CN102321256B - 生物相容性γ-聚谷氨酸水凝胶制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了生物相容性γ-聚谷氨酸水凝胶制备方法。是以聚谷氨酸为主要原料，以生物源材料壳寡糖为交联剂，在水溶液中进行制备反应，利用活化剂碳化二胺和N-羟基琥珀酰亚胺活化γ-聚谷氨酸羧基使其同壳寡糖的游离氨基形成酰胺键，进而形成三维网状结构的水凝胶的方法。制备后的凝胶溶胀平衡后，采用冷冻干燥或真空干燥或微波干燥的方式进行干燥。选用生物源材料壳寡糖为交联剂，可显著改善所得水凝胶体系的生物相容性；反应体系为水溶液体系，且反应调控性好，凝胶稳定。通过本发明方法制得的水凝胶因其良好的生物相容性，可广泛应用于药物载体，创伤辅料以及医疗卫生用品等。
Description
所属技术领域：
本发明涉及一种生物相容性水凝胶的制备方法，具体说是通过化学交联方式所得的生物相容性γ-聚谷氨酸(γ-PGA)水凝胶制备方法。
背景技术：
已有研究表明聚谷氨酸水凝胶制备方法主要为物理交联法和化学交联法。其中，通过物理辐射交联的方法制备凝胶过程简单，无需添加交联剂，产品无需再处理纯化。但整个辐射过程需要氮气或者真空保护，此外，辐射源的使用及保管都存在着潜在的安全隐患。化学交联法制备聚谷氨酸水凝胶，因体系不同而制备方式较为灵活，但现有化学方式制备聚谷氨酸水凝胶方式所选交联剂为生物相容性较差的材料，或反应体系为有机溶剂体系，步骤复杂。
二卤代烷可以作为交联剂同γ-PGA在DMSO和NaHCO3中生成水凝胶(聚谷氨酸高吸水树脂的合成及改性的初步研究，南京工业大学，2005.5.)。采用二卤代烷作为交联剂交联聚谷氨酸条件较为苛刻，它必须有实验室制得游离型的聚谷氨酸，然后将其按照一定重量比(如20/80)溶解在二甲亚砜(DMSO)中，经NaHCO3的催化交联聚谷氨酸。此种方法反应条件苛刻，产物吸水率低且易生成副产物。
环氧树脂指在一个分子内含有两个环氧基的化合物，性质活泼，品种繁多。相对于二元胺类通过酰胺键进行的交联反应条件而言，环氧树脂同γ-PGA的反应条件要更为温和且易于操作。环氧树脂端基的环氧环在酸性条件下开环，进攻γ-PGA侧链的羰基，形成酯键。例如中国发明专利200410004665.6和201010206161.8中公开的用聚谷氨酸为主要原料制备水凝胶的方法，均采用了缩水甘油醚类交联剂，虽所得凝胶吸水率较高，可应用于农田保水及环保絮凝等方向，但由于其交联剂非生物源，使其生物相容性较差，应用大大受限。
二胺类化合物作为交联剂，在水溶液中，以水溶性碳化二亚胺(WSC)为催化剂，同γ-PGA反应制备水凝胶(John Wiley&Sons，Inc.，1997：1889-1896.)。先用WSC活化γ-PGA链上的γ-羧基，然后再加入二元胺交联。但多数二元胺，如1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1，6-己二胺等，熔点较高、室温下是固体，操作困难，反应得率很低，最高才39.9％，并且二元胺类化合物对于环境和人体有害，制约了其在生物医药领域的应用。
以上各类交联体系均存在着反应步骤复杂，交联剂生物相容性差，应用范围受限等问题。
壳寡糖也称几丁寡糖，学名β-1，4-寡糖-葡萄糖胺，是将壳聚糖经特殊的生物酶技术处理而得到的具有特定聚合度的生物活性物质。其分子量较低，水溶性好，抑菌性优，易被生物体吸收，具有特异的生物活性，在食品、医药、日用化工、环保、农业等领域均有着广泛的应用价值。
利用聚谷氨酸及壳聚糖制备凝胶体系已有相关研究，利用聚谷氨酸上游离羧基和壳聚糖上游离氨基间的正负电荷相互作用，通过高速离心的方式形成均一聚电解质凝胶体系(Biomaterials 2005，26：5617-5623)。此种方法制备所得凝胶体系具有多孔结构，且具备可生物降解性，但所得凝胶体系溶胀率过低(1.65-3.19)，且两种物质投料摩尔比例变换范围较窄，主要成分仍是壳寡糖(约占80％-99％)，降低了凝胶的亲水性及溶胀性能，使其应用受到限制。
发明内容：
本发明生物相容性γ-聚谷氨酸水凝胶制备方法，以γ-聚谷氨酸为原料，采用壳寡糖为交联剂，在水溶液中进行制备反应，利用碳化二胺和N-羟基琥珀酰亚胺活化聚谷氨酸上的羧基使其同壳寡糖的游离氨基形成酰胺键，进而形成三维网状结构的水凝胶体系；具体制备方法包括：将聚谷氨酸及壳寡糖溶解于蒸馏水中形成均一水溶液，之后，加入碳化二胺和N-羟基琥珀酰亚胺；其中，聚谷氨酸浓度为4.76％-6.25％，以聚谷氨酸为投料比例基准，聚谷氨酸∶壳寡糖∶碳化二胺∶N-羟基琥珀酰亚胺的投料摩尔比例范围为1∶0.25-0.5∶0.25-4∶0.25-4；4℃冰浴10～15min，之后室温反应2～4h形成水凝胶；所形成的水凝胶在去离子水中透析纯化，并溶胀平衡，之后采用冷冻干燥或真空干燥或微波干燥的方式进行干燥，得到生物相容性γ-聚谷氨酸水凝胶。
其中，碳化二胺优选1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，简称EDC；N-羟基琥珀酰亚胺简称NHS。
本发明与现有技术相比具有的显著优点是：选用生物源材料壳寡糖为交联剂，可显著改善所得水凝胶体系的生物相容性；反应体系为水溶液体系，且反应调控性好，凝胶稳定。EDC可快速羧基与伯胺的缩合，进而形成酰胺键，并可通过水洗透析等方式去除；通过选取低温冰浴活化，并加入NHS，使其生成稳定性好的NHS-活化酯，从而提高反应效率并减少重排副产物生成；通过本发明方法制得的水凝胶因其良好的生物相容性，可广泛应用于药物载体，创伤辅料以及医疗卫生用品等。
具体实施方式：
实施例1：聚谷氨酸∶壳寡糖∶EDC∶NHS的摩尔比例为2∶1∶2∶2体系：聚谷氨酸100mg，壳寡糖71.71mg，溶解于2ml去离子水中，搅拌形成均一溶液体系后，加入EDC 148.6mg及NHS 89.2mg，4℃冰浴10min，之后室温静置3h形成水凝胶。制备出的水凝胶在去离子水中透析纯化，并溶胀平衡，冷冻干燥。所得凝胶溶胀率为132.37g/g。
实施例2：聚谷氨酸∶壳寡糖∶EDC∶NHS的摩尔比例为4∶1∶4∶4体系：聚谷氨酸100mg，壳寡糖47.79mg，溶解于2ml去离子水中，搅拌形成均一溶液体系后，加入EDC 148.6mg及NHS 89.2mg，4℃冰浴10min，之后室温静置3h形成水凝胶。制备出的水凝胶在去离子水中透析纯化，并溶胀平衡，冷冻干燥。所得凝胶溶胀率为260.29g/g。
实施例3：聚谷氨酸∶壳寡糖∶EDC∶NHS的摩尔比例为2∶1∶0.5∶0.5体系：聚谷氨酸100mg，壳寡糖71.71mg，溶解于2ml去离子水中，搅拌形成均一溶液体系后，加入EDC37.15mg及NHS 22.3mg，4℃冰浴10min，之后室温静置3h形成水凝胶。制备出的水凝胶在去离子水中透析纯化，并溶胀平衡，真空干燥。所得凝胶溶胀率为36g/g。
实施例4：聚谷氨酸∶壳寡糖∶EDC∶NHS的摩尔比例为2∶1∶4∶4体系：聚谷氨酸100mg，壳寡糖71.71mg，溶解于2ml去离子水中，搅拌形成均一溶液体系后，加入EDC 297.2mg及NHS 178.4mg，4℃冰浴10min，之后室温搅拌反应3h形成水凝胶。制备出的水凝胶在去离子水中透析纯化，并溶胀平衡，冷冻干燥。所得凝胶溶胀率为52g/g。
实施例5：聚谷氨酸∶壳寡糖∶EDC∶NHS的摩尔比例为2∶1∶8∶2体系：聚谷氨酸100mg，壳寡糖71.71mg，溶解于2ml去离子水中，搅拌形成均一溶液体系后，加入EDC 148.6mg及NHS 44.6mg，4℃冰浴10min，之后室温静置3h形成水凝胶。制备出的水凝胶在去离子水中透析纯化，并溶胀平衡，冷冻干燥。所得凝胶溶胀率为43g/g。
实施例6：聚谷氨酸∶壳寡糖∶EDC∶NHS的摩尔比例为2∶1∶1∶4体系：聚谷氨酸100mg，壳寡糖71.71mg，溶解于2ml去离子水中，搅拌形成均一溶液体系后，加入EDC 148.6mg及NHS 178.4mg，4℃冰浴10min，之后室温静置3h形成水凝胶。制备出的水凝胶在去离子水中透析纯化，并溶胀平衡，冷冻干燥。所得凝胶溶胀率为62g/g。
实施例7：聚谷氨酸∶壳寡糖∶EDC∶NHS的摩尔比例为3∶1∶3∶6体系：聚谷氨酸100mg，壳寡糖71.71mg，溶解于2ml去离子水中，搅拌形成均一溶液体系后，加入EDC 148.6mg及NHS 178.4mg，4℃冰浴10min，之后室温搅拌3h形成水凝胶。制备出的水凝胶在去离子水中透析纯化，并溶胀平衡，冷冻干燥。所得凝胶溶胀率为230.56g/g。
实施例8：聚谷氨酸∶壳寡糖∶EDC∶NHS的摩尔比例为3∶1∶6∶6体系：聚谷氨酸100mg，壳寡糖71.71mg，溶解于2ml去离子水中，搅拌形成均一溶液体系后，加入EDC 148.6mg及NHS 178.4mg，4℃冰浴10min，之后室温静置3h形成水凝胶。制备出的水凝胶在去离子水中透析纯化，并溶胀平衡，微波干燥。所得凝胶溶胀率为136.8g/g。
实施例9：聚谷氨酸∶壳寡糖∶EDC∶NHS的摩尔比例为4∶1∶16∶16体系：聚谷氨酸100mg，壳寡糖71.71mg，溶解于2ml去离子水中，搅拌形成均一溶液体系后，加入EDC148.6mg及NHS 178.4mg，4℃冰浴10min，之后室温静置3h形成水凝胶。制备出的水凝胶在去离子水中透析纯化，并溶胀平衡，冷冻干燥。所得凝胶溶胀率为163.5g/g。
Claims (2)
1.生物相容性γ-聚谷氨酸水凝胶制备方法，以γ-聚谷氨酸为原料，采用壳寡糖为交联剂，在水溶液中进行制备反应，利用碳化二胺和N-羟基琥珀酰亚胺活化聚谷氨酸上的羧基使其同壳寡糖的游离氨基形成酰胺键，进而形成三维网状结构的水凝胶体系；具体制备方法包括：将聚谷氨酸及壳寡糖溶解于蒸馏水中形成均一水溶液，之后，加入碳化二胺和N-羟基琥珀酰亚胺；其中，聚谷氨酸浓度为4.76％-6.25％，以聚谷氨酸为投料比例基准，聚谷氨酸∶壳寡糖∶碳化二胺∶N-羟基琥珀酰亚胺的投料摩尔比例范围为1∶0.25-0.5∶0.25-4∶0.25-4；4℃冰浴10～15min，之后室温反应2～4h形成水凝胶；所形成的水凝胶在去离子水中透析纯化，并溶胀平衡，之后采用冷冻干燥或真空干燥或微波干燥的方式进行干燥，得到生物相容性γ-聚谷氨酸水凝胶。
2.根据权利要求1所述的生物相容性γ-聚谷氨酸水凝胶制备方法，其特征在于：碳化二胺优选1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，简称EDC；N-羟基琥珀酰亚胺简称NHS。
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