CN1899436A - 一种中药复方制剂的制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属中药领域，涉及中药复方制剂，具体涉及主要含黄柏和苍术的治疗骨关节病的复方制剂及其制备方法。本发明采用中药材黄柏、川芎、苍术、羌活、桂枝、威灵仙为主药，配以辅料，制成治疗骨关节病的复方制剂。具体制备方法为：黄柏、川芎、苍术、羌活、桂枝、威灵仙水煎2次，减压浓缩干燥后，60Co－γ射线辐照灭菌(8KGy)；干浸膏混匀后装入胶囊即得。实验表明：本发明中药复方制剂的高、中、低剂量均有一定的抗炎、镇痛作用。临床研究表明，可有效缓解骨关节炎症状。本发明复方制剂能较好治疗骨关节病，服用方便，长期服用无任何毒副作用。本发明公开的制备方法，能高效率地保留药材中的有效成分，简化中药制剂的制备工艺，有利于大生产的操作。

Description

一种中药复方制剂的制备方法和用途

技术领域

本发明属中药领域，涉及中药复方制剂，具体涉及一种含黄柏和苍术为主要组合物的治疗骨关节病的复方制剂及其制备方法和用途。

背景技术：

骨关节病(Osteoarthritis OA)是全球范围内的常见病与多发病之一，好发于中、老年人群，发病率随年龄增长而升高，伴随社会人口的老龄化，如何更好地防治OA已成为社会和医务界所共同关注的卫生保健问题。关节炎是最常见的慢性疾病之一，素有“头号致残疾病”之称。关节炎共有100多种类型，其中最常见的是骨关节病和类风湿关节炎两种。全世界有3.55亿关节炎患者，其中1.9亿人患骨关节病。在我国，50岁以上的人群中有50％、65岁以上人群中有90％的女性和80％的男性患有骨关节病，成为老年人功能病废、生活质量下降的主要原因之一。为了增进全世界范围内患有肌肉与骨骼疾病的患者的健康，国际上一些骨科专家和患者共同努力发起“骨骼与关节健康十年行动2000-2010”，并获得了WHO和世界银行的积极支持。目前已有美国、英国等42个国家和地区的政府正式宣布认可和支持此项行动。2002年10月12日，第三个国际关节炎日，中国政府宣布正式加入此项计划的实施中。

目前，骨关节病的治疗以非手术治疗为主，西药多用各类非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)，近年来也开始运用缓解症状药即软骨保护剂，NSAIDs一直是世界上处方量最大的药物之一。近年来，COX-2选择性抑制的新NSAIDs成为生物制药产业的热门发展领域。1999年，这类药品销售额为14.7亿美元，2000年达到了26亿美元，增长极其迅速，其中，美国市场销售额22亿美元，增长了63％。软骨保护剂的口服制剂服用一般在三周以上，也称为慢作用缓解症状药。因此，医药界一直在致力于寻找更理想的治疗骨关节病的药物，近几年来中医药已成为研究的热点。中医药治疗骨病的历史悠久，从中医中药合成调整人体机能的观点出发，按标本兼治的原则合理组方，寻找一个突破口，是一有望获满意疗效的可行途径。按中医理论对本病的认识，配伍得当，制剂合理的中药有缓解症状，延缓软骨退变的作用。研制开发出治疗骨关节病安全有效的中药，必将为解决广大患者疾苦做出贡献，并产生极大的社会及经济效益。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有养血润筋、通络止痛作用的治疗骨关节病的中药复方制剂及其制备方法。

中医学虽无明确的骨关节病病名，有关此类疾病的症状描述多见于“痹”的范畴，历代医家论治此类疾病各有特色，近年来的许多学者运用中医药治疗骨关节病也取得相应的疗效。近人多将骨关节病归为痹证(骨痹)，这种归类多以本病疼痛、功能障碍的临床症状为依据，《内经》“痹，闭也......风寒湿三气杂至，合而为痹也”致疼痛、行动受限等症状。《中藏经》也指出“骨痹者，乃嗜欲不节，伤于肾也，肾气内消......则精气日衰......邪气妄入”。各家报道均认为本病与肝肾亏虚，外邪侵入筋骨致脉络不通，客邪留滞，痹证乃成。

本发明采用中药材黄柏、川芎、苍术、羌活、桂枝和威灵仙为主药，配以辅料，制成本发明治疗骨关节病的复方制剂。

本发明所涉及的中药材为中国药典2000年版一部所收载中药，并符合药典质量要求。

本发明复方制剂所述组分配比如下述，为质量/质量百分比：

黄柏20-40％；苍术20-40％；川芎10-20％；羌活10-20％；桂枝1-10％；威灵仙1-10％。

本发明复方制剂通过下述方法和步骤制备：黄柏、苍术、川芎、羌活、桂枝和威灵仙，90℃加水提取二次，第一次次加水6倍量，提取30分钟，第二次加水4倍量，提取30分钟，过滤，合并煎出液，减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(80℃)清膏，减压干燥(60℃，0.08MPa)，粉碎成细粉(过40目)，⁶⁰Co-γ射线辐照灭菌(8KGy)，与干浸膏混匀，装入胶囊或添加辅料压成片剂即得。

所得胶囊或片剂，经含量测定及鉴别和崩解度、水分含量等质量检查，结果表明，符合中国药典2000年版对片剂常规检查的各项规定。

本发明复方制剂的药效与用途研究

一：抗炎作用实验

1实验材料

1.1受试药物：本发明中药复方制剂。

1.2受试动物：SD大鼠，体重160g±8g。

2实验方法与结果

大鼠角叉菜胶足趾肿胀法  按体重随机分为5组，每组8只，雌雄各半。实验当日，正常对照组给予等量生理盐水，芬必得组118mg/Kg，本发明复方制剂低剂量组0.16g/Kg，本发明复方制剂中剂量组0.31g/Kg，本发明复方制剂高剂量组0.62g/Kg。各组药物灌胃，给药容量0.2ml/只。以1％的角叉菜为致炎剂，分别在大鼠右后肢足跖皮下注射0.1ml。致炎前测定各组大鼠右后跖的正常体积，致炎后15min、1h、2h、4h、6h、24h再测定各组大鼠右后跖的体积。纪录结果，按下式计算肿胀率。肿胀率(％)＝[(致炎后足跖容积--致炎前足跖容积)]/致炎前足跖容积×100％。

        各组药物对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响( x±s)

药物	致炎后不同时间肿胀率
								15min	1h	2h	4h	6h	24h
空白组	0.38±0.12	0.63±0.10	0.69±0.16	0.55±0.16	0.51±0.07	0.26±0.08
							芬必得组	0.49±0.08Δ	0.48±0.13*	0.72±0.21Δ	0.39±0.17Δ	0.22±0.02*	0.06±0.01*
本发明复方制剂高剂量组	0.41±0.10Δ	0.54±0.13Δ	0.65±0.08Δ	0.50±0.07Δ	0.35±0.07Δ	0.02±0.01*
							本发明复方制剂中剂量组	0.46±0.12Δ	0.61±0.25Δ	0.66±0.24Δ	0.52±0.16Δ	0.37±0.22Δ	0.18±0.04Δ
本发明复方制剂低剂量组	0.26±0.22Δ	0.39±0.16*	0.40±0.19*	0.34±0.20*	0.19±0.06*	0.09±0.01*

注：^*与空白组P＜0.05；^Δ与空白组P＞0.05

结果显示，本发明复方制剂低剂量组有较好的抑制大鼠足跖肿胀的作用，并有维持作用。

二：镇痛作用实验

1实验材料

1.1受试药物：本发明复方制剂为中药复方制剂。

1.2受试动物：昆明种小白鼠，体重20g±0.5g，雌雄各半。

2实验方法与结果

2.1小鼠热板法  采用小鼠热板法，控制实验温度为18℃，热板温度为55℃±0.5℃。小鼠放于热板上，至出现舔足所需时间，作为痛阈值。取痛阈合格(5-30秒)小白鼠60只，按体重随机分为5组，每组12只，雌雄各半。实验当日，正常对照组给予等量生理盐水，各组给药剂量同抗炎实验。各组药物灌胃，给药容量0.2ml/只。测定用药前、用药后0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时的小鼠痛阈值。

                    药物对小鼠痛阈的影响( x±s)单位：s

组别	用药前	0.5小时	1小时	1.5小时	2小时	3小时	4小时
								空白组	5.90±1.28	5.38±1.15	6.00±1.47	6.57±1.75	7.75±1.41	8.89±2.21	9.74±2.09
芬必得组	5.06±1.27☆	5.88±1.96☆	8.09±2.63*	11.21±4.88**	13.71±7.05**	12.59±4.62**	10.12±3.79☆
								本发明复方制剂高剂量组	5.20±1.19☆	8.51±2.47**Δ	10.42±2.89**	9.51±2.72*	9.16±3.10☆	8.58±2.33☆	6.37±1.39
本发明复方制剂中剂量组	5.77±1.43☆	8.52±1.32**Δ	9.96±3.26**△	8.61±1.89*	9.05±3.32☆	6.67±2.33☆	5.49±1.71
								本发明复方制剂低剂量组	5.50±0.98☆	7.93±2.48*Δ	8.80±2.18*	9.84±2.29*	7.23±1.23☆	6.59±1.70☆	5.67±1.43

注：在同时间点与空白组相比，^**P＜0.01，^*P＜0.05，^☆P＞0.05；在同时间点与芬必得组相比^ΔP＜0.05

结果显示，本发明复方制剂三种剂量组均有一定提高小鼠痛阈的作用，且峰值出现较快(1小时)，持续1小时后开始下降。

2.2大鼠扭体法  SD大鼠，雌雄各半，体重200g±5g，用辐射热照射大鼠尾部，以甩尾为痛反应指标，记录反应潜伏期作为痛阈值。预先进行检测，以甩尾时间在5-10秒的大鼠，实验动物分5组，每组8只，实验当日，正常对照组给予等量生理盐水，芬必得组118mg/Kg，本发明复方制剂I组0.16g/Kg，本发明复方制剂II组0.31g/Kg，本发明复方制剂III组0.62g/Kg。各组药物灌胃，给药容量0.2ml/只。连续测试二次，其均值作为基础痛阈，其后每隔半小时测一次，连续至用药后2小时。测试中若照射超过不出现甩尾30秒，即中断照射。

                             药物对大鼠痛阈的影响

组别	痛反应时间(秒)					痛阈提高
							前	0.5h	1.0h	1.5h	2.0h	(％)
	本发明复方制	7.4±1.0	9.1±1.7	12.9±3.5	11.5±2.4	9.8±1.7							74.3

剂低剂量组
							本发明复方制剂中剂量组	8.1±1.0	11.4±2.0	14.7±0.9	15.3±1.2	12.4±4.1	89.6
本发明复方制剂高剂量组	6.2±0.7	10.8±2.1	13.2±3.1	15.5±2.8	16.5±4.0	165.9
							芬必得组	7.2±1.2	11.9±2.8	17.5±4.2	15.0±5.4	11.0±3.3	143.6
空白组	6.9±0.9	7.1±1.2	6.6±2.3	7.0±1.1	7.2±1.4	/

结果显示，本发明复方制剂低、中、高和芬必得均有不同程度延长大鼠痛反应时间的作用。

三：本发明复方制剂治疗膝骨关节病的临床报告

1病例选择

1.1入选标准

门诊患者，年龄大于18岁，满足美国风湿学院诊断膝关节OA的诊断标准并且功能I，II或III级。即：膝OA临床诊断标准(ACR 1986)：①1个月里大多数日子膝痛；②关节活动时响声；③晨僵小于或等于30min；④年龄大于或等于38岁；⑤膝关节骨性肿胀伴弹响；⑥膝关节骨性肿胀不伴弹响；最少存在①、②、③、④或①、②、③、⑤或①、⑥。患者需是有症状的OA患者，其证据是在停用NSAIDs或其他镇痛药后症状和体征恶化。患者在接受试验药的前4周未用过口服、肌肉注射、关节注射或软组织注射皮质激素。

1.2排除标准  伴有活动性胃肠道、肾脏、肝脏疾病或凝血功能障碍的患者，恶性肿瘤患者(除非已手术切除，5年以上无复发)，以及试验前30d内有食道或消化道溃疡的患者；诊断有炎性关节炎，痛风或急性膝关节创伤者。

2.样本量计算

根据报道的资料，4周治疗后WOMAC指数下降14，标准差在20.5为标准疗效评估，每组30例患者的样本，统计权力为80％，α为0.05是能比较出二组间的统计学差异。

3.服药方法

计有本发明复方制剂A，B二种制剂药物使用，A药组分为黄柏30％、苍术30％、川芎15％、羌活15％、桂枝5％、威灵仙5％，按所述方法提取制成胶囊，每粒胶囊0.35g，3#Bid；B药组分为黄柏20％、苍术40％、川芎20％、羌活18％、桂枝1％、威灵仙1％，按所述方法提取制成胶囊，每粒胶囊0.35g，3#Bid；每组有30位患者入选，作自身前后及随机对照比较。

4.WOMAC评价方案

主要疗效终点指标为平地行走疼痛程度(0-100mmVAS法)。

5.统计分析

采用ITT分析集进行统计分析，缺省数据采用CFLO法(Carrying Forward ofthe Last Observation)进行推算。假设检验水准定为0.05，用Kolmogorov-Smirnov法对计量资料进行正态性检验，采用重复测量方法(General Linear ModelRepeated measures)对两组的差别进行检验并进行趋势分析。对四格表的计数资料采用卡方检验。

                                结果

表1患者的一般资料

表2治疗情况一览表

	A(n＝30)				B(n＝30)				2p-value
										1基线	2周	4周	从基线至治疗结束时改善率	1基线	2周	4周	从基线至治疗结束时改善率
	3平地行走疼痛4(％改善率)	42±27	34±24(19％)	28±22(17％)	33％	39±21	32±20(18％)	27±20(15％)										31％	0.756
3疼痛4(％改善率)									32±16	26±13(18％)	22±11(15％)	31％	31±15	26±16(16％)	22±16(15％)	29％	0.699
	3僵硬4(％改善率)	22±22	19±20(14％)	16±17(16％)	27％	18±23	15±20(17％)	13±18(13％)										28％	0.782
3功能情况4(％改善率)									33±14	27±12(18％)	24±9(11％)	27％	33±15	27±16(18％)	23±16(15％)	30％	0.856

1：二组间在四个项目中的基线值均无统计差异(P＞0.05)

2：重复测量时的P值.，即检测二组间自基线至随访完成后的改善情况有无差异

3：在同一组内三次随访间均有显著差异(P＜0.01)

4：本次随访与上次随访间的改善率

研究结果分述如下：

1病人的一般情况  本发明复方制剂二组间无基线差异。

2有效情况  综合整个治疗过程，采用WOMAC终点疗效指标进行评估，运用重复测量的方差分析，则二组药物之间无显著性差异。

每组内自身前后比较，则每组药物均可有效改善OA症状(P＜0.01)。

本发明复方制剂的实验与临床结果表明，能较好治疗骨关节病，服用方便。本发明公开的制备方法，能高效率地保留药材中的有效成分，简化中药制剂的制备工艺，有利于大生产的操作。

具体实施方式

实施例1

按组分配比：黄柏30％；苍术30％；川芎15％；羌活15％；桂枝5％；威灵仙5％；称取药材，90℃加水提取二次，第一次次加水6倍量，提取30分钟，第二次加水4倍量，提取30分钟，过滤，合并煎出液，减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(80℃)浸膏，减压干燥(60℃，0.08MPa)，粉碎成细粉(过40目)，⁶⁰Co-γ射线辐照灭菌(8KGy)，与干浸膏混匀，装入胶囊即得(0.35g/粒)。

实施例2

按组分配比：黄柏40％；川芎10％；苍术30％；羌活10％；桂枝5％；威灵仙5％；称取药材，90℃加水提取二次，第一次次加水6倍量，提取30分钟，第二次加水4倍量，提取30分钟，过滤，合并煎出液，减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(80℃)浸膏，减压干燥(60℃，0.08MPa)，粉碎成细粉(过40目)，⁶⁰Co-γ射线辐照灭菌(8KGy)，与干浸膏混匀，添加辅料压成片剂即得(0.4g/粒)。

实施例3

按组分配比：黄柏20％；苍术40％；川芎20％；羌活18％；桂枝1％；威灵仙1％；称取药材，90℃加水提取二次，第一次次加水6倍量，提取30分钟，第二次加水4倍量，提取30分钟，过滤，合并煎出液，减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(80℃)浸膏，减压干燥(60℃，0.08MPa)，粉碎成细粉(过40目)，⁶⁰Co-γ射线辐照灭菌(8KGy)，与干浸膏混匀，装入胶囊即得(0.35g/粒)。

Claims (6)

1.一种治疗骨关节病的中药复方制剂，其特征是以黄柏和苍术为主要组合物，经过提取制成。

2.按权利要求1所述的中药复方制剂，其组分配比如下述(用量为质量百分比)：黄柏20-40％；苍术20-40％；川芎10-20％；羌活10-20％；桂枝1-10％；威灵仙1-10％。

3.按权利要求1所述的中药复方制剂，经过提取制成的胶囊剂或添加辅料压制成片剂。

4.按权利要求1所述的中药复方制剂，其特征是所述的制剂最佳质量百分比为：黄柏30％；苍术30％；川芎15％；羌活15％；桂枝5％；威灵仙5％。

5.按权利要求1所述的中药复方制剂的详细制备方法，如下步骤：按组分配比黄柏、苍术、川芎、羌活、桂枝和威灵仙，90℃加水提取二次，第一次加水6倍量，提取30分钟，第二次加水4倍量，提取30分钟，过滤，合并煎出液，减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(80℃)浸膏，减压干燥(60℃，0.08MPa)，粉碎成细粉(过40目)，60Co-γ射线辐照灭菌(8KGy)，与干浸膏混匀，装入胶囊即得(0.35g/粒)。

6.按权利要求1所述的中药复方制剂的用途为，有一定的抗炎、镇痛作用，临床研究证实可以有效缓解骨关节病症状。