CN102423323B - 一种治疗风湿病的复方药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗风湿病的复方药物及其制备方法，该复方药物是由原料药刺山柑、阿里红、盒果藤、骆驼蓬，辅料为淀粉、糊精、聚维酮、硬脂酸钠、植物油、甘油明胶、羧甲基淀粉钠、液体石蜡或虫胶，采用溶剂提取、除杂、浓缩、干燥方法制成片剂、胶囊剂、滴丸或口服制剂。所说的风湿病包括风湿性关节炎、类风湿性关节炎、坐骨神经痛、骨关节痛。该复方药是根据中医药理论，结合民族医药的特点，依据少数民族在长期的民间临床实践，采用合理提取方法溶出该复方药物中有效成分，增强了药效，提高了生物利用度，为患者提供了方便。

Description

一种治疗风湿病的复方药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗风湿病的复方药物及制备方法，属于民族医药技术领域。

背景技术

风湿病包括风湿性关节炎、类风湿性关节炎、坐骨神经痛、骨关节痛是一种常见的长期慢性疾病。其临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作，严重者可造成人体丧失劳动力甚至伤残，其局部致残率达60％以上，严重危害着公众的健康。目前该类疾病治疗的目的是缓解关节症状、延缓病情进展、减少残疾发生、尽可能维护关节功能、改善患者的生活质量常。临床上主要该类疾病的常规药物有：非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、糖皮质激素、免疫调节剂。然而，风湿、类风湿性关节炎是一种慢性疾病，其发展过程中各个阶段的病理变化不尽相同，单一药物很难顾及风湿、类风湿性关节炎的全过程，而且以上药物存在较大的毒性和副作用，不适宜病人的长期服用。因此，从中药、民族药当中开发治疗风湿、类风湿性关节炎的新药具有很重要的意义。本发明所说的复方药物在维吾尔医传统理论的指导下组方，并在临床上多年用于上述疾病的治疗，疗效确切。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗风湿病复方药物及其制备方法，该复方药物是由原料药刺山柑、阿里红、盒果藤、骆驼蓬，辅料为淀粉、糊精、聚维酮、硬脂酸钠、植物油、甘油明胶、羧甲基淀粉钠、液体石蜡或虫胶，采用溶剂提取、除杂、浓缩、干燥方法制成片剂、胶囊剂、滴丸或口服制剂。所说的风湿病包括风湿性关节炎、类风湿性关节炎、坐骨神经痛、骨关节痛。该复方药是根据中医药理论，结合民族医药的特点，依据少数民族在长期的民间临床实践，采用合理提取方法溶出该复方药物中有效成分，增强了药效，提高了生物利用度，为患者提供了方便。

本发明所述的一种治疗风湿病的药物，它是由原料药与辅料制成，原料药为刺山柑5-80份，阿里红5-60份，盒果藤5-60份，骆驼蓬5-60份，辅料为淀粉、糊精、聚维酮，硬脂酸钠、植物油、甘油明胶、羧甲基淀粉钠、液体石蜡或虫胶10-90份。

所述的治疗风湿病的药物，它是由原料药物与辅料制成，原料药为刺山柑10-40份，阿里红5-30份，盒果藤5-30份，骆驼蓬5-30份，辅料为淀粉、糊精、聚维酮，硬脂酸钠、植物油、甘油明胶、羧甲基淀粉钠、液体石蜡或虫胶10-45份。

所述的治疗风湿病的药物的制备方法，具体操作按下列步骤进行：

a、将经筛选好的刺山柑、阿里红、盒果藤和骆驼蓬混合粉碎至10-70目，用4-18倍量的水或10-95％乙醇提取1-4次，温度为30-100℃，每次提取时间为1-3小时；

b、将步骤a提取物回收溶剂，浓缩，干燥，即得干浸膏，粉碎成粉末，再与医学上可接受的辅料淀粉、糊精、聚维酮，硬脂酸钠、植物油、甘油明胶、羧甲基淀粉钠、液体石蜡或虫胶充分混匀，按常规制药方法制成胶囊、片剂或滴丸。

步骤a用水提取的药材提取后用乙醇沉淀，醇沉浓度为40-80％。

本发明所述复方药物，其药理特性为：本发明所用骆驼蓬、刺山柑为主药。骆驼蓬具有坚固筋脉、助阳暖阴、消除黏稠体液、消散寒湿之气等功能，主治筋脉软弱、骨关节痛、咳嗽痰多、偏瘫健忘。骆驼蓬提取的生物碱通过中枢和外周机制发挥镇痛作用。此外，骆驼蓬生物碱能减轻免疫器官重量，减少SRFC(绵羊玫瑰花形成细胞)和抗体；减轻SRBC(致敏红细胞)诱导的足垫DTH(迟发性超敏)反应；不影响碳粒廓清功能和腹腔巨噬细胞吞噬功能，对体外PHA(植物血凝素)诱导3HTdR(氚标记胸苷)参入的淋巴细胞转化也有抑制作用，具有抑制细胞免疫和体液免疫的作用。

刺山柑具有祛风、除湿、通鼻窍、止瘀消肿、止痛活血之功效，外敷患处治风湿性关节炎和疮毒。刺山柑甲醇提取物可以减弱白细胞介素-1β诱导产生的对软骨细胞的损害作用。

所用阿里红、盒果藤为辅助药，清泻复合型异常粘液质，软化粘稠体液，消散寒气，解毒通滞。

具体实施方式

实施例1(以制备1000g为基数，制备片剂，以表的方式进行列举)

将经筛选好的刺山柑、阿里红、盒果藤、骆驼蓬混合粉碎至20目，用10倍量的水提取2次，温度为80℃，每次提取时间为1小时，用乙醇沉淀，醇沉浓度为50％，过滤，回收溶剂，浓缩，干燥，即干浸膏粉碎成粉末，与辅料充分混匀，按常规方法制成片剂。

注表中PVP分别为羧甲基淀粉钠和聚维酮

实施例2(以制备1000g为基数)

将经筛选好的刺山柑、阿里红、盒果藤、骆驼蓬混合粉碎至50目，用8倍量的50％乙醇溶液提取2次，温度为40℃，每次提取时间为1小时，回收溶剂，浓缩，干燥，即干浸膏粉碎成粉末，与辅料充分混匀，按常规方法制成片剂。

注表中CMS-Na、PVP分别为羧甲基淀粉钠和聚维酮。

实施例3(以制备1000g为基数)

制备方法同实施例1，按常规方法制成胶囊。

实施例4(以制备1000g为基数)

制备方法同实施例2，按常规方法制成胶囊。

实施例5(以制备1000g为基数)

制备方法同实施例1，按常规方法制成滴丸。

注表中PEG为聚乙二醇。

实施例6(以制备1000g为基数)

制备方法同实施例2，按常规方法制成滴丸。

注表中PEG为聚乙二醇。

实施例7

本发明所说药物抗关节炎药效评价

实验材料

药品与试剂受试药物：复方刺山柑提取物样品-1(以下简称FA-1)，制备方法同实施例1，棕黄色粉末，每克相当于生药量5.21g，临床拟用量(生药)每次3g，2次/天；复方刺山柑提取物样品-2(以下简称FA-2)，制备方法同实施例2，棕黄色粉末，每克相当于生药量5.64g，临床拟用量(生药)每次3g，2次/天。

阳性对照药：阿司匹林泡腾片，每次1片，4次/天，阿斯利康制药有限公司，批号：1012006。

试剂：Freund’s完全佐剂，美国Sigma公司，批号：050M8722；角叉菜胶，美国Sigma公司，批号：127H1227。

器材及试剂Sartorius天平，千分之一，德国。BJ-8402型热板测痛仪，中国浙江。PV-200足趾容积测量仪，成都泰盟科技有限公司。

受试动物Wistar雄性大鼠，体重130-170g，昆明种小鼠，体重18-22g，由实验动物中心提供，动物合格证号：新医动字SYXK(新)2003-0001。

实验室条件：动物房整体面积120m2，小动物室面积20-25m²，室温23±1℃，湿度40-60％，有空气净化装置。

实验方法：

佐剂致大鼠足趾肿胀的影响：

取Wistar雄性大鼠65只，体重159.7±18.9g，依体重随机分为6个组，分别为蒸馏水对照组(11只大鼠)，阳性对照药阿司匹林泡腾片组(0.18g/kg，10只大鼠)，FA-1高剂量组(0.21g/kg，11只大鼠)、低剂量组(0.10g/kg，11只大鼠)，FA-2高剂量组(0.19g/kg，11只大鼠)、低剂量组(0.10g/kg，11只大鼠)。各给药组灌胃给药，蒸馏水对照组给予等量的蒸馏水，每天一次，各组均连续给药22天。给药前每组大鼠先以容积法测量左、右后足趾容积，第一天给药后1小时，在大鼠左后足趾皮下注射Freund’s完全佐剂0.1ml。隔天测量每组大鼠左、右后足趾容积至第22天，并观察鼠耳红斑、尾部结节等出现的情况。计算并比较各组动物在不同时间足趾肿胀程度。

肿胀度＝致炎后足趾容积-致炎前足趾容积。

角叉菜胶致大鼠足趾肿胀的影响：

取Wistar雄性大鼠60只，体重157.7±23.2g，依体重随机分为6个组，每组各10只，分别为蒸馏水对照组，阳性对照药阿司匹林泡腾片组(0.18g/kg)，FA-1高、低(0.21g/kg、0.10g/kg)剂量组，FA-2高、低(0.19g/kg、0.10g/kg)剂量组。各给药组灌胃给药，蒸馏水对照组给予等量蒸馏水，每天一次，连续7天。未次给药1h后，无菌操作下，用41/2号针头给大鼠后左足趾腱膜下注射无菌的1％角叉菜溶液0.1ml/只致炎。采用容积法测量大鼠左后足趾，测定致炎前及致炎后1h、2h、3h、4h、6h左后足趾容积，以致炎前后足趾容积之差作为肿胀度。计算各组大鼠足趾肿胀度均值与标准差，并计算抑制率。

小鼠热板痛阈的影响(热板法)：

取昆明小鼠，于实验前一天用热板法进行痛阈筛选，热板仪温度控制在(55.0±0.5)℃，将小鼠放在热板上，记录小鼠第一次舔后足的时间，作为该小鼠的痛阈值，将痛阈值＜5s或者＞30s或跳跃者弃之不用。取筛选合格的雌性昆明小鼠60只，间隔5min再重新测定痛阈值1次，将2次痛阈值的平均值作为该鼠给药前痛阈值。从上述入选小鼠中选取60只称重，依体重随机分为6个组，每组各10只，分别为蒸馏水对照组，阳性对照药阿司匹林泡腾片组(0.26g/kg)，FA-1高、低(0.30g/kg、0.15g/kg)剂量组，FA-2高、低(0.28g/kg、0.14g/kg)剂量组。各组分别连续灌胃给药7天，于末次给药后30min、60min、180min将各组动物分别放置于热板测痛仪上，测定痛阈值。若在热板上60s仍无反应的立即取出，其痛阈值按60s计算。

对小鼠镇痛作用的影响(扭体法)：

取昆明小鼠60只，雌雄兼用，依体重随机分为6个组，每组各10只，分别为蒸馏水对照组，阳性对照药阿司匹林泡腾片组(0.26g/kg)，FA-1高、低(0.30g/kg、0.15g/kg)剂量组，FA-2高、低(0.28g/kg、0.14g/kg)剂量组。各组分别连续灌胃给药7天，末次给药30分钟后，各鼠均腹腔注射0.5％醋酸0.2ml/只。观察10分钟内各组小鼠出现扭体反应(腹部内凹)的次数，统计扭体次数。

数据统计方法：实验数据均用SPSS11.0统计软件进行统计。

试验结果：

对佐剂性关节炎大鼠的影响：

结果表明：各组大鼠左后足趾给予佐剂次日即呈明显肿胀，并逐日加重，于第10日出现二次肿胀，部分大鼠出现对侧后肢、前肢肿胀，全身足趾关节肿大等迟发超敏反应。各给药组与蒸馏水对照组相对应时间段比较，对佐剂所致大鼠左后足趾肿胀均有一定的抑制作用；其中阳性对照药从给予佐剂第8天至第22天起作用较为明显，与蒸馏水对照比较统计有差异(P＜0.05)，第14天起有显著差异(P＜0.01)；FA-1高剂量组第12日起与蒸馏水对照组比较统计有显著差异(P＜0.01)；FA-2低剂量组第6、16、18、22天与蒸馏水对照组比较统计有差异(P＜0.05)；FA-2高剂量组第8日至第12日与蒸馏水对照组比较统计有差异(P＜0.05)，第14日起与蒸馏水对照组比较统计有显著差异(P＜0.05)。

各给药组与蒸馏水对照组相应时间段大鼠右后足趾肿胀度比较，个别组统计虽有差异，但并无与药物或剂量依赖性相关的趋势，且肿胀度差值较小，认为无生物学意义。

表1对佐剂性关节炎大鼠左足趾肿胀度的影响

注：与蒸馏水对照组比*p＜0.05，**p＜0.01

表2对佐剂性关节炎大鼠右足趾肿胀度的影响

注：与蒸馏水对照组比*p＜0.05，**p＜0.01

大鼠角叉菜胶足趾肿胀的影响：

表3对大鼠角叉菜胶足趾肿胀度的影响

注：与蒸馏水对照组比*p＜0.05，**p＜0.01

表4复方刺山柑提取物对大鼠角叉菜胶足趾肿胀抑制率的影响

结果表明：复方刺山柑提取物及阳性对照药阿司匹林与对照组比较，对角叉菜胶致大鼠足趾肿胀均有抑制作用，其中阳性对照药组与蒸馏水对照组比较在各时间段统计均有差异，最大抑制率可达71.3％；FA-1、FA-2提取物各剂量组在1h、2h、3h、5h时间段与蒸馏水对照组比较统计有差异(p＜0.05)，其中FA-2高剂量组最大抑制率可达53.1％。

小鼠热板痛阈实验：

表5对小鼠热板痛阈时间的影响

注：与蒸馏水对照组比*p＜0.05，**p＜0.01

结果表明：复方刺山柑提取物及阳性对照药阿司匹林与对照组比较均可延长对小鼠热板痛阈时间，其中阳性对照药阿司匹林组在各时间段均有明显的延长，与蒸馏水对照组比较统计有差异(p＜0.05)，FA-1、FA-2提取物高剂量组亦可延长各时间段痛阈时间，与对照组比较统计有差异(p＜0.05)。

小鼠镇痛作用(扭体法)：

表6对冰醋酸致小鼠扭体反应的次数的影响

注：与蒸馏水对照组比**p＜0.01，FA-1与FA-2相应剂量组之间比较+p＜0.05。

结果表明：FA-1提取物及阳性对照药阿司匹林与蒸馏水对照组比较均能减少冰醋酸致小鼠扭体反应的次数，其中阳性对照药阿司匹林组有明显的抑制作用，抑制百分率可达51.8％，FA-1亦有明显的抑制作用，抑制百分率可达48.2％。FA-1与FA-2相应剂量组之间比较，高剂量组统计差异。

结论：实验结果表明，复方刺山柑提取物样品-1(FA-1)、复方刺山柑提取物样品-2(FA-2)提取物高剂量组能抑制由佐剂与角叉菜胶引起的大鼠足趾肿胀，能提高热板小鼠疼痛阈值。复方刺山柑提取物样品-1(FA-1)与复方刺山柑提取物样品-2(FA-2)相应剂量组之间比较，高剂量组统计有差异。

通过以上实验结果提示：复方刺山柑提取物样品-1(FA-1)、复方刺山柑提取物样品-2(FA-2)提取物均具有抗风湿、抗炎、对热板镇痛作用。

Claims (4)

1.一种治疗风湿病的药物，其特征在于它是由原料药与辅料制成，原料药为刺山柑5-80份，阿里红5-60份，盒果藤5-60份，骆驼蓬5-60份，辅料为淀粉、糊精、聚维酮，硬脂酸钠、植物油、甘油明胶、羧甲基淀粉钠、液体石蜡或虫胶10-90份。

2.根据权利要求1所述的治疗风湿病的药物，其特征在于它是由原料药物与辅料制成原料药为刺山柑10-40份，阿里红5-30份，盒果藤5-30份，骆驼蓬5-30份，辅料为淀粉、糊精、聚维酮，硬脂酸钠、植物油、甘油明胶、羧甲基淀粉钠、液体石蜡或虫胶10-45份。

3.根据权利要求1所述的治疗风湿病的药物的制备方法，其特征在于具体操作按下列步骤进行：

a、将经筛选好的刺山柑、阿里红、盒果藤和骆驼蓬混合粉碎至10-70目，用4-18倍量的水或10-95％乙醇提取1-4次，温度为30-100℃，每次提取时间为1-3小时；

b、将步骤a提取物回收溶剂，浓缩，干燥，即得干浸膏，粉碎成粉末，再与医学上可接受的辅料淀粉、糊精、聚维酮，硬脂酸钠、植物油、甘油明胶、羧甲基淀粉钠、液体石蜡或虫胶充分混匀，按常规制药方法制成胶囊、片剂或滴丸。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤a用水提取的药材提取后用乙醇沉淀，醇沉浓度为40-80％。