CN102372741B - 一种唑来膦酸晶体及其冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种唑来膦酸，具体讲，涉及一种唑来膦酸晶体，及其冻干粉针剂。所述唑来膦酸晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.1°、12.6°、14.8°、16.1°、16.4°、17.4°、20.6°、21.1°、21.6°、22.3°、23.3°和25.5°显示有特征峰。本发明还涉及一种由唑来膦酸晶体制备的冻干粉针剂，所述冻干粉针剂的组成为：唑来膦酸晶体、乳糖和碳酸氢钠，唑来膦酸晶体与乳糖的质量比为1∶0.5～1.5；优选质量比为1∶0.8～1.2，更优选为1∶1。本发明的唑来膦酸冻干粉针剂，其稳定性高，并且复溶液的澄清度、不溶性颗粒等指标也好于现有技术。

Description

一种唑来膦酸晶体及其冻干粉针剂

技术领域

本发明涉及一种唑来膦酸，具体讲，涉及一种唑来膦酸晶体，及其冻干粉针剂。

背景技术

唑来膦酸，化学名：1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1，1-二磷酸一水化物，英文名：zoledronic acid；[1-Hydroxy-(1H-imidazol-1-yl)-phosphonoethyl]phosphonic acid monohydrate，CAS号：118072-93-8，分子量：290.11，分子式：C₅H₁₀N₂O₇P₂·H₂O，结构式如下：

唑来膦酸为第三代异环型高选择性双膦酸类药物，由瑞士Novartis公司开发，2000年8月在加拿大批准上市，2002年获美国FDA批准，可有效抑制破骨细胞的异常活性，降低癌症患者骨及软组织转移，用于治疗癌症引起的高钙血症和多发性骨髓瘤及实体瘤的骨转移，对溶骨型、混合型和成骨型骨转移均有效。

双膦酸盐类为焦膦酸盐的类似物，其特点是可抑制破骨细胞介导的骨吸收，可渗入骨基质，直接干扰骨的吸收过程，有明显止痛作用，而且不良反应小，肾功能损害轻。唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，与第一代双磷酸盐(如氯甲双膦酸盐和依替膦酸钠)和第二代双膦酸盐(替鲁膦酸盐和氨羟丙双膦酸盐)相比具有较好的效价强度、作用时间长和给药剂量小，患者容易接受，是比较理想的治疗肿瘤骨转移疼痛、高钙血症药物。

双膦酸盐用于治疗癌症骨转移引起的疼痛，主要通过如下几个方面起作用：

(1)能牢固地吸附在骨小梁的表面，形成一层保护膜，选择性地阻止破骨细胞的骨溶解作用；

(2)抑制破骨细胞的发育成熟，从而抑制其活性；

(3)抑制前列腺素及乳酸等致痛介质的产生。

国外大量临床研究证明，唑来膦酸在改善癌症骨转移引起的并发症如疼痛、病理性骨折、脊髓压迫症和高钙血症方面起到了较好的疗效，提高了生存质量。长期动物研究表明，唑来膦酸可抑制骨吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响，在初始24小时内，给药量的44±18％排泄到尿中，其余的主要滞留在骨组织中。唑来膦酸与血细胞没有亲和性，与血浆蛋白的结合性也较低(大约为22％)，而且不依赖于唑来膦酸的浓度，将注射时间从5分钟增加到15分钟，在注射结束时，唑来膦酸浓度降低了30％，但对AUC没有影响。

专利申请200510038615.4公开了唑来膦酸冻干粉针剂及其制备方法，该发明公开了一种唑来膦酸冻干粉针的配方：唑来膦酸3.50～5.50份，冻干赋形剂70～100份，pH值调节剂4～8份；其制备方法为：取一种冻干赋形剂70～100份与一种pH值调节剂4～8份，加水溶解，再与唑来膦酸3.50～5.50份混合溶解，用一种pH值调节剂调解pH值后，分装入瓶，冻干后，封口。该冻干粉针在配置完成后采用了活性炭过滤，其澄清度和不溶性微粒易受到活性炭的影响。

专利申请201010505585.4公开了一种供注射用的唑来膦酸组合物及其制备方法，该组合物是通过下列方法制备而成：1、药液配制：选取唑来膦酸和枸橼酸钠为原料，其中唑来膦酸和枸橼酸钠的重量比例为1∶0.5～2，称取适量的原料置配制罐内，加注射用水至溶液重量为唑来膦酸重量的250～1250倍，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为4.0～6.0；2、活性炭整理；3、吸附；4、无菌过滤、分装；5、真空冷冻干燥即得供注射用的唑来膦酸组合物。该方法对活性炭进行了处理，但制备工艺复杂，处理时间长。

本发明经过研究，制备出一种唑来膦酸晶体，并制备了该唑来膦酸晶体的冻干粉针。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出一种唑来膦酸的晶体。

本发明的第二发明目的在于提出该唑来膦酸晶体的冻干粉针。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种唑来膦酸晶体，该唑来膦酸晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.1°、12.6°、14.8°、16.1°、16.4°、17.4°、20.6°、21.1°、21.6°、22.3°、23.3°和25.5°显示有特征峰。

本发明的第一优选技术方案为：该唑来膦酸晶体的制备方法为，按照每100ml注射用水加入2～3克的唑来膦酸固体的比例配制溶液，30～40℃加入重量百分比为0.01～0.05％的针用活性炭，搅拌1～1.5小时后过滤；将滤液加热至80～96℃，在频率为15～30KHz、输出功率为30～60W的声场下，边搅拌边加入室温的乙醇和异丁醇的混合溶液，混合溶剂加完后停止搅拌，降温至35℃～42℃，得到晶体后去除声场，静置1～2小时；过滤，用蒸馏水洗涤，真空干燥2～8小时，得到唑来膦酸晶体。针用活性炭的用量优选为溶液质量的0.03％。

本发明的第一优选技术方案为：所述声场的频率为18～24KHz，优选20～22KHz；输出功率为35～55W，优选40～45W。

本发明的第二优选技术方案为：所述的乙醇和异丁醇混合溶液中乙醇和异丁醇的体积比为1∶0.1～1；优选1∶0.25～0.75，更优选1∶0.5～0.75。

本发明的第三优选技术方案为：所述的加入的乙醇和异丁醇的混合溶液与唑来膦酸溶液的体积比为0.5∶1～2，优选0.5∶1～1.25。

本发明的第四优选技术方案为：所述的加入的乙醇和异丁醇的混合溶液的速度为1～2ml/min，搅拌速度为45～90转/min。

本发明还涉及一种由唑来膦酸晶体制备的冻干粉针剂，所述冻干粉针剂的组成为：唑来膦酸晶体、乳糖和碳酸氢钠，所述唑来膦酸晶体与乳糖的质量比为1∶0.5～1.5；优选质量比为1∶0.8～1.2，更优选为1∶1。

本发明的唑来膦酸晶体的冻干粉针剂的制备方法包括如下步骤：

(1)于配液罐中加入注射用水，加入处方量的唑来膦酸晶体和乳糖，充分搅拌至溶解；

(2)向步骤(1)的溶液中加入质量百分比为0.01～0.1％的针用活性炭，搅拌吸附15～45分钟、优选25～40分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.2μm一次除菌滤器过滤及0.2μm二次终端除菌过滤，所加入针用活性炭的质量百分比优选为0.03％；

(3)用碳酸氢钠溶液调节药液pH值5.0～6.0，优选为5.6～5.8，更优选5.7；补加注射用水，混匀，供灌装用；

(4)滤液分装，半加塞，冷冻干燥，压塞，检验合格后出箱；

冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；

预冻阶段：将搁板温度以6.5～8.5℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，再以6.8～7.8℃/min的速度降温至-40～-50℃，抽真空；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.20～0.40℃/min的速度缓慢升至-5～-1℃，保温，待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温3～5小时；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.45～0.6℃/min的速度升至17～19℃，保温1小时，搁板继续以0.2～0.4℃/min的速度升至38～42℃。

其中，加入唑来膦酸晶体时注射用水的温度为0～10℃，优选1～8℃。

所述的冷冻干燥的步骤为进一步优选为：

预冻阶段：将搁板温度以7.0℃/min的速度降至降至-30℃，停止降温，保温1小时，再以7.5℃/min的速度降温至-40～-50℃，抽真空；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.3～0.36℃/min的速度缓慢升至-3℃；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.5～0.55℃/min的速度升至18℃，保温1小时，搁板继续以0.25～0.3℃/min的速度升至40℃。

下面对本发明的内容作进一步的解释和说明。

本发明制备了一种新的唑来膦酸的晶体，唑来膦酸晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.1°、12.6°、14.8°、16.1°、16.4°、17.4°、20.6°、21.1°、21.6°、22.3°、23.3°和25.5°显示有特征峰，测定其熔点为230～233℃，性状为白色结晶性粉末。本发明的唑来膦酸晶体的制备方法为：按照每100ml注射用水加入2～3克的唑来膦酸固体的比例配制溶液，30～40℃加入重量百分比为0.01～0.05％的针用活性炭，搅拌1～1.5小时后过滤；将滤液加热至80～96℃，在频率为20～22KHz，输出功率40～45W的声场下，边搅拌边加入室温的体积比为1∶0.5～0.75的乙醇和异丁醇的混合溶液，混合溶液与唑来膦酸溶液的体积比为0.5∶1～1.25，混合溶液的加入速度为1～2ml/min，搅拌速度为45～90转/min。混合溶剂加完后停止搅拌，降温至35℃～42℃，得到晶体后去除声场，静置1～2小时；过滤，用蒸馏水洗涤，真空干燥2～8小时，得到唑来膦酸晶体。该方法制备得到的唑来膦酸晶体的X射线衍射图谱的特征峰与现有技术不同，并经高效液相色谱检测，该晶体的纯度为99.95％，有机溶剂残留极微量。

本发明通过控制结晶的条件，制备出了一种新的唑来膦酸晶体，本发明通过对温度、声场、流加速度、搅拌速度的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。本发明采用了在一定声场下对唑来膦酸进行结晶，本发明经过反复的实验，通过对声场输出功率和频率的控制，使本发明中的声场促进晶核生成，并且不影响晶体的生成。在过饱和溶液中附加声场，会产生空化气泡，气泡的非线性振动以及气泡破灭时产生的压力，使分子间作用力减弱，溶液粘度下降，增加了溶质分子间的碰撞机会而易于成核，且气泡破灭时除产生的压力外，会产生气泡云雾状，这有助于降低界面能，使具有新生表面的晶核质点变得较为稳定，得以继续长大为晶核。本发明通过外加声场和其他条件的控制，改变了唑来膦酸的结晶条件，得到了一种与现有唑来膦酸一水合物不同的唑来膦酸的新晶型。经稳定性试验证实，该晶体的纯度高，稳定性好，适于制备注射剂。

本发明还对结晶的温度、搅拌的速度等条件进行了控制，从而得到晶体粒度分布更均匀、粒度适中，复溶性好。

本发明还涉及一种由唑来膦酸晶体制备的冻干粉针剂，所述冻干粉针剂的组成为：唑来膦酸晶体、乳糖和碳酸氢钠，所述唑来膦酸晶体与乳糖的质量比为1∶0.5～1.5；优选质量比为1∶0.8～1.2，更优选为1∶1。本发明通过处方筛选试验，采用乳糖作为赋形剂，其冻干粉针的外观良好，采用碳酸氢钠作为pH调节剂，碳酸氢钠与主药物无反应，并且可以保持pH的恒定，从而进一步保证了制剂的稳定性。

本发明的冻干粉针剂的制备方法采用分阶段升温升华干燥，使得冻结后的制品在升温的过程中保持外形饱满不萎缩、色泽均一，并且干燥后的成品复溶性好，而且在保证升华效果的同时缩短了时间，提高了升华效率。二次干燥阶段将搁板温度升至38～42℃，保证水分最大限度被蒸发，同时保证成品的稳定性和质量。

经试验证实，本发明采用唑来膦酸晶体制备的冻干粉针，其稳定性更高，并且其澄清度高、不溶性微粒符合注射剂要求。

附图说明

图1为实施例1制备的唑来膦酸晶体的X粉末射线衍射图谱。

本发明的具体实施方式仅限于进一步补充和说明本发明的内容，并不对本发明的内容构成限制。

具体实施方式

实施例1唑来膦酸晶体的制备

1.称取唑来膦酸固体30克，加入到1000ml注射用水中，在30～40℃温度条件下，加入重量百分比为0.05％的针用活性炭，搅拌1～1.5小时后过滤；

2.配制体积比为1∶1的乙醇和异丁醇的混合溶液；将滤液加热至80～96℃，在频率为22KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入500ml室温的混合溶液；加入速度为1～2ml/min，搅拌速度为45～90转/min；

3.混合溶剂加完后停止搅拌，降温至35℃～42℃，得到晶体后去除声场，静置1～2小时；过滤，用蒸馏水洗涤，真空干燥4小时，得到唑来膦酸晶体。

所得到的唑来膦酸晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，测定其熔点为232.5℃，经高效液相色谱检测，该晶体的纯度为99.95％。

实施例2唑来膦酸晶体的制备

1.称取唑来膦酸固体20克，加入到1000ml注射用水中，在30～40℃温度条件下，加入重量百分比为0.03％的针用活性炭，搅拌1～1.5小时后过滤；

2.配制体积比为1∶0.5的乙醇和异丁醇的混合溶液；将滤液加热至80～96℃，在频率为22KHz、输出功率为42W的声场下，边搅拌边加入250ml室温的混合溶液；加入速度为1～2ml/min，搅拌速度为45～90转/min；

3.混合溶剂加完后停止搅拌，降温至35℃～42℃，得到晶体后去除声场，静置1～2小时；过滤，用蒸馏水洗涤，真空干燥6小时，得到唑来膦酸晶体。

所得到的唑来膦酸晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与图1相似，测定其熔点为232.1℃，经高效液相色谱检测，该晶体的纯度为99.95％。

实施例3唑来膦酸晶体的制备

1.称取唑来膦酸固体25克，加入到1000ml注射用水中，在30～40℃温度条件下，加入重量百分比为0.03％的针用活性炭，搅拌1.5小时后过滤；

2.配制体积比为1∶0.75的乙醇和异丁醇的混合溶液；将滤液加热至80～96℃，在频率为22KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入250ml室温的混合溶液；加入速度为1～2ml/min，搅拌速度为45～90转/min；

3.混合溶剂加完后停止搅拌，降温至35℃～42℃，得到晶体后去除声场，静置1～2小时；过滤，用蒸馏水洗涤，真空干燥6小时，得到唑来膦酸晶体。

所得到的唑来膦酸晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与图1相似，测定其熔点为232.3℃，经高效液相色谱检测，该晶体的纯度为99.95％。

实施例4唑来膦酸晶体的制备

1.称取唑来膦酸固体30克，加入到1000ml注射用水中，在30～40℃温度条件下，加入重量百分比为0.03％的针用活性炭，搅拌1.5小时后过滤；

2.配制体积比为1∶0.25的乙醇和异丁醇的混合溶液；将滤液加热至80～96℃，在频率为24KHz、输出功率为35W的声场下，边搅拌边加入500ml室温的混合溶液；加入速度为2ml/min，搅拌速度为45～9转/min；

3.混合溶剂加完后停止搅拌，降温至35℃，得到晶体后去除声场，静置2小时；过滤，用蒸馏水洗涤，真空干燥8小时，得到唑来膦酸晶体。

所得到的唑来膦酸晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与图1相似，测定其熔点为232.3℃，经高效液相色谱检测，该晶体的纯度为99.95％。

实施例5唑来膦酸晶体注射剂的制备

(1)于配液罐中加入2℃注射用水，加入处方量的实施例1制备的唑来膦酸晶体和乳糖，充分搅拌至溶解；

(2)向步骤(1)的溶液中加入质量百分比为0.03％的针用活性炭，搅拌吸附30分钟、优选25～40分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.2μm一次除菌滤器过滤及0.2μm二次终端除菌过滤；

(3)用碳酸氢钠溶液调节药液pH值5.8，补加注射用水，混匀，供灌装用；

(4)滤液分装，半加塞，冷冻干燥，压塞，检验合格后出箱；

冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；

预冻阶段：将搁板温度以7.0℃/min的速度降至降至-30℃，停止降温，保温1小时，再以7.5℃/min的速度降温至-40～-50℃，抽真空；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.35℃/min的速度缓慢升至-3℃；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.55℃/min的速度升至18℃，保温1小时，搁板继续以0.3℃/min的速度升至40℃。

实施例6唑来膦酸晶体注射剂的制备

(1)于配液罐中加入4℃注射用水，加入处方量的实施例2制备的唑来膦酸晶体和乳糖，充分搅拌至溶解；

(2)向步骤(1)的溶液中加入质量百分比为0.03％的针用活性炭，搅拌吸附30分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.2μm一次除菌滤器过滤及0.2μm二次终端除菌过滤；

(3)用碳酸氢钠溶液调节药液pH值5.7；补加注射用水，混匀，供灌装用；

(4)滤液分装，半加塞，冷冻干燥，压塞，检验合格后出箱；

冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；

预冻阶段：将搁板温度以7.0℃/min的速度降至降至-30℃，停止降温，保温1小时，再以7.5℃/min的速度降温至-40～-50℃，抽真空；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.36℃/min的速度缓慢升至-3℃；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.5℃/min的速度升至18℃，保温1小时，搁板继续以0.3℃/min的速度升至40℃。

实施例7唑来膦酸晶体注射剂的制备

(1)于配液罐中加入6℃注射用水，加入处方量的实施例3制备的唑来膦酸晶体和乳糖，充分搅拌至溶解；

(2)向步骤(1)的溶液中加入质量百分比为0.03％的针用活性炭，搅拌吸附30分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.2μm一次除菌滤器过滤及0.2μm二次终端除菌过滤；

(3)用碳酸氢钠溶液调节药液pH值5.5；补加注射用水，混匀，供灌装用；

(4)滤液分装，半加塞，冷冻干燥，压塞，检验合格后出箱；

冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；

预冻阶段：将搁板温度以8.0℃/min的速度降至降至-30℃，停止降温，保温1小时，再以7.0℃/min的速度降温至-40～-50℃，抽真空；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.30℃/min的速度缓慢升至-3℃；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.55℃/min的速度升至18℃，保温1小时，搁板继续以0.25℃/min的速度升至40℃。

试验例1药用活性炭用量的确定

采用活性炭除热原可能会对溶液中药物有吸附作用，因此考察一定浓度的活性炭对唑来膦酸吸附的影响

试验方法：于配液罐中加入600ml注射用水、5g乳糖，再加入5g唑来膦酸，充分搅拌溶解；用1mol/L碳酸氢钠溶液调节药液pH值至5.7，补加注射用水200ml，混匀。将新配制的800ml唑来膦酸药液，分成4等份，其中3份分别加入占各药液总体积的0.01％、0.03％、0.05％(g/ml)的药用活炭活性炭，另一份作未吸附溶液，均于室温下搅拌30min，过滤除炭，量取各续滤液进行分析检测，考察唑来膦酸药液经不同浓度的活性炭在相同搅拌时间内的相对含量(相对吸附前的溶液)、溶液澄清及颜色、pH值、细菌内毒素，分析结果见表1。

表1药用活性炭吸附结果

由分析结果可知：药用活性炭0.01％～0.05％(g/ml)对唑来膦酸均无明显的吸附，经活性炭吸附后溶液澄清度与纯化水比较，基本相当，细菌内毒素均符合规定，各续滤液与吸附前药液pH值没有明显变化。综合考虑吸附细菌内毒素的效果和其他指标的影响，优选0.03％浓度的药用活性炭进行吸附。

试验例2药用活性炭吸附时间的考察

根据实验例1的结果，用0.03％浓度的药用活性炭，经不同的吸附时间，考察药用活性炭对唑来膦酸的吸附情况，确定药用活性炭的吸附时间。

试验方法：于配液罐中加入600ml注射用水、5g乳糖，再加入5g唑来膦酸，充分搅拌溶解；用1mol/L碳酸氢钠溶液调节药液pH值至5.7，补加注射用水200ml，混匀。将新配制的800ml唑来膦酸药液，分成4等份，分别加入占药液总体积的0.03％(g/ml)的药用活性炭，分别于室温下按表2中的时间进行搅拌吸附，过滤除炭，再取各组滤液进行分析检测，考察唑来膦酸溶液经相同浓度的活性炭在不同吸附时间的含量变化情况、溶液澄清度及颜色、pH值、细菌内毒素的影响，结果见表2。

表2药用活性炭吸附时间的考察

试验结果表明：0.03％(g/ml)浓度的活性炭，在吸附时间20min、30min及50min时，活性炭对唑来膦酸没有明显的吸附作用，溶液澄清度与纯化水基本相当，药液的pH值与吸附前均没有变化，细菌内毒素均符合规定。

因此，本制剂活性炭用量的选择浓度为0.03％(g/ml)，室温下吸附时间30min。

实验例3唑来膦酸冻干制剂稳定性研究

分别取实施例5、6、7制备的冻干粉的两个批次0501、0502、0601、0602、0701、0702，并用市售做来膦酸原料药按照分别按照实施例5、6、7相同的方法制备对比药物D0501、D0502、D0601、D0602、D0701、D0702，按照2005版药典相关规定进行检测，结果见表3：

表3：

根据实验可知，本发明的唑来膦酸晶体制备的冻干粉针复溶液的性状、澄清度、不溶性微粒等指标均好于采用那个市售的普通唑来膦酸固体制备的冻干粉针。

实验例4唑来膦酸晶体冻干粉比较试验高温试验

分别取实施例5、6、7制备的冻干粉的两个批次0501、0502、0601、0602、0701、0702，并用市售唑来膦酸原料药按照分别按照实施例5、6、7相同的方法制备对比药物D0501、D0502、D0601、D0602、D0701、D0702，分别取样品，置密封洁净容器中，60℃温度下放置20天，于第5天、第10、第20天取样，按照2005版药典相关规定进行检测，试验结果与0天比较。

实验结果如表4所示：

表4：

根据实验可知，本发明的做来膦酸晶体制备的冻干粉针的冻干粉的复溶液的性状、澄清度，以及有关物质和含量均好于采用那个市售的普通的唑来膦酸制备的冻干粉针。

实验例5高湿试验

分别取实施例5、6、7制备的冻干粉的两个批次0501、0502、0601、0602、0701、0702，并用市售奥扎格雷钠原料药按照分别按照实施例5、6、7相同的方法制备对比药物D0501、D0502、D0601、D0602、D0701、D0702，分别取样品，置密封洁净容器中，在25℃相对湿度90％±5％温度下放置20天，于第5天、第10、第20天取样，按照2005版药典相关规定进行检测，试验结果与0天比较。实验结果如表5所示：

表5：

根据实验可知，本发明的唑来膦酸晶体制备的冻干粉针的复溶液的性状、澄清度、有关物质和含量等指标均好于采用那个市售的普通的唑来膦酸制备的冻干粉针。

实验例6加速试验

分别取实施例5、6、7制备的冻干粉的两个批次0501、0502、0601、0602、0701、0702，并用市售做来膦酸原料药按照分别按照实施例5、6、7相同的方法制备对比药物D0501、D0502、D0601、D0602、D0701、D0702，分别取样品，在温度45℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在试验期间分别于第1、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果见表6。

表6：

根据实验可知，本发明的做来膦酸晶体制备的冻干粉针的冻干粉性状，复溶液的性状、澄清度、有关物质和含量等指标均好于采用那个市售的普通的唑来膦酸制备的冻干粉针。

实验例7长期实验

分别取实施例5、6、7制备的冻干粉的两个批次0501、0502、0601、0602、0701、0702，并用市售唑来膦酸原料药按照分别按照实施例5、6、7相同的方法制备对比药物D0501、D0502、D0601、D0602、D0701、D0702，分别取样品，置密封洁净容器中，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置36个月，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果见表7。

表7：

根据实验可知，本发明的唑来膦酸晶体制备的冻干粉针的冻干粉性状、复溶液的性状、澄清度、有关物质和含量等指标均好于采用那个市售的普通的唑来膦酸制备的冻干粉针。

实验例8

由于注射剂中的不可见微粒在注射剂的实际应用中有很大危害，由于本发明的唑来膦酸注射剂采用了稳定性更高的唑来膦酸新晶型，并对组方中的其他辅料进行了选择，从而制备出一种不溶性微粒这一指标好于现有技术的注射剂；

分别取实施例5、6、7制备的冻干粉的两个批次0501、0502、0601、0602、0701、0702，并用市售做来膦酸原料药按照分别按照实施例5、6、7相同的方法制备对比药物D0501、D0502、D0601、D0602、D0701、D0702，分别取样品，在温度45℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在试验期间分别于第1、3、6个月末取样一次，对各不溶性微粒项目进行检验。试验结果见表8。

表8：

Claims (23)

1.一种唑来膦酸晶体，其特征在于，所述唑来膦酸晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射的特征峰如说明书附图1所示。

2.根据权利要求1所述的唑来膦酸晶体，其特征在于，所述的唑来膦酸晶体的制备方法为，按照每100ml注射用水加入2～3克的唑来膦酸固体的比例配制溶液，30～40℃加入重量百分比为0.01～0.05%的针用活性炭，搅拌1～1.5小时后过滤；将滤液加热至80～96℃，在频率为15～30KHz、输出功率为30～60W的声场下，边搅拌边加入室温的乙醇和异丁醇的混合溶液，混合溶剂加完后停止搅拌，降温至35℃～42℃，得到晶体后去除声场，静置1～2小时；过滤，用蒸馏水洗涤，真空干燥2～8小时，得到唑来膦酸晶体。

3.根据权利要求2所述的唑来膦酸晶体，其特征在于，所述的声场的频率为18～24KHz，输出功率为35～55W。

4.根据权利要求3所述的唑来膦酸晶体，其特征在于，所述的声场的频率为20～22KHz。

5.根据权利要求3所述的唑来膦酸晶体，其特征在于，所述的声场的输出功率40～45W。

6.根据权利要求2所述的唑来膦酸晶体，其特征在于，所述的乙醇和异丁醇混合溶液中乙醇和异丁醇的体积比为1：0.1～1。

7.根据权利要求6所述的唑来膦酸晶体，其特征在于，所述的乙醇和异丁醇混合溶液中乙醇和异丁醇的体积比为1：0.25～0.75。

8.根据权利要求7所述的唑来膦酸晶体，其特征在于，所述的乙醇和异丁醇混合溶液中乙醇和异丁醇的体积比为1：0.5～0.75。

9.根据权利要求2所述的唑来膦酸晶体，其特征在于，所述的加入的乙醇和异丁醇的混合溶液与唑来膦酸固体的水溶液的体积比为0.5：1～2。

10.根据权利要求9所述的唑来膦酸晶体，其特征在于，所述的加入的乙醇和异丁醇的混合溶液与唑来膦酸固体的水溶液的体积比为0.5：1～1.25。

11.根据权利要求2所述的唑来膦酸晶体，其特征在于，所述的加入的乙醇和异丁醇的混合溶液的速度为1～2ml/min。

12.根据权利要求11所述的唑来膦酸晶体，其特征在于，所述的加入的乙醇和异丁醇的混合溶液的搅拌速度为45～90转/min。

13.一种由权利要求1所述的唑来膦酸晶体制备的冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂的组成为：唑来膦酸晶体、乳糖和碳酸氢钠，所述唑来膦酸晶体与乳糖的质量比为1:0.5～1.5。

14.根据权利要求13所述的唑来膦酸晶体冻干粉针剂，其特征为在于，所述唑来膦酸晶体与乳糖的质量比为1:0.8～1.2。

15.根据权利要求14所述的唑来膦酸晶体冻干粉针剂，其特征为在于，所述唑来膦酸晶体与乳糖的质量比为1:1。

16.根据权利要求13所述的唑来膦酸晶体冻干粉针剂，其特征为在于，所述冻干粉针的制备方法包括如下步骤：

（1）于配液罐中加入注射用水，加入处方量的唑来膦酸晶体和乳糖，充分搅拌至溶解；

（2）向步骤（1）的溶液中加入质量百分比为0.01～0.1%的针用活性炭，搅拌吸附15～45分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.2μm一次除菌滤器过滤及0.2μm二次终端除菌过滤；

（3）用碳酸氢钠溶液调节药液pH值5.0～6.0；补加注射用水，混匀，供灌装用；

（4）滤液分装，半加塞，冷冻干燥，压塞，检验合格后出箱；

冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；

预冻阶段：将搁板温度以6.5～8.5℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，再以6.8～7.8℃/min的速度降温至-40～-50℃，抽真空；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.20～0.40℃/min的速度升至-5～-1℃，保温，待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温3～5小时；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.45～0.6℃/min的速度升至17～19℃，保温1小时，搁板继续以0.2～0.4℃/min的速度升至38～42℃。

17.根据权利要求16所述的唑来膦酸晶体冻干粉针剂，其特征在于，在步骤（2）中，加入针用活性炭搅拌吸附25～40分钟。

18.根据权利要求16所述的唑来膦酸晶体冻干粉针剂，其特征在于，在步骤（2）中，所加入针用活性炭的质量百分比为0.03%。

19.根据权利要求16所述的唑来膦酸晶体冻干粉针剂，其特征在于，在步骤（3）中，用碳酸氢钠溶液调节药液pH值为5.6～5.8。

20.根据权利要求16所述的唑来膦酸晶体冻干粉针剂，其特征在于，在步骤（3）中，用碳酸氢钠溶液调节药液pH值为5.7。

21.根据权利要求16所述的唑来膦酸晶体冻干粉针剂，其特征在于，加入唑来膦酸晶体时注射用水的温度为0～10℃。

22.根据权利要求21所述的唑来膦酸晶体冻干粉针剂，其特征在于，加入唑来膦酸晶体时注射用水的温度为1～8℃。

23.根据权利要求16所述的唑来膦酸晶体冻干粉针剂，其特征在于，所述的冷冻干燥的步骤为：

预冻阶段：将搁板温度以7.0℃/min的速度降至降至-30℃，停止降温，保温1小时，再以7.5℃/min的速度降温至-40～-50℃，抽真空；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.3～0.36℃/min的速度缓慢升至-3℃；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.5～0.55℃/min的速度升至18℃，保温1小时，搁板继续以0.25～0.3℃/min的速度升至40℃。

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