JPWO2016129174A1 - ヒアルロン酸産生促進剤 - Google Patents
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Abstract
家禽の脚部又はその処理物、好ましくは家禽の脚部抽出物の加水分解物を含有する剤は、ヒアルロン酸の産生を促進し、優れた関節障害の予防又は治療作用、並びに、肌のかさつき、しわ、若しくは、張りの改善、肌の保湿等の作用を有し、医薬、医薬部外品、化粧品、食品又は飼料として有用である。
Description
本発明は、ヒアルロン酸産生促進剤に関するものであり、詳細には家禽の脚部又はその処理物を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤に関するものである。
各種軟骨疾患の予防及び治療の過程においては、軟骨前駆細胞の増殖又は分化機能の発現が重要である。すなわち、軟骨前駆細胞の増殖又はその成熟化が骨の正常な成長や骨折した場合の修復や骨格の動きの維持又は改善をもたらすものと考えられている。軟骨前駆細胞の増殖を誘導する因子としては、TGF−β1(Transforming Growth Factor:形質転換増殖因子)、IGF−1(Insulin-like Growth Factor:インスリン様成長因子)、bFGF(basic Fibroblast Growth Factor:塩基性繊維芽細胞成長因子)、PTHrP(PTH-related peptide:副甲状腺ホルモン関連タンパク)、HGF(Hepatocyte Growth Factor:肝細胞増殖因子)、BMP(bone morphogenetic protein)等が報告されている。しかし、安全性、安定性、有効性に優れた軟骨細胞増殖促進薬の臨床的応用は確立されておらず、実用化が実現されていない。したがって、関節障害は人類の困難な疾病である。
関節障害の中でも、最も患者数の多い疾患は変形性膝関節症である。原因の一つとして加齢が考えられ、これからの高齢化社会においては本症例の増加が予想される。特に、男性に比べて女性の罹患率が高く、その男女比は1対4と言われている。関節疾患など軟骨の変性を主病変とする関節障害の予防と治療には、従来、膝関節内へのヒアルロン酸の直接注入や抗炎症剤等の対症療法や、エストロゲン、カルシトニンなどの骨吸収抑制物質、アスピリンや非ステロイド性消炎剤(NSAID)が主に使用されてきたが、十分な効果が得られていないばかりか、消化管障害などの有害副作用はよく知られている。それゆえ、関節損傷や関節障害の治療において安全に用いられる予防又は改善剤が強く求められている。
一方、本願発明者らは、卵黄加水分解物の軟骨に対する作用(特許文献1)などを見出している。しかし、家禽の脚部又はその処理物の軟骨に対する作用は報告されていない。
本発明は、関節障害の予防、改善又は治療や、肌のかさつき、しわ、張り、保湿等の肌の状態改善に有効なヒアルロン酸産生促進剤として、安全に用いることができる新規なヒアルロン酸産生促進剤を提供することを課題とする。
本発明は上記の課題を解決するために以下の各発明を包含する。
〔1〕家禽の脚部又はその処理物を含有するヒアルロン酸産生促進剤。
〔2〕関節障害の予防又は治療剤である前記〔1〕に記載の剤。
〔3〕膝の痛み、体の痛み又は身体機能改善剤である前記〔1〕又は〔2〕に記載の剤。
〔4〕肌のかさつき、しわ若しくは張りの改善剤又は肌の保湿剤である前記〔1〕に記載の剤。
〔5〕さらにN−アセチルグルコサミン若しくはグルコサミン又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する前記〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の剤。
〔6〕家禽の脚部の処理物が、家禽の脚部からの抽出物の加水分解物である前記〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の剤。
〔7〕抽出される家禽の脚部が家禽の脚部の粉砕物又は細切物である前記〔6〕に記載の剤。
〔8〕抽出物の加水分解物のゲル濾過クロマトグラフィー分析においてそのピーク面積の60%以上が、分子量500〜30000Daである前記〔6〕又は〔7〕に記載の剤。
〔9〕ヒアルロン酸産生促進作用、ヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進作用又は軟骨形成促進作用を有する前記〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の剤。
〔10〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の剤を含有する健康食品、食品添加物又はサプリメント。
〔11〕医薬用賦形剤をさらに含有する前記〔10〕に記載の健康食品、食品添加物又はサプリメント。
〔12〕医薬用賦形剤が液状又は固体である前記〔11〕に記載の健康食品、食品添加物又はサプリメント。
〔13〕錠剤又はドリンク剤である前記〔10〕〜〔12〕のいずれかに記載の健康食品、食品添加物又はサプリメント。
〔14〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の剤を含有する医薬。
〔15〕関節障害の予防又は治療用である前記〔14〕に記載の医薬。
〔16〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の剤を含有する化粧品又は医薬部外品。
〔17〕哺乳動物に対して前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の剤の有効量を投与することを特徴とするヒアルロン酸産生促進方法。
〔18〕ヒアルロン酸産生促進のために使用する前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の剤。
〔19〕ヒアルロン酸産生促進剤製造のための前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の剤の使用。
〔20〕ヒアルロン酸産生促進のための前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の剤の使用。
〔1〕家禽の脚部又はその処理物を含有するヒアルロン酸産生促進剤。
〔2〕関節障害の予防又は治療剤である前記〔1〕に記載の剤。
〔3〕膝の痛み、体の痛み又は身体機能改善剤である前記〔1〕又は〔2〕に記載の剤。
〔4〕肌のかさつき、しわ若しくは張りの改善剤又は肌の保湿剤である前記〔1〕に記載の剤。
〔5〕さらにN−アセチルグルコサミン若しくはグルコサミン又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する前記〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の剤。
〔6〕家禽の脚部の処理物が、家禽の脚部からの抽出物の加水分解物である前記〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の剤。
〔7〕抽出される家禽の脚部が家禽の脚部の粉砕物又は細切物である前記〔6〕に記載の剤。
〔8〕抽出物の加水分解物のゲル濾過クロマトグラフィー分析においてそのピーク面積の60%以上が、分子量500〜30000Daである前記〔6〕又は〔7〕に記載の剤。
〔9〕ヒアルロン酸産生促進作用、ヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進作用又は軟骨形成促進作用を有する前記〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の剤。
〔10〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の剤を含有する健康食品、食品添加物又はサプリメント。
〔11〕医薬用賦形剤をさらに含有する前記〔10〕に記載の健康食品、食品添加物又はサプリメント。
〔12〕医薬用賦形剤が液状又は固体である前記〔11〕に記載の健康食品、食品添加物又はサプリメント。
〔13〕錠剤又はドリンク剤である前記〔10〕〜〔12〕のいずれかに記載の健康食品、食品添加物又はサプリメント。
〔14〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の剤を含有する医薬。
〔15〕関節障害の予防又は治療用である前記〔14〕に記載の医薬。
〔16〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の剤を含有する化粧品又は医薬部外品。
〔17〕哺乳動物に対して前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の剤の有効量を投与することを特徴とするヒアルロン酸産生促進方法。
〔18〕ヒアルロン酸産生促進のために使用する前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の剤。
〔19〕ヒアルロン酸産生促進剤製造のための前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の剤の使用。
〔20〕ヒアルロン酸産生促進のための前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の剤の使用。
本発明により、ヒアルロン酸産生促進剤を提供することができる。有効成分を含む家禽の脚部又はその処理物は、食経験が豊富な天然物由来の安全なものであるので、日常的に摂取可能な飲食品、医薬、飼料等として、広く使用が可能である。本発明のヒアルロン酸産生促進剤は、肌のかさつき、しわ若しくは張りを改善することができる。さらに、本発明のヒアルロン酸産生促進剤は、肌の保湿剤として使用することができる。本発明のヒアルロン酸産生促進剤は、膝の痛み、膝の状態、体の痛み、身体機能改善作用等を有し、関節障害の予防又は治療剤として使用することができる。本発明のヒアルロン酸産生促進剤は、膝に痛みを感じる対象に対して生活の質(QOL;quality of life)の改善に有効である。本発明のヒアルロン酸産生促進剤は、特に女性に対して顕著な効果を示す。
本発明は、家禽の脚部又はその処理物を有効成分として含有するヒアルロン酸産生促進剤(以下、本発明の剤ともいう。)を提供する。本発明の剤は、家禽の脚部又はその処理物を0.01〜100質量%含有していてもよく、0.1〜50質量%含有していてもよく、0.1〜10質量%含有していてもよい。
〔家禽の脚部〕
家禽の脚部は一般的には通常人が食せず、廃棄物として処分され、したがって食品として、一般的に流通していない。家禽としては、例えば、鶏、アヒル、エミュー、ガチョウ、インドクジャク、コブハクチョウ、ダチョウ、シチメンチョウ、ホロホロチョウ、コウライキジ、キンケイ、レア、ウズラ等が挙げられ、鶏が特に好ましい。鶏は、中でもみつせ鶏が好ましい。みつせ鶏は、フランスの赤鶏由来の品種で、佐賀、福岡、長崎、大分等の九州北部の山間部を中心に飼育されている。
脚部は、腹及び腿の下にある部分又はその一部分であって、腹部及び腿部を含んでいてもよいが、含まないのが好ましい。脚部は、骨、距(けづめ)、趾(あしゆび)、脚毛を含んでいてもよい。
家禽の脚部は、生の状態であってもよく、ゆでた状態であってもよく、焼いた状態、乾燥した状態でもよい。粉砕は、公知の方法により行われる。例えば、ミキサー、ミル等の機器を用いて粉砕してもよい。
家禽の脚部は一般的には通常人が食せず、廃棄物として処分され、したがって食品として、一般的に流通していない。家禽としては、例えば、鶏、アヒル、エミュー、ガチョウ、インドクジャク、コブハクチョウ、ダチョウ、シチメンチョウ、ホロホロチョウ、コウライキジ、キンケイ、レア、ウズラ等が挙げられ、鶏が特に好ましい。鶏は、中でもみつせ鶏が好ましい。みつせ鶏は、フランスの赤鶏由来の品種で、佐賀、福岡、長崎、大分等の九州北部の山間部を中心に飼育されている。
脚部は、腹及び腿の下にある部分又はその一部分であって、腹部及び腿部を含んでいてもよいが、含まないのが好ましい。脚部は、骨、距(けづめ)、趾(あしゆび)、脚毛を含んでいてもよい。
家禽の脚部は、生の状態であってもよく、ゆでた状態であってもよく、焼いた状態、乾燥した状態でもよい。粉砕は、公知の方法により行われる。例えば、ミキサー、ミル等の機器を用いて粉砕してもよい。
〔家禽の脚部の処理物〕
家禽の脚部の処理物は、前処理をしたものであってもよい。前処理として例えば、pH処理、不純物の除去処理等が挙げられる。pH処理は、例えば、家禽の脚部を酸性液、アルカリ液、中性液等に浸して行ってもよい。浸漬液の温度は、例えば室温(5〜35℃)であってもよく、0〜5℃であってもよく、35〜50℃であってもよいが、室温(5〜35℃)であることが好ましい。浸漬時間は、例えば1時間〜1週間であってもよく、3〜18時間であってもよいが、6時間〜4日間が好ましく、1〜3日間がより好ましい。pHの調整には、例えば、家禽の脚部を含有する液に塩酸等の強酸、水酸化ナトリウム等の強アルカリ等を添加等して調整することができる。酸性液はpH0〜6であってもよいが、pH4〜6であることが好ましい。中性液は例えばpH6〜8であってもよい。アルカリ液はpH8〜14であってもよいが、pH8〜10であることが好ましい。家禽の脚部を、酸性液、アルカリ液等を用いて前処理した場合、さらにアルカリ液、酸性液等を用いて中和してもよい。pH処理における家禽の脚部(kg)/浸漬液(L)は、0.1〜1kg/Lであることが好ましく、0.4〜0.6kg/Lであることがより好ましい。不純物の除去処理は濾過等により行ってもよい。濾過は、公知の方法によって行ってよい。
家禽の脚部の処理物は、前処理をしたものであってもよい。前処理として例えば、pH処理、不純物の除去処理等が挙げられる。pH処理は、例えば、家禽の脚部を酸性液、アルカリ液、中性液等に浸して行ってもよい。浸漬液の温度は、例えば室温(5〜35℃)であってもよく、0〜5℃であってもよく、35〜50℃であってもよいが、室温(5〜35℃)であることが好ましい。浸漬時間は、例えば1時間〜1週間であってもよく、3〜18時間であってもよいが、6時間〜4日間が好ましく、1〜3日間がより好ましい。pHの調整には、例えば、家禽の脚部を含有する液に塩酸等の強酸、水酸化ナトリウム等の強アルカリ等を添加等して調整することができる。酸性液はpH0〜6であってもよいが、pH4〜6であることが好ましい。中性液は例えばpH6〜8であってもよい。アルカリ液はpH8〜14であってもよいが、pH8〜10であることが好ましい。家禽の脚部を、酸性液、アルカリ液等を用いて前処理した場合、さらにアルカリ液、酸性液等を用いて中和してもよい。pH処理における家禽の脚部(kg)/浸漬液(L)は、0.1〜1kg/Lであることが好ましく、0.4〜0.6kg/Lであることがより好ましい。不純物の除去処理は濾過等により行ってもよい。濾過は、公知の方法によって行ってよい。
家禽の脚部の処理物は、家禽の脚部の粉砕物又は細切物などの加工品であってもよい。粉砕物や細切物は特に制限がなく、公知の方法によって製造されてよい。家禽の脚部の処理物は、特に限定されないが、特に好ましい例示として、家禽の脚部又はその粉砕物を抽出、分解、乾燥等の処理により得られるものが挙げられる。家禽の脚部の処理物は、家禽の脚部又はその粉砕物からの抽出物の加水分解物であることが好ましく、家禽の脚部又はその粉砕物からの抽出物の加水分解物の乾燥物であることがより好ましい。家禽の脚部若しくはその粉砕物からの抽出物の加水分解物又は家禽の脚部若しくはその粉砕物からの抽出物の加水分解物の乾燥物は、ペプチドを含む混合物である。抽出は、例えば、中性の水で行ってもよい。水以外の親水性溶媒でもよく、そのような抽出溶媒としては、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ブタノール、プロパノール又はそれらの混合物、特にそれらと水との混合物が好ましい。抽出温度は例えば、5〜100℃であってもよく、50〜97℃であってもよく、70〜95℃であってもよく、80〜90℃であってもよい。抽出時間は例えば1時間〜1週間であってもよく、1〜24時間であってもよく、1〜12時間であってもよく、5〜7時間であってもよい。当該抽出温度、抽出時間で抽出することにより、効率よく、ヒアルロン酸産生促進作用を有するタンパク質、ペプチド等が得られる。なお、家禽の脚部の粉砕物は、脚部を粉砕機で粉砕するのが好ましく、粉砕機としては、例えばワーリングブレンダー、ミルミキサー、ホモジナイザー、プッシャー式1軸破砕機、高速1軸粉砕機、中速1軸粉砕機、低速1軸破砕機、2軸破砕機、4軸破砕機、ハンマーミル、ディスクミル、プレス機等が挙げられる。粉砕後の家禽の脚部の粉砕物の大きさは、例えば0.5〜3cm角であってもよく、0.5〜1cm角であることが好ましい。抽出後、例えば抽出液から抽出溶媒を除去することによって、抽出物を得る。
ついで、抽出物を通常は加水分解に付する。加水分解は酵素(例えばエンドプロテアーゼ、カルボキシペプチダーゼ、コラゲナーゼ、リパーゼ等)分解、化学(例えば酸又はアルカリ等)分解等であってもよく、酵素分解であることが好ましい。酵素は加水分解酵素であってもよい。分解は、家禽の脚部又はその粉砕物から抽出したタンパク質の加水分解であることが特に好ましい。タンパク質加水分解酵素は、特に限定されないが、プロテアーゼ活性又はカルボキシペプチダーゼ活性を有し食品製造に使用可能な酵素が好ましい。例えば、ペプシン(EC.3.4.23.1)、トリプシン(EC.3.4.21.4)、レニン(EC.3.4.23.15)、レニンを含むチーズ用途のレンネット、カルボキシペプチダーゼA(EC.3.4.17.1)、バチルス属細菌由来のプロテアーゼ(商品名「アルカラーゼ」ノボザイム社製、商品名「オリエンターゼ22BF」エイチビィアイ株式会社製、商品名「ヌクレイシン」エイチビィアイ株式会社製、商品名「プロテアーゼS『アマノ』G」天野エンザイム株式会社製、商品名「サモアーゼPC10」大和化成株式会社製等)、アスペルギルス属麹菌由来プロテアーゼ(商品名「オリエンターゼONS」エイチビィアイ株式会社製、商品名「オリエンターゼ20A」エイチビィアイ株式会社製、商品名「プロテアーゼP『アマノ』3G」天野エンザイム株式会社製、商品名「フレーバーザイム」ノボザイム社製等)等が挙げられる。タンパク質加水分解酵素は、1種類のみを用いてもよく、2種類以上を組み合わせて用いてもよい。好ましくはアスペルギルス属麹菌由来プロテアーゼ、ペプシン又はこれらの組み合わせである。加水分解は水など適宜の溶媒中で行われるのが好ましい。
酵素量は、使用する家禽の脚部の状態及び酵素に応じて適宜変動するが、例えば、原料に鶏の脚部の抽出物1kgを用いる場合、100〜100000ユニットが好ましい。更に好ましくは1000〜30000ユニットである。また、酵素反応温度や反応時間も使用する家禽の脚部の状態及び酵素により異なるが、約25〜約75℃で約1〜約24時間加水分解を行うことが好ましい。
得られた加水分解物は、所望により脱塩してそのまま用いることができる。また、限外ろ過膜、ゲルろ過や各種カラムクロマトグラフィー、メンブレンフィルター、等電点を利用した方法などで精製や分画して用いてもよい。目的のペプチド又はタンパク質を含む画分は好ましくは、乾燥して本発明の剤を得る。
得られた加水分解物は、所望により脱塩してそのまま用いることができる。また、限外ろ過膜、ゲルろ過や各種カラムクロマトグラフィー、メンブレンフィルター、等電点を利用した方法などで精製や分画して用いてもよい。目的のペプチド又はタンパク質を含む画分は好ましくは、乾燥して本発明の剤を得る。
乾燥として、濃縮乾固、噴霧乾燥、凍結乾燥等が挙げられ、公知の方法により家禽の脚部又はその粉砕物、その抽出物又はそれらの加水分解物を乾燥することができる。乾燥は、家禽の脚部又はその粉砕物から抽出したタンパク質の加水分解物の乾燥であることが好ましい。
家禽の脚部若しくはその粉砕物からの抽出物の加水分解物又は家禽の脚部若しくはその粉砕物からの抽出物の加水分解物の乾燥物は、ゲル濾過クロマトグラフィー分析においてそのピーク面積の60%以上が、分子量500〜30000Daであることが好ましい。家禽の脚部又はその処理物は、ゲル濾過クロマトグラフィー分析においてそのピーク面積の70%以上が、分子量500〜30000Daであることが好ましい。家禽の脚部又はその処理物は、ゲル濾過クロマトグラフィー分析においてそのピーク面積の75%以上が、分子量500〜30000Daであることが好ましい。家禽の脚部又はその処理物は、ゲル濾過クロマトグラフィー分析においてそのピーク面積の80%以上が、分子量500〜30000Daであることが好ましい。
〔ヒアルロン酸産生促進剤〕
家禽の脚部又はその処理物は、ヒアルロン酸産生促進作用等を有しているので、肌のかさつき、しわ、若しくは張りの改善剤、肌の保湿剤又は関節障害の予防若しくは治療剤等の有効成分として好適に用いることができる。関節障害の予防又は治療剤は、膝の痛み、膝の状態、体の痛み、身体機能等の改善作用等を有する。「関節障害」は「軟骨障害」と言い換えることもできる。関節障害としては、例えば変形性関節症、軟骨の欠損、軟骨損傷、半月板損傷などが挙げられる。本発明の剤は、ヒアルロン酸産生促進作用、HAS1遺伝子、HAS2遺伝子、HAS3遺伝子等のヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進作用、軟骨形成促進作用等を有する。「本発明の剤」は、「ヒアルロン酸産生促進」、「ヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進」、「軟骨形成促進」等の機能を有する。ヒアルロン酸産生促進作用の有無は、例えば試験例1に記載の方法等で確認することができる。例えば、試料無添加の対照のヒアルロン酸産生能を超えるときに、ヒアルロン酸産生促進作用ありと判断することができる。ヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進作用の有無は、例えば試験例2に記載の方法等で確認することができる。例えば、試料無添加の対照のヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現能を超えるときにヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進作用ありと判断することができる。軟骨形成促進作用の有無は、例えば試験例3に記載の方法等で確認することができる。例えば、軟骨欠損動物モデルの軟骨部位をアルシアンブルー染色及びサフラニンO染色して染色面積に有意差が認められる場合に軟骨形成促進作用ありと判断することができる。膝の痛み、膝の状態、体の痛み、身体機能等の改善作用の有無は、例えば試験例4に記載の方法等で確認することができる。例えば、試料投与前と投与後とでWOMAC(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index)評価、SF−36(MOS 36-Item Short-Form Health Survey)、JKOM(Japanese Knee Osteoarthritis Measure)評価等において、有意差が認められる場合に膝の痛み、膝の状態、体の痛み、身体機能等の改善作用ありと判断することができる。肌のかさつき、しわ、若しくは張りの改善作用の有無は、例えば試験例5(2)に記載の方法等で確認することができる。例えば、VASアンケートの結果、検査項目「肌のかさつき」、「肌の張り」、「目じりの小じわ」等において有意差が認められる場合に肌状態の改善作用ありと判断することができる。
家禽の脚部又はその処理物は、ヒアルロン酸産生促進作用等を有しているので、肌のかさつき、しわ、若しくは張りの改善剤、肌の保湿剤又は関節障害の予防若しくは治療剤等の有効成分として好適に用いることができる。関節障害の予防又は治療剤は、膝の痛み、膝の状態、体の痛み、身体機能等の改善作用等を有する。「関節障害」は「軟骨障害」と言い換えることもできる。関節障害としては、例えば変形性関節症、軟骨の欠損、軟骨損傷、半月板損傷などが挙げられる。本発明の剤は、ヒアルロン酸産生促進作用、HAS1遺伝子、HAS2遺伝子、HAS3遺伝子等のヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進作用、軟骨形成促進作用等を有する。「本発明の剤」は、「ヒアルロン酸産生促進」、「ヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進」、「軟骨形成促進」等の機能を有する。ヒアルロン酸産生促進作用の有無は、例えば試験例1に記載の方法等で確認することができる。例えば、試料無添加の対照のヒアルロン酸産生能を超えるときに、ヒアルロン酸産生促進作用ありと判断することができる。ヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進作用の有無は、例えば試験例2に記載の方法等で確認することができる。例えば、試料無添加の対照のヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現能を超えるときにヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進作用ありと判断することができる。軟骨形成促進作用の有無は、例えば試験例3に記載の方法等で確認することができる。例えば、軟骨欠損動物モデルの軟骨部位をアルシアンブルー染色及びサフラニンO染色して染色面積に有意差が認められる場合に軟骨形成促進作用ありと判断することができる。膝の痛み、膝の状態、体の痛み、身体機能等の改善作用の有無は、例えば試験例4に記載の方法等で確認することができる。例えば、試料投与前と投与後とでWOMAC(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index)評価、SF−36(MOS 36-Item Short-Form Health Survey)、JKOM(Japanese Knee Osteoarthritis Measure)評価等において、有意差が認められる場合に膝の痛み、膝の状態、体の痛み、身体機能等の改善作用ありと判断することができる。肌のかさつき、しわ、若しくは張りの改善作用の有無は、例えば試験例5(2)に記載の方法等で確認することができる。例えば、VASアンケートの結果、検査項目「肌のかさつき」、「肌の張り」、「目じりの小じわ」等において有意差が認められる場合に肌状態の改善作用ありと判断することができる。
本発明の剤において、家禽の脚部又はその処理物の含有量は特に限定されるものではないが、家禽の脚部又はその処理物を約0.05〜約50質量%含むことが好ましく、約0.1〜約25質量%含むことがより好ましい。また、家禽の脚部又はその処理物の1日当たりの投与量は投与対象により異なるが、好ましくは鶏脚抽出加水分解物として、例えば対象が成人ヒトの場合、通常約0.05〜約2000mg/日であり、好ましくは約0.1〜約1000mg/日である。
〔医薬〕
本発明は、ヒアルロン酸産生促進作用の医薬を提供する。本発明の医薬は、上記家禽の脚部又はその処理物を含むものであればよい。本発明の医薬は、経口又は非経口のいずれかの経路で哺乳動物に投与することができる。経口剤としては、顆粒剤、散剤、錠剤(糖衣錠を含む)、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。非経口剤としては、注射剤(例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、外用剤(例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例えば、直腸坐剤、膣坐剤)などが挙げられる。これらの製剤は、当該分野で通常行われている手法により、薬学上許容される担体を用いて製剤化することができる。薬学上許容される担体としては、賦形剤、結合剤、希釈剤、添加剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられ、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等を担体として使用できる。
本発明は、ヒアルロン酸産生促進作用の医薬を提供する。本発明の医薬は、上記家禽の脚部又はその処理物を含むものであればよい。本発明の医薬は、経口又は非経口のいずれかの経路で哺乳動物に投与することができる。経口剤としては、顆粒剤、散剤、錠剤(糖衣錠を含む)、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。非経口剤としては、注射剤(例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、外用剤(例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例えば、直腸坐剤、膣坐剤)などが挙げられる。これらの製剤は、当該分野で通常行われている手法により、薬学上許容される担体を用いて製剤化することができる。薬学上許容される担体としては、賦形剤、結合剤、希釈剤、添加剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられ、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等を担体として使用できる。
経口用の固形剤(錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等)は、有効成分を賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)等と混合し、常法に従って製剤化することができる。必要に応じて、コーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。
経口用の液剤(水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等)は、有効成分を一般的に用いられる希釈剤(精製水、エタノール又はそれらの混液等)に溶解、懸濁又は乳化して製剤化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
注射剤は、溶液、懸濁液、乳濁液、及び用時溶剤に溶解又は懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、有効成分を溶剤に溶解、懸濁又は乳化して製剤化される。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等及びそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80(登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化又は無菌の注射用蒸留水又は他の溶剤に溶解して使用することもできる。
〔サプリメント〕
本発明は、本発明の剤を含有するサプリメントを提供する。本発明のサプリメントは、上記家禽の脚部又はその処理物を含むものであればよい。本発明のサプリメントは、経口用の固形剤(錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等)又は経口用の液剤(ドリンク剤)等の形態で実施することができる。これらの製剤は、上述の医薬と同様の手法により製剤化することができる。本発明のサプリメントは、医薬用賦形剤をさらに含有することが好ましい。医薬用賦形剤としては、上記したものでよく、例えば乳糖水和物、デンプン、結晶性セルロース、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、白糖等が好ましい例として挙げられる。医薬用賦形剤は、液状であってもよく、固体であってもよい。
本発明は、本発明の剤を含有するサプリメントを提供する。本発明のサプリメントは、上記家禽の脚部又はその処理物を含むものであればよい。本発明のサプリメントは、経口用の固形剤(錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等)又は経口用の液剤(ドリンク剤)等の形態で実施することができる。これらの製剤は、上述の医薬と同様の手法により製剤化することができる。本発明のサプリメントは、医薬用賦形剤をさらに含有することが好ましい。医薬用賦形剤としては、上記したものでよく、例えば乳糖水和物、デンプン、結晶性セルロース、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、白糖等が好ましい例として挙げられる。医薬用賦形剤は、液状であってもよく、固体であってもよい。
〔健康食品〕
本発明は、本発明の剤を含有する健康食品を提供する。本発明の健康食品は、上記家禽の脚部又はその処理物を含むものであればよい。本発明の健康食品は、経口用の固形剤(錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等)又は経口用の液剤(ドリンク剤)等の形態で実施することができ、錠剤、ドリンク剤等の形態で実施することが好ましい。本発明の健康食品には、機能性食品、機能性表示食品、栄養機能食品、特定保健用食品、病者用食品が含まれる。健康食品の形態は特に限定されないが、例えば茶飲料、清涼飲料(清涼飲料水)、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料、そば、うどん、中華麺、即席麺等の麺類、飴、キャンディー、ガム、チョコレート、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子、パン等の菓子及びパン類、かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品、ヨーグルト、加工乳、発酵乳(チーズ)等の乳製品、サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品、ソース、たれ等の調味料、カレー、シチュー、丼、お粥、雑炊等のレトルトパウチ食品、アイスクリーム、シャーベット、かき氷等の冷菓などを挙げることができる。本発明の健康食品は、医薬用賦形剤をさらに含有することが好ましい。医薬用賦形剤としては、例えば乳糖水和物、デンプン、結晶性セルロース、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、白糖等が挙げられる。医薬用賦形剤は、液状であってもよく、固体であってもよい。また、本発明の健康食品は、倉庫から運送される健康食品であってもよい。
本発明は、本発明の剤を含有する健康食品を提供する。本発明の健康食品は、上記家禽の脚部又はその処理物を含むものであればよい。本発明の健康食品は、経口用の固形剤(錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等)又は経口用の液剤(ドリンク剤)等の形態で実施することができ、錠剤、ドリンク剤等の形態で実施することが好ましい。本発明の健康食品には、機能性食品、機能性表示食品、栄養機能食品、特定保健用食品、病者用食品が含まれる。健康食品の形態は特に限定されないが、例えば茶飲料、清涼飲料(清涼飲料水)、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料、そば、うどん、中華麺、即席麺等の麺類、飴、キャンディー、ガム、チョコレート、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子、パン等の菓子及びパン類、かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品、ヨーグルト、加工乳、発酵乳(チーズ)等の乳製品、サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品、ソース、たれ等の調味料、カレー、シチュー、丼、お粥、雑炊等のレトルトパウチ食品、アイスクリーム、シャーベット、かき氷等の冷菓などを挙げることができる。本発明の健康食品は、医薬用賦形剤をさらに含有することが好ましい。医薬用賦形剤としては、例えば乳糖水和物、デンプン、結晶性セルロース、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、白糖等が挙げられる。医薬用賦形剤は、液状であってもよく、固体であってもよい。また、本発明の健康食品は、倉庫から運送される健康食品であってもよい。
〔食品添加物〕
本発明は、本発明の剤を含有する食品添加物を提供する。本発明の食品添加物は、上記家禽の脚部又はその処理物を含むものであればよい。本発明の食品添加物は、固形剤(錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等)又は液剤(ドリンク剤)等の形態で実施することができる。本発明の食品添加剤の形態は特に限定されないが、例えば、液状、ペースト状、粉末状、フレーク状、顆粒状等が挙げられる。本発明の食品添加剤には、飲料用の添加剤も含まれる。本発明の食品添加物は、一般的な食品添加剤の製造方法に従って製造することができる。本発明の食品添加物は、医薬用賦形剤をさらに含有することが好ましい。医薬用賦形剤としては、上記したもの、例えば乳糖水和物、デンプン、結晶性セルロース、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、白糖等が挙げられる。医薬用賦形剤は、液状であってもよく、固体であってもよい。
本発明は、本発明の剤を含有する食品添加物を提供する。本発明の食品添加物は、上記家禽の脚部又はその処理物を含むものであればよい。本発明の食品添加物は、固形剤(錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等)又は液剤(ドリンク剤)等の形態で実施することができる。本発明の食品添加剤の形態は特に限定されないが、例えば、液状、ペースト状、粉末状、フレーク状、顆粒状等が挙げられる。本発明の食品添加剤には、飲料用の添加剤も含まれる。本発明の食品添加物は、一般的な食品添加剤の製造方法に従って製造することができる。本発明の食品添加物は、医薬用賦形剤をさらに含有することが好ましい。医薬用賦形剤としては、上記したもの、例えば乳糖水和物、デンプン、結晶性セルロース、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、白糖等が挙げられる。医薬用賦形剤は、液状であってもよく、固体であってもよい。
〔化粧品又は医薬部外品〕
本発明は、本発明の剤を含有する化粧品又は医薬部外品を提供する。本発明の化粧品又は医薬部外品は、上記家禽の脚部又はその処理物を含むものであればよい。形態は特に限定されない。好ましくは例えば、皮膚外用剤(化粧水、乳液、ファンデーション、ハンドクリーム、美容液等を含む)、シャンプー、コンディショナー、トリートメント、ヘアケア剤、スタイリング剤、パック、石けん(洗顔料を含む)、ボディーシャンプー、育毛剤、浴用剤、水の形態とすることができる。本発明の化粧品又は医薬部外品は、さらに医薬部外品又は化粧品として一般に使用されている成分、例えば、安定(化)剤、界面活性剤、滑沢剤、緩衝剤、甘味剤、矯味剤、結合剤、抗酸化剤、コーティング剤、湿潤剤、着香剤・香料、着色剤、糖衣剤、等張化剤、乳化剤、粘稠(化)剤、pH調節剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、防腐剤、保存剤、溶解剤、溶解補助剤、油分、保湿剤、紫外線吸収剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、日焼け止め剤、消泡剤、柔軟剤、推進剤、酸性化又は塩基性化剤、シリコーン、ビタミン、染料、顔料、ナノ顔料、アルコール等の有機溶媒、水等を目的に応じて所望により配合することができる。好ましい剤形として、固形剤、液剤、ローション剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤等の剤型が挙げられ、外用に適する剤型であればこれらに限定されるものではない。
本発明は、本発明の剤を含有する化粧品又は医薬部外品を提供する。本発明の化粧品又は医薬部外品は、上記家禽の脚部又はその処理物を含むものであればよい。形態は特に限定されない。好ましくは例えば、皮膚外用剤(化粧水、乳液、ファンデーション、ハンドクリーム、美容液等を含む)、シャンプー、コンディショナー、トリートメント、ヘアケア剤、スタイリング剤、パック、石けん(洗顔料を含む)、ボディーシャンプー、育毛剤、浴用剤、水の形態とすることができる。本発明の化粧品又は医薬部外品は、さらに医薬部外品又は化粧品として一般に使用されている成分、例えば、安定(化)剤、界面活性剤、滑沢剤、緩衝剤、甘味剤、矯味剤、結合剤、抗酸化剤、コーティング剤、湿潤剤、着香剤・香料、着色剤、糖衣剤、等張化剤、乳化剤、粘稠(化)剤、pH調節剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、防腐剤、保存剤、溶解剤、溶解補助剤、油分、保湿剤、紫外線吸収剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、日焼け止め剤、消泡剤、柔軟剤、推進剤、酸性化又は塩基性化剤、シリコーン、ビタミン、染料、顔料、ナノ顔料、アルコール等の有機溶媒、水等を目的に応じて所望により配合することができる。好ましい剤形として、固形剤、液剤、ローション剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤等の剤型が挙げられ、外用に適する剤型であればこれらに限定されるものではない。
〔飼料〕
本発明は、本発明の剤を含有する飼料を提供する。本発明の飼料は、上記家禽の脚部又はその処理物を含むものであればよい。本発明の飼料は、固形剤(錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等)又は液剤(ドリンク剤)等の形態で実施することができる。飼料としては、例えば、ウシ、ウマ、ブタ等の家畜用飼料、ニワトリ等の家禽用飼料、イヌ、ネコ等のペット用飼料などが挙げられる。本発明の飼料は、飼料中に家禽の脚部又はその処理物等を添加することにより製造されるが、それ以外にも、一般的な飼料の製造方法を用いて加工製造することができる。本発明の飼料は、医薬用賦形剤をさらに含有することが好ましい。医薬用賦形剤としては、例えば乳糖水和物、デンプン、結晶性セルロース、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、白糖等が挙げられる。医薬用賦形剤は、液状であってもよく、固体であってもよい。
本発明は、本発明の剤を含有する飼料を提供する。本発明の飼料は、上記家禽の脚部又はその処理物を含むものであればよい。本発明の飼料は、固形剤(錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等)又は液剤(ドリンク剤)等の形態で実施することができる。飼料としては、例えば、ウシ、ウマ、ブタ等の家畜用飼料、ニワトリ等の家禽用飼料、イヌ、ネコ等のペット用飼料などが挙げられる。本発明の飼料は、飼料中に家禽の脚部又はその処理物等を添加することにより製造されるが、それ以外にも、一般的な飼料の製造方法を用いて加工製造することができる。本発明の飼料は、医薬用賦形剤をさらに含有することが好ましい。医薬用賦形剤としては、例えば乳糖水和物、デンプン、結晶性セルロース、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、白糖等が挙げられる。医薬用賦形剤は、液状であってもよく、固体であってもよい。
〔他の成分との組み合わせ〕
家禽の脚部又はその処理物は、複数の作用を兼ね備えた多機能成分であり、ヒアルロン酸産生促進のために使用される他の有効成分と組み合わせて使用することにより、相加的又は相乗的な効果の向上が期待できる。軟骨疾患治療のために使用される他の有効成分としては、例えば、卵黄加水分解物、グルコサミン、コンドロイチン、コラーゲンI型、コラーゲンII型、N−アセチルグルコサミン、これらの薬理学的に許容される塩等が挙げられ、卵黄加水分解物、N−アセチルグルコサミン、グルコサミン、これらの薬理学的に許容される塩等が特に好ましい。塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等が挙げられる。
家禽の脚部又はその処理物は、複数の作用を兼ね備えた多機能成分であり、ヒアルロン酸産生促進のために使用される他の有効成分と組み合わせて使用することにより、相加的又は相乗的な効果の向上が期待できる。軟骨疾患治療のために使用される他の有効成分としては、例えば、卵黄加水分解物、グルコサミン、コンドロイチン、コラーゲンI型、コラーゲンII型、N−アセチルグルコサミン、これらの薬理学的に許容される塩等が挙げられ、卵黄加水分解物、N−アセチルグルコサミン、グルコサミン、これらの薬理学的に許容される塩等が特に好ましい。塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等が挙げられる。
〔治療方法〕
本発明には、家禽の脚部又はその処理物の有効量を軟骨細胞の形成促進が必要なヒトを含む哺乳動物に投与するヒアルロン酸産生促進方法が含まれる。また、本発明は、家禽の脚部又はその処理物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する関節障害の予防又は治療方法、並びに、肌のかさつき、しわ若しくは張りの改善方法及び肌の保湿方法をも提供する。また、家禽の脚部又はその処理物を軟骨細胞の形成促進が必要なヒトに経口的に摂取させる非治療的な関節障害の予防又は改善方法も含まれる。なお、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体又は動物の体への処置行為を含まない概念である。
さらに、本発明には、哺乳動物に対して本発明の剤の有効量を投与することを特徴とするヒアルロン酸産生促進方法が含まれる。哺乳動物としては、ヒトやヒト以外の哺乳動物(例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど)が挙げられ、ヒトの中でも、特にヒトの女性が好ましい。投与形態は特に限定されず、例えば経口投与であってもよく、経皮投与(塗布)であってもよい。
本発明には、家禽の脚部又はその処理物の有効量を軟骨細胞の形成促進が必要なヒトを含む哺乳動物に投与するヒアルロン酸産生促進方法が含まれる。また、本発明は、家禽の脚部又はその処理物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する関節障害の予防又は治療方法、並びに、肌のかさつき、しわ若しくは張りの改善方法及び肌の保湿方法をも提供する。また、家禽の脚部又はその処理物を軟骨細胞の形成促進が必要なヒトに経口的に摂取させる非治療的な関節障害の予防又は改善方法も含まれる。なお、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体又は動物の体への処置行為を含まない概念である。
さらに、本発明には、哺乳動物に対して本発明の剤の有効量を投与することを特徴とするヒアルロン酸産生促進方法が含まれる。哺乳動物としては、ヒトやヒト以外の哺乳動物(例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど)が挙げられ、ヒトの中でも、特にヒトの女性が好ましい。投与形態は特に限定されず、例えば経口投与であってもよく、経皮投与(塗布)であってもよい。
〔製造方法〕
本発明には、本発明の剤の製造方法が含まれる。本発明の好ましい製造方法は、家禽の脚部を粉砕する工程を有するものである。本発明の製造方法は、さらに、得られた家禽の脚部の粉砕物を抽出する工程、家禽の脚部の粉砕物又はその抽出物を分解する工程、家禽の脚部の粉砕物、その抽出物又はそれらの分解物を乾燥する工程、得られた、家禽の脚部の粉砕物、その抽出物若しくはそれらの分解物又はそれらの乾燥物を有効成分として組成物に含有させる工程を有するものであれば好ましい。
本発明には、本発明の剤の製造方法が含まれる。本発明の好ましい製造方法は、家禽の脚部を粉砕する工程を有するものである。本発明の製造方法は、さらに、得られた家禽の脚部の粉砕物を抽出する工程、家禽の脚部の粉砕物又はその抽出物を分解する工程、家禽の脚部の粉砕物、その抽出物又はそれらの分解物を乾燥する工程、得られた、家禽の脚部の粉砕物、その抽出物若しくはそれらの分解物又はそれらの乾燥物を有効成分として組成物に含有させる工程を有するものであれば好ましい。
本発明は、ヒアルロン酸産生促進のために使用する本発明の剤を包含する。
本発明は、ヒアルロン酸産生促進剤製造のための本発明の剤の使用を包含する。
本発明は、ヒアルロン酸産生促進のための本発明の剤の使用を包含する。
本発明は、ヒアルロン酸産生促進剤製造のための本発明の剤の使用を包含する。
本発明は、ヒアルロン酸産生促進のための本発明の剤の使用を包含する。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、%は重量%である。
〔製造例:鶏脚抽出加水分解物の製造〕
(1)鶏脚抽出加水分解物の調製
生のみつせ鶏の脚をホモジナイザーで約1cm角に粉砕し、この鶏脚粉砕物1kgに水2リットルを加えた後、塩酸を加えてpH4.0に調整した。室温にて2日間撹拌の後、浸漬液を廃棄し、2リットルの水で洗浄した。洗浄鶏脚物に2リットルの水を加え、水酸化ナトリウムで中和後、90℃で6時間抽出した。抽出処理物をろ過にて固形分を除去し、鶏脚抽出液を得た。
(2)鶏脚抽出加水分解物の調製
(1)で得られた鶏脚抽出液に10,000ユニットのエンドプロテアーゼを添加後、50℃で3時間反応した。反応液を90℃で処理後、3,000×gで20分間遠心分離し、不溶物を除去しろ過により清澄後、常法によりスプレー乾燥を行い約110gの鶏脚抽出加水分解物を得た。
(1)鶏脚抽出加水分解物の調製
生のみつせ鶏の脚をホモジナイザーで約1cm角に粉砕し、この鶏脚粉砕物1kgに水2リットルを加えた後、塩酸を加えてpH4.0に調整した。室温にて2日間撹拌の後、浸漬液を廃棄し、2リットルの水で洗浄した。洗浄鶏脚物に2リットルの水を加え、水酸化ナトリウムで中和後、90℃で6時間抽出した。抽出処理物をろ過にて固形分を除去し、鶏脚抽出液を得た。
(2)鶏脚抽出加水分解物の調製
(1)で得られた鶏脚抽出液に10,000ユニットのエンドプロテアーゼを添加後、50℃で3時間反応した。反応液を90℃で処理後、3,000×gで20分間遠心分離し、不溶物を除去しろ過により清澄後、常法によりスプレー乾燥を行い約110gの鶏脚抽出加水分解物を得た。
得られた鶏脚抽出加水分解物について、以下の条件のゲル濾過クロマトグラフィーで分子量の分析を行った。
カラム:YMC-pack Diol60(6×300mm)(商品名:ワイエムシイ社製)
溶出液:0.2Mリン酸カリウム緩衝液、0.2M NaCl(pH6.9)/アセトニトリル(70:30)
流速:0.7ml/分
検出波長:280nm
分子量分析の結果を図1に示した。図1から、実施例1の鶏脚抽出加水分解物はタンパク質、ペプチド及びアミノ酸の合計を示す全面積に対して、分子量500Da以上30,000Da以下の部分の面積比が約80%以上を占めることが明らかとなった。
カラム:YMC-pack Diol60(6×300mm)(商品名:ワイエムシイ社製)
溶出液:0.2Mリン酸カリウム緩衝液、0.2M NaCl(pH6.9)/アセトニトリル(70:30)
流速:0.7ml/分
検出波長:280nm
分子量分析の結果を図1に示した。図1から、実施例1の鶏脚抽出加水分解物はタンパク質、ペプチド及びアミノ酸の合計を示す全面積に対して、分子量500Da以上30,000Da以下の部分の面積比が約80%以上を占めることが明らかとなった。
〔試験例1:鶏脚抽出加水分解物による軟骨前駆細胞のヒアルロン酸産生に対する効果の検討〕
細胞には、マウス奇形腫由来の軟骨細胞様に分化する軟骨前駆細胞ATDC5(RIKEN BANK、RBC0565)培養細胞株を用いた。ATDC5を24ウェルプレートに2×104個細胞/ml/ウェルの密度で播種し、5%FCS(牛胎児血清)含有イーグルMEM培地を用いて5%CO2下、37℃で培養した。3日間培養後、血清を含まないイーグルMEM培地で1回洗浄し、1mlの試験液を添加した後、2日間37℃で培養した。試験液には、被験試料を、血清を含まないイーグルMEM培地に溶解した後0.45μmのフイルターでろ過滅菌したものを用いた。試験液の鶏脚抽出加水分解物濃度は1ウェル当り、終濃度が1mg/mlになるように調整した。培養液中のヒアルロン酸濃度はヒアルロン酸測定キット(DuoSet Hyaluronan:R&D Systems社)により測定した。
細胞には、マウス奇形腫由来の軟骨細胞様に分化する軟骨前駆細胞ATDC5(RIKEN BANK、RBC0565)培養細胞株を用いた。ATDC5を24ウェルプレートに2×104個細胞/ml/ウェルの密度で播種し、5%FCS(牛胎児血清)含有イーグルMEM培地を用いて5%CO2下、37℃で培養した。3日間培養後、血清を含まないイーグルMEM培地で1回洗浄し、1mlの試験液を添加した後、2日間37℃で培養した。試験液には、被験試料を、血清を含まないイーグルMEM培地に溶解した後0.45μmのフイルターでろ過滅菌したものを用いた。試験液の鶏脚抽出加水分解物濃度は1ウェル当り、終濃度が1mg/mlになるように調整した。培養液中のヒアルロン酸濃度はヒアルロン酸測定キット(DuoSet Hyaluronan:R&D Systems社)により測定した。
被験試料として実施例1及び2、並びに比較例1〜6を用いた。
〔実施例1: 鶏脚抽出加水分解物〕
実施例1として上記製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物を用いた。
〔実施例1: 鶏脚抽出加水分解物〕
実施例1として上記製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物を用いた。
〔実施例2:鶏脚抽出加水分解物及びN−アセチルグルコサミン(GlcNAc)〕
上記製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物及びN−アセチルグルコサミン(GlcNAc)(各終濃度0.5mg/ml)を用いた。
上記製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物及びN−アセチルグルコサミン(GlcNAc)(各終濃度0.5mg/ml)を用いた。
〔比較例1〜6:タイプIコラーゲンペプチド等〕
比較例1としてブタ皮膚由来タイプIコラーゲンペプチドを、比較例2としてフィッシュコラーゲンを、比較例3としてブタ軟骨由来コンドロイチン硫酸を、比較例4としてサケ由来プロテオグリカンを、比較例5として鶏冠抽出物を、比較例6としてN−アセチルグルコサミンを用いた。
比較例1としてブタ皮膚由来タイプIコラーゲンペプチドを、比較例2としてフィッシュコラーゲンを、比較例3としてブタ軟骨由来コンドロイチン硫酸を、比較例4としてサケ由来プロテオグリカンを、比較例5として鶏冠抽出物を、比較例6としてN−アセチルグルコサミンを用いた。
〔結果〕
結果を表1に示した。鶏脚抽出加水分解物無添加群のヒアルロン酸濃度を100%とした場合の添加群のヒアルロン酸濃度の割合を%値として算出した。表1に示したように、鶏脚抽出加水分解物(実施例1)は、ヒアルロン酸量を350%増加させ、軟骨前駆細胞に対するヒアルロン酸産生促進能を顕著に上昇する効果を有することが示された。一方、比較例1〜6は、鶏脚抽出加水分解物に比べて低い値を示した。さらに、鶏脚抽出加水分解物及びN−アセチルグルコサミン(GlcNAc)(実施例2)は、対照に比べて760%の増加量であり、鶏脚抽出加水分解物単独(実施例1)、N-アセチルグルコサミン単独(比較例6)よりも高い値をした。このことから、鶏脚抽出加水分解物とN−アセチルの混合により、ヒアルロン酸の産生は相乗効果を示した。
結果を表1に示した。鶏脚抽出加水分解物無添加群のヒアルロン酸濃度を100%とした場合の添加群のヒアルロン酸濃度の割合を%値として算出した。表1に示したように、鶏脚抽出加水分解物(実施例1)は、ヒアルロン酸量を350%増加させ、軟骨前駆細胞に対するヒアルロン酸産生促進能を顕著に上昇する効果を有することが示された。一方、比較例1〜6は、鶏脚抽出加水分解物に比べて低い値を示した。さらに、鶏脚抽出加水分解物及びN−アセチルグルコサミン(GlcNAc)(実施例2)は、対照に比べて760%の増加量であり、鶏脚抽出加水分解物単独(実施例1)、N-アセチルグルコサミン単独(比較例6)よりも高い値をした。このことから、鶏脚抽出加水分解物とN−アセチルの混合により、ヒアルロン酸の産生は相乗効果を示した。
〔試験例2:鶏脚抽出加水分解物による軟骨前駆細胞中のヒアルロン酸合成遺伝子の発現量に対する効果〕
対数増殖期にある軟骨前駆細胞(ATDC5)を2×104細胞/mlに調整し、12ウェルの培養プレートに1ml/ウェルとなるように採取して前培養を行った。細胞がコンフルエントになった後、培養液全量を除去した後、各濃度の鶏脚抽出加水分解物と終濃度10μg/mlインスリンを含む培地を添加し、24時間インキュベートした後、500μl/ウェルのISOGENII(ニッポンジーン社製, code No.311−07361)を用いて細胞を回収した。回収した細胞はISOGENIIのマニュアルに従ってRNA抽出を行った。抽出したRNAをTakara Prime script RT reagent Kit(タカラバイオ社)を用いてcDNAを合成した。合成したcDNAのヒアルロン酸合成遺伝子(has2)発現量はSybr Premix Ex taq(タカラバイオ社)を用いリアルタイムPCR法(Light−Cycler(Roche社製))で測定した。結果を図2に示した。その結果、濃度依存的にヒアルロン酸合成遺伝子の発現量は増大した。このことから、鶏脚抽出加水分解物が、ヒアルロン酸合成遺伝子の発現量を亢進し、ヒアルロン酸の産生を増大させていることが分かった。
対数増殖期にある軟骨前駆細胞(ATDC5)を2×104細胞/mlに調整し、12ウェルの培養プレートに1ml/ウェルとなるように採取して前培養を行った。細胞がコンフルエントになった後、培養液全量を除去した後、各濃度の鶏脚抽出加水分解物と終濃度10μg/mlインスリンを含む培地を添加し、24時間インキュベートした後、500μl/ウェルのISOGENII(ニッポンジーン社製, code No.311−07361)を用いて細胞を回収した。回収した細胞はISOGENIIのマニュアルに従ってRNA抽出を行った。抽出したRNAをTakara Prime script RT reagent Kit(タカラバイオ社)を用いてcDNAを合成した。合成したcDNAのヒアルロン酸合成遺伝子(has2)発現量はSybr Premix Ex taq(タカラバイオ社)を用いリアルタイムPCR法(Light−Cycler(Roche社製))で測定した。結果を図2に示した。その結果、濃度依存的にヒアルロン酸合成遺伝子の発現量は増大した。このことから、鶏脚抽出加水分解物が、ヒアルロン酸合成遺伝子の発現量を亢進し、ヒアルロン酸の産生を増大させていることが分かった。
〔試験例3:ウサギ軟骨欠損モデルに対する鶏脚抽出加水分解物の効果〕
3−1 試験方法
(1)投与検体
鶏脚抽出加水分解物として上記製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物を用いた。当該鶏脚抽出加水分解物を精製水で50mg/15mL(50mg/日群)となるように用時調製し、懸濁液を投与検体とした。
(2)試験動物及び試験条件
22週齢のウサギ(Slc:JW、雄、日本エスエルシー株式会社)を購入した。入手した動物は、5日間の検疫期間を設け、その後7日間の馴化期間を設けた。動物は、設定温度23℃、設定湿度55%に維持された飼育室で飼育した。動物入手後、アルミニウム製ケージを用いて個別飼育した。飼料は、固型飼料(LRC4、オリエンタル酵母工業株式会社)120g/日を給餌した。飲料水は、水道水を自由に摂取させた。
3−1 試験方法
(1)投与検体
鶏脚抽出加水分解物として上記製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物を用いた。当該鶏脚抽出加水分解物を精製水で50mg/15mL(50mg/日群)となるように用時調製し、懸濁液を投与検体とした。
(2)試験動物及び試験条件
22週齢のウサギ(Slc:JW、雄、日本エスエルシー株式会社)を購入した。入手した動物は、5日間の検疫期間を設け、その後7日間の馴化期間を設けた。動物は、設定温度23℃、設定湿度55%に維持された飼育室で飼育した。動物入手後、アルミニウム製ケージを用いて個別飼育した。飼料は、固型飼料(LRC4、オリエンタル酵母工業株式会社)120g/日を給餌した。飲料水は、水道水を自由に摂取させた。
(3)ウサギ軟骨欠損モデルの作製
ケタミン塩酸塩及びキシラジン塩酸塩の混合液を大腿筋に筋肉内投与して麻酔を行った。大腿部周辺を毛刈し、動物を仰臥位に固定し、5%ヒビテン液(登録商標、大日本住友製薬株式会社)の約10倍希釈液、消毒用アルコール及びイソジン液10%で消毒後、リドカイン塩酸塩を左右大腿部皮下に2〜3mL投与した。左右大腿部について、外側の皮膚及び筋膜をメスで切開して膝関節を露出させた。内側の膝蓋靱帯に沿って関節包を切開し、膝蓋骨を脱臼させた。各大腿骨関節溝に対し、2箇所(直径Φ2mm、深さ4mm)についてドリルを用いて骨面に対し垂直方向に欠損口を作製した(図3)。なお、損傷する際は、エンロフロキサシン添加(0.05%)生理食塩液(株式会社大塚製薬工場)で術野及び欠損口を洗浄した。切開した左右大腿部の筋膜、皮膚を縫合糸(ナイロン縫合糸、4−0、3−0、アルフレッサファーマー株式会社)を用いて縫合した。縫合後、イソジンゲル(Meiji Seika ファルマ株式会社)を塗布した。エンロフロキサシンを術後2日間、頸背部に皮下投与した。切開部感染防止のため、エリザベスカラーを術後1週間装着した。
ケタミン塩酸塩及びキシラジン塩酸塩の混合液を大腿筋に筋肉内投与して麻酔を行った。大腿部周辺を毛刈し、動物を仰臥位に固定し、5%ヒビテン液(登録商標、大日本住友製薬株式会社)の約10倍希釈液、消毒用アルコール及びイソジン液10%で消毒後、リドカイン塩酸塩を左右大腿部皮下に2〜3mL投与した。左右大腿部について、外側の皮膚及び筋膜をメスで切開して膝関節を露出させた。内側の膝蓋靱帯に沿って関節包を切開し、膝蓋骨を脱臼させた。各大腿骨関節溝に対し、2箇所(直径Φ2mm、深さ4mm)についてドリルを用いて骨面に対し垂直方向に欠損口を作製した(図3)。なお、損傷する際は、エンロフロキサシン添加(0.05%)生理食塩液(株式会社大塚製薬工場)で術野及び欠損口を洗浄した。切開した左右大腿部の筋膜、皮膚を縫合糸(ナイロン縫合糸、4−0、3−0、アルフレッサファーマー株式会社)を用いて縫合した。縫合後、イソジンゲル(Meiji Seika ファルマ株式会社)を塗布した。エンロフロキサシンを術後2日間、頸背部に皮下投与した。切開部感染防止のため、エリザベスカラーを術後1週間装着した。
(4)群構成及び試験スケジュール
対照群(精製水投与)、鶏脚抽出加水分解物50mg/日投与群の2群を設けた。1群当たり2匹のウサギを用い、1匹当たりの欠損口は4箇所作製したことから、1群2匹でn=8として試験を実施した。損傷翌日から剖検前日までの3週間、1日1回強制経口投与(15mL/匹)した。投与期間中は、1日1回一般状態及び死亡の有無を観察した。
全例の剖検日に4%ペントバルビタールナトリウム耳介静脈内投与による麻酔下で腹大動脈から放血致死後、剖検し、損傷部位及びその周囲を肉眼的に観察した。
(5)病理組織学的評価及び統計学的方法
大腿骨(損傷部位を含む)を摘出し、4%パラホルムアルデヒド/りん酸緩衝液で固定し、脱脂後、K−CXで脱灰した。定法に従ってパラフィン包埋して、欠損処置部の中心部を標本とし、HE染色、アルシアンブルー染色及びサフラニンO染色標本を作製した。アルシアンブルー染色及びサフラニンO染色標本において、染色部位の面積を市販ソフト(Microsoft Office Excel 2003)を用いて計測した。
各群のアルシアンブルー染色面積及びサフラニンO染色面積について平均及び標準偏差を求め、対照群と鶏脚抽出加水分解物投与群の有意差検定(t検定)を実施した。有意水準は5%とし、5%未満(P<0.05)を有意差ありと判定した。
対照群(精製水投与)、鶏脚抽出加水分解物50mg/日投与群の2群を設けた。1群当たり2匹のウサギを用い、1匹当たりの欠損口は4箇所作製したことから、1群2匹でn=8として試験を実施した。損傷翌日から剖検前日までの3週間、1日1回強制経口投与(15mL/匹)した。投与期間中は、1日1回一般状態及び死亡の有無を観察した。
全例の剖検日に4%ペントバルビタールナトリウム耳介静脈内投与による麻酔下で腹大動脈から放血致死後、剖検し、損傷部位及びその周囲を肉眼的に観察した。
(5)病理組織学的評価及び統計学的方法
大腿骨(損傷部位を含む)を摘出し、4%パラホルムアルデヒド/りん酸緩衝液で固定し、脱脂後、K−CXで脱灰した。定法に従ってパラフィン包埋して、欠損処置部の中心部を標本とし、HE染色、アルシアンブルー染色及びサフラニンO染色標本を作製した。アルシアンブルー染色及びサフラニンO染色標本において、染色部位の面積を市販ソフト(Microsoft Office Excel 2003)を用いて計測した。
各群のアルシアンブルー染色面積及びサフラニンO染色面積について平均及び標準偏差を求め、対照群と鶏脚抽出加水分解物投与群の有意差検定(t検定)を実施した。有意水準は5%とし、5%未満(P<0.05)を有意差ありと判定した。
3−2 結果
いずれの個体にも死亡例及び瀕死例はみられず、投与期間を通じて一般状態に異常は認められなかった。剖検時の損傷部位肉眼所見では、図4で示したように、欠損口が全く治癒していない状態をスコア0とし、欠損口が不明瞭になり欠損口も充填された状態(治癒した状態)をスコア3として評価した。その結果、対照群と比較して、鶏脚抽出加水分解物投与群において欠損口の修復が有意に進んでいることが観察された。
いずれの個体にも死亡例及び瀕死例はみられず、投与期間を通じて一般状態に異常は認められなかった。剖検時の損傷部位肉眼所見では、図4で示したように、欠損口が全く治癒していない状態をスコア0とし、欠損口が不明瞭になり欠損口も充填された状態(治癒した状態)をスコア3として評価した。その結果、対照群と比較して、鶏脚抽出加水分解物投与群において欠損口の修復が有意に進んでいることが観察された。
欠損口の詳細な解析を行うために骨の組織切片標本作製し、アルシアンブルーで染色したところ、図5のように鶏脚抽出加水分解物投与群において、欠損口の明らかな染色が認められた。欠損口の染色面積測定の結果を図6に示した。このように、鶏脚抽出加水分解物投与群の欠損口において、対照群と比較して有意な増加が認められた。この結果から、鶏脚抽出加水分解物の経口投与により、軟骨基質成分である酸性ムコ多糖類が増加していることが明らかになった。
同様に、サフラニンOによる欠損口の染色の結果、図7のように鶏脚抽出加水分解物投与群において欠損口の明らかな染色が認められた。欠損口の染色面積測定の結果を図8に示した。このように、鶏脚抽出加水分解物投与群の欠損口において、対照群と比較して有意な増加が認められた。この結果から、鶏脚抽出加水分解物の経口投与により、軟骨基質成分であるプロテオグリカン類が増加していることが明らかになった。
同様に、サフラニンOによる欠損口の染色の結果、図7のように鶏脚抽出加水分解物投与群において欠損口の明らかな染色が認められた。欠損口の染色面積測定の結果を図8に示した。このように、鶏脚抽出加水分解物投与群の欠損口において、対照群と比較して有意な増加が認められた。この結果から、鶏脚抽出加水分解物の経口投与により、軟骨基質成分であるプロテオグリカン類が増加していることが明らかになった。
〔試験例4:膝関節に痛みを感じるヒトに対する鶏脚抽出加水分解物含有カプセル摂取によるQOL改善効果の検証試験〕
4−1 試験方法
膝関節に痛みを感じている45歳以上69歳以下の健常な日本人男性または40歳以上59歳以下で閉経していない日本人女性を対象とし、以下の通り、群分けを行った。なお、鶏脚抽出加水分解物として、製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物を用いた。
鶏脚抽出加水分解物50mg群:男性5名、女性7名の合計12名。平均年齢49.8歳±5.9歳。1カプセル当りの配合量は、25mg鶏脚抽出加水分解物、223mgデキストリン、2mgステアリン酸カルシウムであった。1日当たりの摂取量は2カプセルであった。
鶏脚抽出加水分解物200mg群:男性5名、女性7名の合計12名。平均年齢49.3歳±6.3歳。1カプセル当りの配合量は、100mg鶏脚抽出加水分解物、98mgデキストリン、2mgステアリン酸カルシウムであった。1日当たりの摂取量は2カプセルであった。
カプセル摂取期間を12週間とし、摂取前、摂取6週間後及び12週間後に、評価試験を行った。
試験方法:ランダム化二重盲検並行群間比較試験
倫理的配慮:ヘルシンキ宣言に従って実施
4−1 試験方法
膝関節に痛みを感じている45歳以上69歳以下の健常な日本人男性または40歳以上59歳以下で閉経していない日本人女性を対象とし、以下の通り、群分けを行った。なお、鶏脚抽出加水分解物として、製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物を用いた。
鶏脚抽出加水分解物50mg群:男性5名、女性7名の合計12名。平均年齢49.8歳±5.9歳。1カプセル当りの配合量は、25mg鶏脚抽出加水分解物、223mgデキストリン、2mgステアリン酸カルシウムであった。1日当たりの摂取量は2カプセルであった。
鶏脚抽出加水分解物200mg群:男性5名、女性7名の合計12名。平均年齢49.3歳±6.3歳。1カプセル当りの配合量は、100mg鶏脚抽出加水分解物、98mgデキストリン、2mgステアリン酸カルシウムであった。1日当たりの摂取量は2カプセルであった。
カプセル摂取期間を12週間とし、摂取前、摂取6週間後及び12週間後に、評価試験を行った。
試験方法:ランダム化二重盲検並行群間比較試験
倫理的配慮:ヘルシンキ宣言に従って実施
4−2 評価方法
(1)WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index)
ここで用いたWOMAC評価は、痛み、こわばり(固くなった感覚)及び日常行動の困難度に関する全24項目の質問を患者に対して行い、その回答に基づいて評価する患者申告型の評価方法である。被験者は、痛みについて5項目、こわばりについて2項目、日常行動の困難度について17項目の調査項目について5段階で評価した。得られた評価結果を統計処理した。尚、数値が小さいほどQOLが高いことを示す。
(1)WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index)
ここで用いたWOMAC評価は、痛み、こわばり(固くなった感覚)及び日常行動の困難度に関する全24項目の質問を患者に対して行い、その回答に基づいて評価する患者申告型の評価方法である。被験者は、痛みについて5項目、こわばりについて2項目、日常行動の困難度について17項目の調査項目について5段階で評価した。得られた評価結果を統計処理した。尚、数値が小さいほどQOLが高いことを示す。
(2)JKOM(Japanese Knee Osteoarthritis Measure)
JKOMは、日本人の変性性膝関節症に特化した患者立脚型のQOL評価尺度で、VASによる膝の痛みの程度の評価と膝の痛みとこわばり、日常生活の状態など健康状態とについての設問から構成されている。本試験におけるVAS(Visual Analog Scale)は、各質問に対する患者自身の感触の程度を、患者が100mmの直線上に指し示し、その位置によって程度を判定する方法である。当該位置は、スケール上の左端からの長さとして表される。また、設問については、膝の状態について8項目、日常生活の状態について10項目、外出について5項目、健康状態について2項目、合計25項目について5段階で評価した。尚、数値が小さいほどQOLが高いことを示す。
(3)SF−36
SF−36(MOS 36-Item Short-Form Health Survey)は、健康状態に関連した主観的なQOL評価法であり、変形性膝関節症や精神疾患等、多くの臨床領域で使用されている。内容は、身体機能、日常役割機能(身体)、体の痛み、全体的健康感、活力、社会的生活機能、日常生活機能(精神)、心の健康、健康推移の9つのカテゴリーに分かれおり、全36項目の設問から構成されている。数値が大きいほど、QOLが高いことを示す。
JKOMは、日本人の変性性膝関節症に特化した患者立脚型のQOL評価尺度で、VASによる膝の痛みの程度の評価と膝の痛みとこわばり、日常生活の状態など健康状態とについての設問から構成されている。本試験におけるVAS(Visual Analog Scale)は、各質問に対する患者自身の感触の程度を、患者が100mmの直線上に指し示し、その位置によって程度を判定する方法である。当該位置は、スケール上の左端からの長さとして表される。また、設問については、膝の状態について8項目、日常生活の状態について10項目、外出について5項目、健康状態について2項目、合計25項目について5段階で評価した。尚、数値が小さいほどQOLが高いことを示す。
(3)SF−36
SF−36(MOS 36-Item Short-Form Health Survey)は、健康状態に関連した主観的なQOL評価法であり、変形性膝関節症や精神疾患等、多くの臨床領域で使用されている。内容は、身体機能、日常役割機能(身体)、体の痛み、全体的健康感、活力、社会的生活機能、日常生活機能(精神)、心の健康、健康推移の9つのカテゴリーに分かれおり、全36項目の設問から構成されている。数値が大きいほど、QOLが高いことを示す。
<統計>
統計処理において、群内比較はウイルコクソンの符号順位検定で行い、摂取前に対する摂取6及び12週間後の測定値を比較した。有意差は、危険率5%以下(P<0.05)とし、*(P<0.05)、**(P<0.01)、***(P<0.001)の記号で表した。一方、群間比較は、マンホイットニーのU検定を用いて、摂取前から摂取6週間後または摂取12週間後にかけての変化量を比較した。
統計処理において、群内比較はウイルコクソンの符号順位検定で行い、摂取前に対する摂取6及び12週間後の測定値を比較した。有意差は、危険率5%以下(P<0.05)とし、*(P<0.05)、**(P<0.01)、***(P<0.001)の記号で表した。一方、群間比較は、マンホイットニーのU検定を用いて、摂取前から摂取6週間後または摂取12週間後にかけての変化量を比較した。
4−3 結果(男女総合)
WOMAC評価の結果を図9〜11に示した。図9より、総得点において鶏脚抽出加水分解物50mg群、及び200mg群共に摂取前と比較して、摂取6週間後及び摂取12週間後は有意に低下し、膝関節障害が改善されたことが明らかとなった。図10及び11より明らかなように、痛みの低減により、日常行動が改善したことから、当該鶏脚抽出加水分解物はQOLの向上に有用な剤であることが確認された。
JKOM評価の結果を図12〜14に示した。図12〜14から明らかなように、JKOM評価においても、鶏脚抽出加水分解物の経口摂取により、同様に膝の痛みや膝の状態が改善し、JKOM総得点が低下しQOLの向上が認められた。
SF−36評価の結果を図15及び16に示した。図15及び16から明らかなように鶏脚抽出加水分解物の経口摂取による体の痛み及び身体機能の改善が認められた。
以上の結果から、鶏脚抽出加水分解物には、膝の痛み、膝の状態、体の痛み及び身体機能の改善効果が認められ、鶏脚抽出加水分解物の摂取により、日常行動が向上するため、QOL向上に役立つ剤であることが明らかとなった。
WOMAC評価の結果を図9〜11に示した。図9より、総得点において鶏脚抽出加水分解物50mg群、及び200mg群共に摂取前と比較して、摂取6週間後及び摂取12週間後は有意に低下し、膝関節障害が改善されたことが明らかとなった。図10及び11より明らかなように、痛みの低減により、日常行動が改善したことから、当該鶏脚抽出加水分解物はQOLの向上に有用な剤であることが確認された。
JKOM評価の結果を図12〜14に示した。図12〜14から明らかなように、JKOM評価においても、鶏脚抽出加水分解物の経口摂取により、同様に膝の痛みや膝の状態が改善し、JKOM総得点が低下しQOLの向上が認められた。
SF−36評価の結果を図15及び16に示した。図15及び16から明らかなように鶏脚抽出加水分解物の経口摂取による体の痛み及び身体機能の改善が認められた。
以上の結果から、鶏脚抽出加水分解物には、膝の痛み、膝の状態、体の痛み及び身体機能の改善効果が認められ、鶏脚抽出加水分解物の摂取により、日常行動が向上するため、QOL向上に役立つ剤であることが明らかとなった。
4−4 女性に対する結果
女性の変形性膝関節症罹患率は、男性の約4倍と高く、女性に対して高い効果が求められている。実施した試験から女性のみを抽出し検定を行った。その結果、女性グループ、男性グループ共に、摂取前に比べる群内差では有意差はあったが、一方、摂取2週間後、プラセボ群との群間比較を行ったところ、女性グループのみ、WOMAC総得点、日常行動の困難さ、膝の状態の項目において、QOLが改善する有意差があり、鶏脚抽出加水分解物は、特に女性に対して、膝の痛み、日常行動及び膝の状態の顕著な改善効果を示すと判断できる。
〔試験例5:鶏脚抽出加水分解物の肌への効果検証試験〕
(1)細胞試験(in vitro)
ヒト皮膚由来線維芽細胞(HS68)をD−MEM培地[D−MEM(高グルコース)(和光純薬社製)に10%(v/v)になるようにウシ胎児血清(FBS;Fetal Bovine Serum)を添加した後1%(v/v)になるようにペニシリン-ストレプトマイシン混合液(ナカライテスク社製)を添加した培地]に懸濁し、3×104細胞/ウェルになるように24ウェルプレートに播種した。5%二酸化炭素、37℃条件下で24時間培養後、無血清D−MEM培地[D−MEM(高グルコース)(和光純薬社製)に1%(v/v)になるようにペニシリン-ストレプトマイシン混合液(ナカライテスク社製)を添加した培地]に交換し、培地にサンプルとして鶏脚抽出加水分解物を0.05mg/mlになるように添加した。コントロールはサンプル無添加群とした。その後、24時間同条件で培養後に細胞を回収した後、細胞を回収し全RNA抽出した。全RNAから逆転写反応によりcDNAを合成し、それを鋳型としてヒアルロン酸合成酵素遺伝子(has2)各遺伝子のプライマーを添加して、リアルタイムPCR法により鶏脚抽出加水分解物によるhas2遺伝子の発現を測定した。
その結果、鶏脚抽出加水分解物0.05mg/ml添加によってhas2の発現量が有意に増加していることが認められた(図17)。
このことから、真皮に存在する細胞がヒアルロン酸合成酵素(HAS2)を発現し、ヒアルロン酸の産生を促進することによって、肌の保湿や潤いを上昇させ、肌に張りを出すことによって、肌のしわやたるみを改善することが期待できる。
(1)細胞試験(in vitro)
ヒト皮膚由来線維芽細胞(HS68)をD−MEM培地[D−MEM(高グルコース)(和光純薬社製)に10%(v/v)になるようにウシ胎児血清(FBS;Fetal Bovine Serum)を添加した後1%(v/v)になるようにペニシリン-ストレプトマイシン混合液(ナカライテスク社製)を添加した培地]に懸濁し、3×104細胞/ウェルになるように24ウェルプレートに播種した。5%二酸化炭素、37℃条件下で24時間培養後、無血清D−MEM培地[D−MEM(高グルコース)(和光純薬社製)に1%(v/v)になるようにペニシリン-ストレプトマイシン混合液(ナカライテスク社製)を添加した培地]に交換し、培地にサンプルとして鶏脚抽出加水分解物を0.05mg/mlになるように添加した。コントロールはサンプル無添加群とした。その後、24時間同条件で培養後に細胞を回収した後、細胞を回収し全RNA抽出した。全RNAから逆転写反応によりcDNAを合成し、それを鋳型としてヒアルロン酸合成酵素遺伝子(has2)各遺伝子のプライマーを添加して、リアルタイムPCR法により鶏脚抽出加水分解物によるhas2遺伝子の発現を測定した。
その結果、鶏脚抽出加水分解物0.05mg/ml添加によってhas2の発現量が有意に増加していることが認められた(図17)。
このことから、真皮に存在する細胞がヒアルロン酸合成酵素(HAS2)を発現し、ヒアルロン酸の産生を促進することによって、肌の保湿や潤いを上昇させ、肌に張りを出すことによって、肌のしわやたるみを改善することが期待できる。
(2)ヒトへの経口摂取試験(in vivo)
細胞試験結果から、肌の保湿・張り、しわの改善することが期待できる。そこで、膝に痛みを感じている45歳以上69歳以下の健常な日本人男性または40歳以上59歳以下で閉経していない日本人女性を対象とし、以下の通り試験を行った。
男性5名、女性7名の合計12名(平均年齢49.8歳±5.9歳)は、1日当たり2カプセル(1カプセル当り25mg鶏脚抽出加水分解物、223mgデキストリン、2mgステアリン酸カルシウム)の鶏脚抽出加水分解物含有カプセルを経口により摂取した。
カプセル摂取期間は12週間とし、摂取前、摂取6週間後に、評価試験を行った。VASアンケートでは「肌のかさつき」、「肌の張り」及び「目じりの小じわ」の検査項目について評価を行った。その結果を表3に示した。
細胞試験結果から、肌の保湿・張り、しわの改善することが期待できる。そこで、膝に痛みを感じている45歳以上69歳以下の健常な日本人男性または40歳以上59歳以下で閉経していない日本人女性を対象とし、以下の通り試験を行った。
男性5名、女性7名の合計12名(平均年齢49.8歳±5.9歳)は、1日当たり2カプセル(1カプセル当り25mg鶏脚抽出加水分解物、223mgデキストリン、2mgステアリン酸カルシウム)の鶏脚抽出加水分解物含有カプセルを経口により摂取した。
カプセル摂取期間は12週間とし、摂取前、摂取6週間後に、評価試験を行った。VASアンケートでは「肌のかさつき」、「肌の張り」及び「目じりの小じわ」の検査項目について評価を行った。その結果を表3に示した。
表3より明らかなように、鶏脚抽出加水分解物50mg群において、「肌のかさつき」の検査項目では摂取前に比べて有意な改善が認められた(P<0.01)。さらに、同群において「肌の張り」及び「目じりの小じわ」の検査項目についても有意な改善が認められた(p<0.05)。
以上の結果から、鶏脚抽出加水分解物は、皮膚のヒアルロン酸の産生を促進し、肌を潤し、肌のかさつき、しわ若しくは張りを改善すると判断できる。
(3)ヒトの肌(皮膚)への塗布(in vivo)
鶏脚抽出加水分解物の塗布による肌(皮膚)への効果を明らかにすることを目的に、ヒトに対する鶏脚抽出加水分解物の塗布試験を行った。試験は、男性5名、女性5名、合計10名、平均年齢36.0歳を対象として、0.1%(w/v)の濃度の鶏脚抽出加水分解物含有水溶液と対照群として水を各0.05mL、1週間、両腕に塗布した。塗布前、塗布4日後、塗布7日後に塗布部分の皮膚水分量をスカラー社のモイスチャーチェッカーMY−808Sにて測定した。その結果、塗布4日後、7日後共に、水に対して鶏脚抽出加水分解物を含んだ溶液は有意に皮膚水分量が向上した。以上の結果、鶏脚抽出加水分解物は、皮膚の水分量を上昇させることから、肌の保湿を向上する効果が認められた(図18)。
鶏脚抽出加水分解物の塗布による肌(皮膚)への効果を明らかにすることを目的に、ヒトに対する鶏脚抽出加水分解物の塗布試験を行った。試験は、男性5名、女性5名、合計10名、平均年齢36.0歳を対象として、0.1%(w/v)の濃度の鶏脚抽出加水分解物含有水溶液と対照群として水を各0.05mL、1週間、両腕に塗布した。塗布前、塗布4日後、塗布7日後に塗布部分の皮膚水分量をスカラー社のモイスチャーチェッカーMY−808Sにて測定した。その結果、塗布4日後、7日後共に、水に対して鶏脚抽出加水分解物を含んだ溶液は有意に皮膚水分量が向上した。以上の結果、鶏脚抽出加水分解物は、皮膚の水分量を上昇させることから、肌の保湿を向上する効果が認められた(図18)。
〔実施例3:清涼飲料水〕
製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物を含有する清涼飲料水を調製した。すなわち、組成が混合異性化糖15.0%、果汁10%、鶏脚抽出加水分解物2.0%、香料0.1%、カルシウム0.1%、水72.8%である原料を混合し、プレート殺菌機を用いて90℃、15秒間殺菌し、清涼飲料水を製造した。
製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物を含有する清涼飲料水を調製した。すなわち、組成が混合異性化糖15.0%、果汁10%、鶏脚抽出加水分解物2.0%、香料0.1%、カルシウム0.1%、水72.8%である原料を混合し、プレート殺菌機を用いて90℃、15秒間殺菌し、清涼飲料水を製造した。
〔実施例4:ヨーグルト〕
製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物を含有するヨーグルトを調製した。すなわち、組成が鶏脚抽出加水分解物3.0%、蔗糖7%、香料0.1%、ヨーグルト89.9%である原料を混合し容器に充填して、ヨーグルトを製造した。
製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物を含有するヨーグルトを調製した。すなわち、組成が鶏脚抽出加水分解物3.0%、蔗糖7%、香料0.1%、ヨーグルト89.9%である原料を混合し容器に充填して、ヨーグルトを製造した。
〔実施例5:チーズ〕
製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物を含有するプロセスチーズを調製した。すなわち、ゴーダチーズ35%、チェダーチーズ35%、パルメザンチーズ20%、鶏脚抽出加水分解物2.0%、リン酸カルシウム1.0%、水7.0%を含むように各原料を混合後、乳化温度85℃で乳化して、プロセスチーズを製造した。
製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物を含有するプロセスチーズを調製した。すなわち、ゴーダチーズ35%、チェダーチーズ35%、パルメザンチーズ20%、鶏脚抽出加水分解物2.0%、リン酸カルシウム1.0%、水7.0%を含むように各原料を混合後、乳化温度85℃で乳化して、プロセスチーズを製造した。
〔実施例6:カプセル剤〕
製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物60%、コーンスターチ30%、乳糖10%を含むように各原料を配合して、ゼラチンカプセルに充填(カプセル1個当たり200mg)し、カプセル剤を製造した。
製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物60%、コーンスターチ30%、乳糖10%を含むように各原料を配合して、ゼラチンカプセルに充填(カプセル1個当たり200mg)し、カプセル剤を製造した。
〔実施例7:錠剤〕
製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物60%、還元麦芽糖18%、結晶セルロース18%、ショ糖エステル4%を含むように各原料を配合後打錠(1錠当たり300mg)して、錠剤を製造した。
製造例で製造した鶏脚抽出加水分解物60%、還元麦芽糖18%、結晶セルロース18%、ショ糖エステル4%を含むように各原料を配合後打錠(1錠当たり300mg)して、錠剤を製造した。
なお本発明は上述した各実施形態及び実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
本発明は、ヒアルロン酸産生促進剤、より具体的には医薬、食品、化粧品、医薬部外品又は飼料として有用である。
Claims (20)
- 家禽の脚部又はその処理物を含有するヒアルロン酸産生促進剤。
- 関節障害の予防又は治療剤である請求項1に記載の剤。
- 膝の痛み、体の痛み又は身体機能改善剤である請求項1又は2に記載の剤。
- 肌のかさつき、しわ若しくは張りの改善剤又は肌の保湿剤である請求項1に記載の剤。
- さらにN−アセチルグルコサミン若しくはグルコサミン又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する請求項1〜4のいずれかに記載の剤。
- 家禽の脚部の処理物が、家禽の脚部からの抽出物の加水分解物である請求項1〜5のいずれかに記載の剤。
- 抽出される家禽の脚部が家禽の脚部の粉砕物又は細切物である請求項6に記載の剤。
- 抽出物の加水分解物のゲル濾過クロマトグラフィー分析においてそのピーク面積の60%以上が、分子量500〜30000Daである請求項6又は7に記載の剤。
- ヒアルロン酸産生促進作用、ヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進作用又は軟骨形成促進作用を有する請求項1〜8のいずれかに記載の剤。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の剤を含有する健康食品、食品添加物又はサプリメント。
- 医薬用賦形剤をさらに含有する請求項10に記載の健康食品、食品添加物又はサプリメント。
- 医薬用賦形剤が液状又は固体である請求項11に記載の健康食品、食品添加物又はサプリメント。
- 錠剤又はドリンク剤である請求項10〜12のいずれかに記載の健康食品、食品添加物又はサプリメント。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の剤を含有する医薬。
- 関節障害の予防又は治療用である請求項14に記載の医薬。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の剤を含有する化粧品又は医薬部外品。
- 哺乳動物に対して請求項1〜9のいずれかに記載の剤の有効量を投与することを特徴とするヒアルロン酸産生促進方法。
- ヒアルロン酸産生促進のために使用する請求項1〜9のいずれかに記載の剤。
- ヒアルロン酸産生促進剤製造のための請求項1〜9のいずれかに記載の剤の使用。
- ヒアルロン酸産生促進のための請求項1〜9のいずれかに記載の剤の使用。
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