腱、骨、软骨等的蛋白质之一，是多细胞动物的细胞外基质(extracellular matrix)的主要成分。胶原存在于皮肤、血管、内脏、骨组织等各处，占构成机体的蛋白质的约30％。皮肤中，真皮的70％由胶原构成，包裹各个肌肉的筋膜(fascia)也由胶原构成。
近年来发现胶原具有与骨质疏松症的预防和改善有关的骨强化作用(专利文献1)、使生物体组织的功能随年龄增长而降低的情况得以改善的生物体组织的新陈代谢促进作用(专利文献2)、皮肤代谢促进作用、皮肤活化作用(专利文献3)、以皱纹的预防和改善为目的的防皮肤老化作用(专利文献4)等生理作用或药理作用，作为用于化妆品及食品的原材料或用于医药品的生物体功能性材料被广泛利用。
胶原经加热变性而形成的明胶分子量很高，因而从消化吸收的方面考虑实际利用的是使明胶水解、进行了低分子化的胶原肽。已知胶原肽在口服时被消化，以氨基酸、二肽或三肽等形态被吸收。但是，为了使胶原肽在体内充分地发挥上述生理作用或药理作用需要大量摄取胶原肽。另外，有报告指出口服胶原肽时用于显示干燥肌肤改善作用的每人每天的有效摄取量在为鱼鳞胶原肽时为5～10g、在为猪皮胶原肽时为10g以上(非专利文献1)。但是，在通常的饮食基础上如此长期且大量地摄取特定的蛋白质是困难的，并且在营养学上也不优选。
因而，为了以很少的摄取量即可使胶原肽有效地发挥其效果，进行了其活性主体的研究。例如有报告指出，谷口等人对胶原分解物(肽混合物或肽体)以及同比率的氨基酸混合物在大鼠中的皮肤胶原的合成促进效果分别进行了比较研究，结果在氨基酸混合物中并未发现效果、仅在胶原分解物中发现了效果(非专利文献2)。已知胶原分解物在消化吸收的过程中被分解为氨基酸、二肽或三肽，由谷口的报告可知具有效果的并非是氨基酸而是二肽或三肽。另外有报告指出胶原肽来源的含有羟脯氨酸的二肽之一Pro-Hyp在作用于皮肤成纤维细胞时，使该细胞增殖活化，进一步促进透明质酸合成酶的转录，从而促进透明质酸产生(非专利文献3)。另外报告了含有氨基酸序列为Gly-X-Y的三肽的胶原分解物具有胶原合成促进活性(专利文献5及6)。
如上所述，已知特定组成的二肽或三肽为胶原分解物(胶原肽)的活性主体。但是，有关对于使成为这种活性主体的二肽或三肽有效地转运到血中来说有效的胶原肽的组成的研究很少。例如，专利文献7记载了具有特定分子量分布的胶原肽组合物在配合于皮肤用化妆品或医药品时，发挥了对皮肤的优异使用感和渗透性，但对于口服时的血中转运性的评价并未进行任何研究。与此相对，本发明人等报告了具有特定分子量分布且在该肽的N末端氨基酸中甘氨酸所占比例为特定范围的胶原肽组合物具有优异的血中转运性(专利文献8)。但是，即便是这种胶原肽组合物，也需要大量的摄入。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平9-255588号公报
专利文献2：日本特开平7-278012号公报
专利文献3：日本特开平9-67262号公报
专利文献4：日本特开2005-314265号公报
专利文献5：日本特开2001-131084号公报
专利文献6：日本特开2003-137807号公报
专利文献7：日本特开2006-151847号公报
专利文献8：日本WO2008-059927号公报
非专利文献
非专利文献1：日本食品科学工学会志，2009年3月，第56卷，第3号、p.144～152
非专利文献2：日本兽医学会学术集会讲演要旨集，2001年9月7日，第132卷，p126，PS-5014
非专利文献3：《皮肤病学杂志》(Journal of DermatologicalScience)，2007年7月，第47卷，p.102，179
发明内容
发明要解决的问题
认为肽在血中的转运有小肠上皮的肽转运体作用下的转运以及通过紧密连接(tight junction)的转运这2个途径。但是，通过这些途径的肽基本为二肽和三肽。
另外，作为蛋白质的胶原肽在胃或肠等消化道内被胃酸或蛋白酶等酶分解。因此即便是直接口服二肽或三肽，也会被酶等分解所以不优选。因而，本发明的课题在于发现对生成成为胶原的活性主体的二肽或三肽最为合适且对转运到血中有效的胶原肽，减少必要的摄取量。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题，对于在口服胶原肽之后经由消化道、使活性型的二肽或三肽转运到血中有效的胶原肽进行了反复地深入研究，结果发现从N末端开始第2位残基存在羟脯氨酸(Hyp)、第3位残基存在甘氨酸(Gly)的X-Hyp-Gly-Y的肽(X表示任意1个氨基酸残基，Y表示任意1个氨基酸残基或2个以上氨基酸残基)是合适的。
本发明人等以上述见解为基础，进一步对用于有效地摄取从N末端开始第2位残基存在羟脯氨酸(Hyp)、第3位残基存在甘氨酸(Gly)的肽(X-Hyp-Gly-Y)的胶原肽组合物进行了研究，结果发现有效的是该组合物中的肽的从N末端开始第2位残基的氨基酸中羟脯氨酸所占的比例、从N末端开始第3位残基的氨基酸中甘氨酸所占的比例以及该组合物的平均分子量在规定范围，进而完成了本发明。
即，本发明包含以下发明。
(1)一种胶原肽组合物，其特征在于，其为利用蛋白酶将胶原或明胶分解所获得的胶原肽组合物，
(a)该组合物中的肽的从N末端开始第2位残基的氨基酸中羟脯氨酸所占的比例为2摩尔％以上且20摩尔％以下，且从N末端开始第3位残基的氨基酸中甘氨酸所占的比例为20摩尔％以上且50摩尔％以下；以及
(b)该组合物的平均分子量为500以上且2000以下。
(2)根据(1)所述的胶原肽组合物，其特征在于，蛋白酶为木瓜蛋白酶的单一物质或木瓜蛋白酶与1种或2种以上的其他蛋白酶的混合酶。
(3)根据(1)或(2)所述的胶原肽组合物，其中，胶原或明胶为鱼鳞来源或猪皮来源的物质。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的胶原肽组合物，其中，胶原或明胶为进行过酸处理的物质。
(5)一种饮食品，其含有(1)～(4)中任一项所述的胶原肽组合物。
本申请以2009年4月28日提出申请的日本国专利申请2009-109171号作为优先权，并包含该专利申请的说明书中所记载的内容。
发明的效果
本发明提供与以往的胶原肽相比能够更有效地使成为活性主体的二肽或三肽转运到血中的胶原肽组合物。其血中转运性为现有产品的鱼鳞胶原肽的1.7～1.9倍、有效摄取量可减少至现有产品的大约一半。因而，在饮食品中配合本发明的胶原肽组合物，并将其口服，由此可以以比现有产品更少的量有效发挥其生理作用和药理作用。
附图说明
图1表示本发明的胶原肽组合物1的分子量分布。
图2表示本发明的胶原肽组合物2的分子量分布。
图3表示本发明的胶原肽组合物3的分子量分布。
图4表示本发明的胶原肽组合物4的分子量分布。
图5表示本发明的胶原肽组合物5的分子量分布。
图6表示本发明的胶原肽组合物6的分子量分布
具体实施方式
以下详细地说明本发明。
1.胶原肽组合物
本发明的胶原肽组合物的特征在于，其为利用蛋白酶将胶原或明胶分解所获得的胶原肽组合物，(a)该组合物中的肽的从N末端开始第2位残基的氨基酸中羟脯氨酸所占的比例为2摩尔％以上且20摩尔％以下，且从N末端开始第3位残基的氨基酸中甘氨酸所占的比例为20摩尔％以上且50摩尔％以下；以及(b)该组合物的平均分子量为500以上且2000以下。
这里“从N末端开始第2位残基的氨基酸中羟脯氨酸所占的比例”是指对胶原肽组合物中的各肽的从N末端开始计算的第2位残基的氨基酸进行分析，用摩尔百分比表示羟脯氨酸的摩尔数占所检测出的从N末端开始计算的第2位残基的氨基酸总摩尔数的比例。另外，“从N末端开始第3位残基的氨基酸中甘氨酸所占的比例”是指对胶原肽组合物中的各肽的从N末端开始计算的第3位残基的氨基酸进行分析，用摩尔百分比表示甘氨酸的摩尔数占所检测出的从N末端开始计算的第3位残基的氨基酸总摩尔数的比例。上述氨基酸的分析可以用自动化进行埃德曼(Edman)法的氨基酸序列分析装置来进行。
上述组合物中的肽的从N末端开始第2位残基的氨基酸中羟脯氨酸所占的比例为2摩尔％以上且20摩尔％以下、优选为2摩尔％以上且10摩尔％以下。另外，上述组合物中的肽的从N末端开始第3位残基的氨基酸中甘氨酸所占的比例为20摩尔％以上且50摩尔％以下，优选为30摩尔％以上且45摩尔％以下。
本发明的胶原肽组合物的平均分子量为500以上且2000以下，优选为1000以上且1500以下。分子量超过2000时，消化需要时间，在消化道内的外切型酶中的暴露时间延长、氨基酸的生成量增加，从而导致胶原肽的生理活性消失。另外，小于500时，内切型酶在从N末端开始的第2位残基处作为外切型酶起作用，胶原肽组合物被分解成氨基酸，因而氨基酸的生成量增加，从而导致胶原肽的生理活性消失。平均分子量的测定可使用凝胶过滤高效液相色谱仪进行。平均分子量以重均分子量的形式求得。
本发明的胶原肽组合物的特征在于，以二肽或三肽形式的血中转运性(吸收性)高。这里“二肽”有Pro-Hyp、Ile-Hyp、Leu-Hyp、Phe-Hyp等，“三肽”可举出Pro-Hyp-Gly、Ala-Hyp-Gly、Ser-Hyp-Gly等。
本发明中使用的“胶原肽组合物”(以下，本说明书中还有仅记载为“胶原肽”的情况)是将胶原或明胶水解所获得的肽的集合物(混合物)。
作为本发明所用“胶原肽组合物”原料的胶原或明胶可以是牛、猪等哺乳动物来源、鸡等鸟类来源或鲨鱼等鱼类来源的任一种，并无限定。
胶原可由所述哺乳动物的骨、皮部分或鱼类的骨、皮、鳞部分等获得，还可对骨等各种材料施以脱脂处理、提取处理等以往公知的处理。在使用鱼鳞时，为了将附着于鱼鳞的污垢或夹杂物除去，优选事先通过进行数次水洗等洗涤工序将污垢或夹杂物除去，通过进行脱脂处理将油脂分除去，通过脱灰处理预先将磷或钙等无机物除去。
另外，以胶原为原料时，优选进行一次明胶化。明胶是将胶原进行热变性而增溶化的产物，明胶化通过利用酸或碱、优选用酸对胶原原料进行前处理后实施加热提取来进行。酸处理例如通过将胶原原料浸渍于盐酸或硫酸等无机酸中0.5～48小时来进行，优选浸渍1～4小时来进行。另外，通常，在对完成了前处理的原料通过水洗除去过量的酸之后，用40～80℃的温水进行第1次提取、然后以比第1次提取更高的温度进行第2次及其后的提取。
2.胶原肽组合物的制造
本发明中使用的“胶原肽组合物”的制造按照例如以下方式进行。对胶原或通过上述处理从胶原获得的明胶进行蛋白酶处理，将胶原的分子分解至肽阶段。为了使从N末端开始第2位残基的氨基酸中羟脯氨酸所占的比例、从N末端开始第3位残基的氨基酸中甘氨酸所占的比例和胶原肽组合物的平均分子量分别处于上述规定范围内，作为蛋白酶，使用木瓜蛋白酶的单一物质或木瓜蛋白酶与1种或2种以上其他蛋白酶的混合酶。其中木瓜蛋白酶是从木瓜(Carica Papaya L)果实的乳汁中提取到的蛋白酶，优选使用酶活性高的精制木瓜蛋白酶。本发明中使用的“精制木瓜蛋白酶”是指比活性为400～5000U/g、优选为700～1000U/g的木瓜蛋白酶。这种精制木瓜蛋白酶具体地可举出作为市售品的Refined Papain(商品名：三菱化学食品公司制造)、Papain 30000ES(商品名：Genencor公司制造)等。
另外，作为其他的蛋白酶，可使用中性蛋白酶或碱性蛋白酶，优选中性蛋白酶，更优选曲霉(Aspergillus)属菌来源或杆菌(Bacillus)属菌来源或根霉(Rhizopus)属菌来源的中性蛋白酶。具体地说，Neutrase(商品名：Novozymes Japan Ltd.制造)、Protease P“Amano”3G(商品名：Amano Enzyme，Inc.制造)、Protease A“Amano”G(商品名：Amano Enzyme，Inc.制造)、Protease N“Amano”G(商品名：Amano Enzyme，Inc.制造)、Protease S“Amano”G(商品名：Amano Enzyme，Inc.制造)、Sumizyme FP(商品名：新日本化学工业公司制造)、Sumizyme LP(商品名：新日本化学工业公司制造)、Protin PC10F(商品名：大和化成公司制造)、Denatyme AP(商品名：NagasechemteX Corporation制造)、Peptidase R(商品名：Amano Enzyme，Inc.制造)等。
酶处理通过例如如下方式进行：在使用精制木瓜蛋白酶时，按照相对于100g胶原或明胶酶的总活性达到400～5000U、优选达到400～2000U的方式添加酶。这里，酶的总活性(U)是指酶比活性(U/g)与使用的酶重量(g)之积。另外，酶处理例如在30～80℃下进行0.5～24小时、优选进行0.5～15小时、更优选进行0.5～4小时。上述酶的活性单位U可以通过以酪蛋白为底物的测定法(第7版食品添加物公定书、p.378-379、1999)求得。所述处理温度、处理时间完全是例示，为了获得使目标的平均分子量以及从N末端开始第2位和第3位的特定氨基酸所占比例为规定范围的胶原肽组合物，可以适当调整处理温度和处理时间以充分发挥酶的功能。
上述的酶处理后在80～100℃下进行加热处理使酶失活。当过度地进行高温处理时，有风味变差的危险，因而不优选。
在上述酶处理结束的阶段，胶原肽组合物呈溶解或分散于酶处理液中的状态。为了从酶溶液中纯化胶原肽组合物，可以按通常采用的各种纯化手段来进行。作为纯化手段，没有特别限定，例如，通过添加活性炭，可以非常简便地进行色调、风味的改良和杂质去除。而且，通过实施过滤和离心分离等以往公知的固液分离处理，可以除去杂质。实施了前述处理的胶原肽溶液，可以通过喷雾干燥和滚筒干燥等方法进行干燥，从而粉末化。
3.含胶原肽组合物的饮食品
上述胶原肽组合物以二肽或三肽的形式的血中转运性良好，因此可作为日常摄取的饮食品来提供。胶原肽组合物在饮食品中的形态包括胶原肽组合物作为饮食品本身的情况、以及作为制造饮食品时的原料或中间制品的情况。
本发明中，所谓饮食品可以采用以下含义：包括健康食品、功能性食品、特定保健用食品、看护用食品。进而，在以人以外的哺乳动物、鸟类、鱼类作为对象使用本发明的饮食品时，可以在包括饲料在内的含义下使用。
配合上述胶原肽组合物的饮食品的形态可以是固体状，也可以是液体状。作为饮食品的种类，具体可以例举清凉饮料、碳酸饮料、营养饮料、果汁饮料、乳饮料等饮料(包括这些饮料的浓缩原液和制备用粉末)；冰淇淋、冰冻果子露(sherbet)、刨冰等冷饮；荞麦面条、乌冬面、粉丝、饺子皮、烧麦皮、中国面、方便面等面类；口香糖(chewing gum)、糖果、橡皮糖(Gummy candy)、焦糖、巧克力、清凉果片、休闲点心、饼干等烤制点心，果冻、果酱、奶油等点心类；鱼糕、汉堡、火腿、香肠等水产/畜产加工食品；加工奶、发酵奶、酸奶、黄油、奶酪等乳制品；色拉油、天麸罗油、人造黄油、蛋黄酱、起酥油、鲜奶油、调味汁(dressing))等油脂和油脂加工食品；沙司、佐料汁等调味料；汤、炖菜、咖喱、面包、果酱、色拉、家常菜、咸菜等，除了正常人的饮食品以外还包括看护用食品、病人用的流食，但并非限定于这些食品。
本发明的饮食品中还可配合上述胶原肽组合物以外的其他成分。例如可举出酸味料、糖类、氨基酸类、各种生理活性物质、维生素类、食物纤维、多糖类、醇类、油脂类等。
作为酸味料，例如可举出柠檬酸、苹果酸、酒石酸、醋酸等有机酸。作为糖类，种类并无特别限定，例如可举出蔗糖、麦芽糖、果糖、葡萄糖、转化糖、粉末糖稀类、糊精、寡糖等。另外，还可使用阿斯巴甜(aspartame)、甜菊(stevia)、三氯蔗糖(sucralose)、乙酰磺胺酸钾(Acesulfame potassium)等高甜味度甜味剂。氨基酸类可以举出缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等支链氨基酸，半胱氨酸、蛋氨酸等含硫氨基酸，其他各种氨基酸。
作为各种生理活性物质，可以举出异黄酮、花青素、芦丁(rutin)、橙皮苷(hesperidin)、柚皮苷(naringin)、绿原酸、没食子酸、鞣花酸、丹宁、儿茶素等多酚类、皂甙、番茄红素、芝麻素、神经酰胺、植物甾醇、γ-氨基丁酸、辅酶Q10、乳铁蛋白、DHA(二十二碳六烯酸，docosahexaenoic acid)、β胡萝卜素等。维生素类的种类也无特别限定，例如有抗环血酸(维生素C)、核黄素、泛酸、叶酸、维生素B群、其他的他维生素A、D、E、K、P等各种维生素类。
另外，还可组合分子量比肽大的水溶性胶原或明胶等。通过组合多个胶原成分，期待可发挥仅通过上述胶原肽组合物无法得到的功能或特性。另外，特别是还可添加含透明质酸的鸡冠提取物，牛、猪或人的胎盘提取物，牛或猪的弹性蛋白及其水解物(酸、碱、酶等)或它们的水溶性弹性蛋白衍生物，角蛋白及其水解物或它们的衍生物，丝蛋白及其水解物或它们的衍生物，猪或牛血球蛋白水解物(珠蛋白肽)、牛或猪血红蛋白分解物(氯高铁血红素(hemin)、高铁血红素(hematin)、血红素(haem)、正铁血红素(protoheme)、血红素铁(heme iron)等)、牛奶、酪蛋白及其水解物或它们的衍生物，脱脂奶粉及其水解物或它们的衍生物，乳铁蛋白及其水解物、鸡蛋成分、鱼肉分解物、核酸相关物质(核糖核酸、脱氧核糖核酸)等。另外，还可添加植物性的肽、例如大豆肽等。
进而，还可添加赋形剂、结合剂、稀释剂、香料、缓冲剂、增稠剂、凝胶化剂、着色剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、防腐剂等。
本发明的饮食品中的胶原肽组合物的配合量只要是能够发挥其生理作用或药理作用的量即可，考虑到对象饮食品的一般摄取量，通常成人每天的摄取量可以达到100～10,000mg、优选500～6,000mg、更优选1,000～3,000mg的量。例如，在为固体状食品时优选为1～90重量％，在为饮料等液体状食品时优选为0.1～20重量％。
以下具体地示出代表性饮食品的配合例，但并非限定于此。
果汁饮料：胶原肽组合物0.5～30重量份、果汁1～50重量份、异性化液糖5～20重量份、酸味料(柠檬酸等)0.01～1.0重量份、香料0.1～1.0重量份、水30～95重量份。
果冻/果冻饮料：胶原肽组合物0.5～20重量份、果汁1～40重量份、砂糖5～20重量份、酸味料(柠檬酸等)0.01～1.0重量份、凝胶化剂(明胶等)0.5～10.0重量份、香料0.1～1.0重量份、水15～95重量份。
粉末食品：胶原肽组合物0.5～80重量份、麦芽糖糊精5～20重量份、增稠剂(明胶等)0.1～5.0重量份、乳化剂(糖酯等)0.1～5.0重量份、甜味剂(阿斯巴甜等)0.01～1重量份。
片剂(tablet)形态食品：将配合有胶原肽组合物0.5～80重量份、麦芽糖糊精5～20重量份、增稠剂(明胶等)0.1～5.0重量份、乳化剂(糖酯等)0.1～5.0重量份、甜味剂(阿斯巴甜等)0.01～1重量份的粉末压片。
通过口服本发明的饮食品，可以发挥例如关节疾病(变形性关节病、慢性类风湿性关节炎)的治愈、骨质疏松症的减轻、动脉硬化和高血压的防止、促进伤口的治愈、皮肤疾病(湿疹、粗糙、特应性皮肤炎、色素沉积、褥疮)的治愈、提高皮肤的保湿性、皮肤老化(皱纹、斑点、肤色暗沉、松弛、角质化等)的改善、毛发老化(白发、脱发、少发等)的防止、抗溃疡效果等多种生理效果、药理效果。
实施例
以下通过实施例更加具体地说明本发明。但本发明并非限定于这些实施例。
(实施例1)本发明的胶原肽组合物的制备(1)
将经脱灰处理的罗非鱼的鱼鳞投入到8倍量的水中，添加硫酸调整至pH2.0，保持3小时，从而进行酸处理，之后通过水洗将过量的酸除去。在酸处理后的鱼鳞中投入温水，在40～90℃之间的温度下一边搅拌一边分阶段地采集明胶液，进行纯化、杀菌、干燥，从而制备鱼鳞明胶。将所制备的鱼鳞明胶1.0kg溶解于75℃的温水2.0kg中。
在所得明胶溶液中相对于1kg明胶添加Refined Papain(商品名：三菱化学食品公司制造)(比活性：820U/g)20g，将pH调整至5.5，在60℃下进行2小时的酶反应。反应结束后，在85℃以上的温度下加热溶液10分钟，使酶失活，添加微粉活性炭20g，用滤布过滤，进行使用了滤膜的精密过滤后，进行喷雾干燥，从而获得粉末状的胶原肽组合物1。
所得胶原肽组合物1的平均分子量通过在下述条件下进行凝胶过滤高效液相色谱法(GF-HPLC)来测定，通过Multi-stationGPC-8020软件Ver4.0(东曹公司制造)进行数据处理。使用由分子量307～17800的分子量标记物(谷胱甘肽：分子量307，催产素：分子量1007，胰岛素B链：分子量3400，抑肽酶：分子量6500，肌红蛋白：分子量17800)的保留时间另行制成的校正曲线，由该胶原肽组合物的平均保留时间计算平均分子量。
(分析条件)
色谱柱：TSK-GEL 2500PWXL(东曹公司制造、300×7.8mm)
洗脱液：45％乙腈(含0.1％三氟乙酸)
流速：0.8ml/min
检测波长：214nm
将本发明的胶原肽组合物1的分子量分布示于图1。该胶原肽组合物1的平均分子量为1300。
(实施例2)本发明的胶原肽组合物的制备(2)
在实施例1中获得的明胶溶液中添加Refined Papain(商品名：三菱化学食品公司制造)与其他的蛋白酶[Neutrase(商品名：Novozymes Japan Ltd.公司制造)、Protease P“Amano”3G(商品名：Amano Enzyme，Inc.制造)、Protease N“Amano”G(商品名：Amano Enzyme，Inc.制造)]的混合酶，在下述表1所示的条件下进行酶反应、酶失活、纯化处理，获得粉末状的本发明的胶原肽组合物2、3、4。
[表1]
本发明的胶原肽组合物2、3、4的分子量分布如图2、3、4所示。所得胶原肽组合物2、3、4的平均分子量在利用与实施例1相同的方法进行测定时，分别为1130、1120、1080。
(实施例3)本发明的胶原肽组合物的制备(3)
将猪皮明胶(Rousselot公司制造、猪皮来源)1.0kg溶解于75℃的温水2.0kg中。在所得明胶溶液中添加Refined Papain(商品名：三菱化学食品公司制造)或Refined Papain(同上)和Neutrase(商品名：Novozymes Japan Ltd.制造)的混合酶，在下述表2所示条件下进行酶反应、酶失活、纯化处理，获得粉末状的本发明的胶原肽组合物5、6。
[表2]
本发明的胶原肽组合物5、6的分子量分布分别如图5、6所示。所得胶原肽组合物5、6的平均分子量在利用与实施例1相同的方法进行测定时，分别为1431、1313。
(试验例1)向血中的转运性试验(1)
对所述实施例获得的本发明胶原肽组合物1～6的血中转运性进行了研究。作为比较品使用市售的胶原肽组合物A(IxosIxos HDL-50F、商品名：新田明胶公司制造、鱼鳞来源、平均分子量5000)和胶原肽组合物E(WO2008/059927的实施例1所记载的胶原肽、鱼鳞来源、平均分子量2000)。
血中转运性试验使用7周龄的Hartley系雄性豚鼠来进行。待测试样的给药量为3g/10mL/kg体重、溶解于蒸馏水后再口服。豚鼠在试验前一天的傍晚开始断食，在给药前及给药后0.5、1、2、6小时后在二乙醚麻醉下从颈静脉经时采血。采血后的采血管颠倒混合数次，在冰中放置约15分钟后，进行离心分离(3000rpm、15min、4℃)获得血浆。在血浆300μL中添加乙醇900μL，用涡旋机搅拌15秒钟，进行离心分离(12,000rpm、10min、4℃)获得上清。在分析之前将从各待测试样给药后的豚鼠中采集的血浆冷冻保存于-80℃。
血浆中含羟脯氨酸的肽量是血浆中的总羟脯氨酸量与游离的羟脯氨酸量之差。根据佐藤等(Sato K.et al.，J.Agric.FoodChem.1992，40，806-810)的方法，用6N盐酸将血浆样品水解后，进行异硫氰酸苯酯(PITC)处理制成PITC衍生物，在下述条件下进行HPLC，从而测定总羟脯氨酸量。另外，血浆中的游离羟脯氨酸量是对于除去蛋白的血浆样品与总羟脯氨酸同样地进行测定的。
(分析条件)
色谱柱：TSK80TsQA(东曹公司制造、250×2.0mm)
洗脱液：(A液)50mM醋酸钠缓冲液(pH6)
(B液)乙腈
溶出条件：B液5-10％(0-8min)、B液70％(8-11min)
B液5％(11min)
流速：0.18mL/min
检测波长：254nm
将对各血浆样品求得的含羟脯氨酸的肽的血中浓度-时间曲线下面积AUC0-7量(hr·nmol/ml)的平均值±S.E.示于下述表3。
[表3]
口服胶原肽组合物后血中的含羟脯氨酸的肽量
*1：利用学生t检验法进行相对于胶原肽组合物A的组间比较，p＜0.05表示具有显著差异。
*2：利用学生t检验法进行相对于胶原肽组合物E的组间比较，p＜0.05表示具有显著差异。
如表3所示，比较AUC时，本发明的胶原肽组合物的血中转运性显著增大，为市售的胶原肽组合物A的1.7～1.9倍且为胶原肽组合物E的1.6～1.85倍。
(试验例2)血中的转运性试验(2)
对所述实施例中获得的本发明的胶原肽组合物1和2的血中转运性进行了研究。作为比较，使用市售的胶原肽组合物B(HACP、商品名：JELLICE Co.，Ltd制造、猪皮来源、平均分子量1500)。
试验基于岩井等人的报告(Agric.Food Chem.，2005，Vol.53，No.16，p6531-6536)来进行。对6名人类志愿者设置6天以上的清洗期，对于每一名受试者，以上述胶原肽组合物中的3种作为待测试样，进行分别单次摄取的交叉试验。受试者在12小时的断食后进行摄取前采血，使受试者摄取各待测试样。待测试样的摄取量为每人5g。在摄取0、0.5、1、2、4、7小时后分别采血5mL，通过与试验例1相同的方法计算血浆中含羟脯氨酸的肽量。将对各血浆样品求得的含羟脯氨酸的肽的血中浓度-时间曲线下面积AUC0-7量(hr·nmol/ml)的平均值±S.E.示于下述表4。
[表4]
口服胶原肽组合物后血中的含羟脯氨酸的肽量
*：利用学生t检验法进行相对于胶原肽组合物B的组间比较，p＜0.05表示具有显著差异。
如表4所示，比较AUC时，本发明的胶原肽组合物1和2的血中转运性显著增大，为市售的胶原肽组合物B的1.46～1.53倍。
(试验例3)胶原肽组合物的N末端氨基酸的确定
研究了本发明的胶原肽组合物1～6和作为比较品的下述胶原肽组合物A～F的氨基酸的序列和特定的氨基酸的量。
胶原肽组合物A：Ixos HDL-50F(商品名：新田明胶公司制造、鱼鳞来源、平均分子量5000)
胶原肽组合物B：HACP(商品名：JELLICE Co.，Ltd制造、猪皮来源、平均分子量1500)
胶原肽组合物C：NIPPI PEPTIDE FCP(商品名：Nippi，Inc.制造、鱼皮来源、平均分子量5000)
胶原肽组合物D：NIPPI PEPTIDE FCP-A(商品名：Nippi，Inc.制造、鱼皮来源、平均分子量5000)
胶原肽组合物E：WO2008/059927的实施例1(鱼鳞来源、平均分子量2000)、
胶原肽组合物F：Marine Collagen MS5(商品名：RABJ CO.，LTD.制造、鱼鳞来源、平均分子量8000)
各胶原肽所含肽的氨基酸序列的确定如下进行：将各肽溶解于水后滴加在PVDF膜上，然后使用自动化进行埃德曼法的氨基酸分析装置即蛋白质测序仪(Applied Biosystem)(PPSQ)(岛津制作所公司制造)进行。将组合物中的肽的从N末端开始第2位残基的氨基酸中羟脯氨酸所占的比例和从N末端开始第3位残基的氨基酸中甘氨酸所占的比例示于下述表5。
[表5]
如表5所示，本发明的胶原组合物1～6的从N末端开始第2位残基的氨基酸中羟脯氨酸所占的比例为3.8～8.7摩尔％，与此相对，比较品胶原肽组合物A～F的从N末端开始第2位残基的氨基酸中羟脯氨酸所占的比例为0.5～1.8摩尔％。另外，本发明的胶原组合物1～6的从N末端开始第3位残基的氨基酸中甘氨酸所占的比例为35.2～43.9摩尔％，与此相对，比较品胶原肽组合物A～F的从N末端开始第3位残基的氨基酸中甘氨酸所占的比例为1.3～19.0摩尔％。
产业上的可利用性
本发明可在功能性食品或补充剂等饮食品的制造领域中利用。
将本说明书中引用的全部刊物、专利及专利申请直接作为参考纳入本说明书中。

Claims (17)

1.一种胶原肽组合物，其特征在于，其为利用蛋白酶将明胶化的胶原或明胶在30～80℃下分解0.5～24小时所获得的胶原肽组合物，
(a)该组合物中的肽的从N末端开始第2位残基的氨基酸中羟脯氨酸所占的比例为3.8摩尔％以上且8.7摩尔％以下，且从N末端开始第3位残基的氨基酸中甘氨酸所占的比例为35.2摩尔％以上且43.9摩尔％以下；
(b)该组合物的平均分子量为1000以上且1500以下；
(c)所述明胶化的胶原或明胶为鱼鳞来源或猪皮来源的物质；以及
(d)所述蛋白酶为木瓜蛋白酶的单一物质或木瓜蛋白酶与选自Aspergillus melleus来源、Aspergillus oryzae来源、Bacillusamyloliquefaciens来源、Bacillus subtilis来源、Bacillusstearothermophilus来源和Rhizopus oryzae来源的中性蛋白酶构成的组的1种或2种以上的中性蛋白酶的混合酶。
2.根据权利要求1所述的胶原肽组合物，其中，中性蛋白酶选自Aspergillus melleus来源的Protease P“Amano”3G，Aspergillus oryzae来源的Protease A“Amano”G、Sumizyme FP、Sumizyme LP、Denatyme AP，Bacillus amyloliquefaciens来源的Neutrase，Bacillus subtilis来源的Protease N“Amano”G、Protin PC10F，Bacillus stearothermophilus来源的Protease S“Amano”G以及Rhizopus oryzae来源的Peptidase R构成的组。
3.根据权利要求1或2所述的胶原肽组合物，其中，木瓜蛋白酶为具有400～5000U/g的比活性的木瓜蛋白酶。
4.根据权利要求1或2所述的胶原肽组合物，其中，木瓜蛋白酶的相对于100g胶原的总活性为400～5000U。
5.根据权利要求1或2所述的胶原肽组合物，其中，胶原或明胶为进行过酸处理的物质。
6.根据权利要求3所述的胶原肽组合物，其中，胶原或明胶为进行过酸处理的物质。
7.根据权利要求4所述的胶原肽组合物，其中，胶原或明胶为进行过酸处理的物质。
8.一种饮食品，其含有权利要求1～4中任一项所述的胶原肽组合物。
9.一种胶原肽组合物的制造方法，其特征在于，该方法包括利用蛋白酶将明胶化的胶原或明胶在30～80℃下进行酶处理0.5～24小时的工序，
所述组合物：
(a)该组合物中的肽的从N末端开始第2位残基的氨基酸中羟脯氨酸所占的比例为3.8摩尔％以上且8.7摩尔％以下，且从N末端开始第3位残基的氨基酸中甘氨酸所占的比例为35.2摩尔％以上且43.9摩尔％以下；
(b)该组合物的平均分子量为1000以上且1500以下；
(c)所述明胶化的胶原或明胶为鱼鳞来源或猪皮来源的物质；以及
(d)所述蛋白酶为木瓜蛋白酶的单一物质或木瓜蛋白酶与选自Aspergillus melleus来源、Aspergillus oryzae来源、Bacillusamyloliquefaciens来源、Bacillus subtilis来源、Bacillusstearothermophilus来源和Rhizopus oryzae来源的中性蛋白酶构成的组的1种或2种以上的中性蛋白酶的混合酶。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，中性蛋白酶选自Aspergillus melleus来源的Protease P“Amano”3G，Aspergillusoryzae来源的Protease A“Amano”G、Sumizyme FP、SumizymeLP、Denatyme AP，Bacillus amyloliquefaciens来源的Neutrase，Bacillus subtilis来源的Protease N“Amano”G、Protin PC10F，Bacillus stearothermophilus来源的Protease S“Amano”G以及Rhizopus oryzae来源的Peptidase R构成的组。
11.根据权利要求9或10所述的制造方法，其中，木瓜蛋白酶为具有400～5000U/g的比活性的木瓜蛋白酶。
12.根据权利要求9或10所述的制造方法，其中，木瓜蛋白酶的相对于100g胶原的总活性为400～5000U。
13.一种利用蛋白酶将明胶化的胶原或明胶在30～80℃下分解0.5～24小时所获得的胶原肽组合物在饮食品制造中的使用，其特征在于，
所述组合物：
(a)该组合物中的肽的从N末端开始第2位残基的氨基酸中羟脯氨酸所占的比例为3.8摩尔％以上且8.7摩尔％以下，且从N末端开始第3位残基的氨基酸中甘氨酸所占的比例为35.2摩尔％以上且43.9摩尔％以下；
(b)该组合物的平均分子量为1000以上且1500以下；
(c)所述明胶化的胶原或明胶为鱼鳞来源或猪皮来源的物质；以及
(d)所述蛋白酶为木瓜蛋白酶的单一物质或木瓜蛋白酶与选自Aspergillus melleus来源、Aspergillus oryzae来源、Bacillusamyloliquefaciens来源、Bacillus subtilis来源、Bacillusstearothermophilus来源和Rhizopus oryzae来源的中性蛋白酶构成的组的1种或2种以上的中性蛋白酶的混合酶。
14.根据权利要求13所述的胶原肽组合物在饮食品制造中的使用，其中，中性蛋白酶选自Aspergillus melleus来源的Protease P“Amano”3G，Aspergillus oryzae来源的Protease A“Amano”G、Sumizyme FP、Sumizyme LP、Denatyme AP，Bacillusamyloliquefaciens来源的Neutrase，Bacillus subtilis来源的Protease N“Amano”G、Protin PC 10F，Bacillusstearothermophilus来源的Protease S“Amano”G以及Rhizopusoryzae来源的Peptidase R构成的组。
15.根据权利要求13或14所述的胶原肽组合物在饮食品制造中的使用，其特征在于，木瓜蛋白酶为具有400～5000U/g的比活性的木瓜蛋白酶。
16.根据权利要求13或14所述的胶原肽组合物在饮食品制造中的使用，其特征在于，木瓜蛋白酶的相对于100g胶原的总活性为400～5000U。
17.根据权利要求13或14所述的胶原肽组合物在饮食品制造中的使用，其特征在于，所述饮食品具有使含羟脯氨酸的二肽或三肽转运到血中的作用。
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