CN108578387A - 一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子及其制备方法 - Google Patents

一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种靶向叶酸‑聚乙二醇‑木质素结合物载药纳米粒子及其制备方法，其特征在于，所述的叶酸‑聚乙二醇‑木质素结合物由叶酸、氨基‑聚乙二醇‑羧基和木质素化学连接而成，木质素作为骨架材料，氨基‑聚乙二醇‑羧基作为连接臂，叶酸作为靶向分子，叶酸‑聚乙二醇‑木质素结合物在水溶液中自组装包载10‑羟基喜树碱形成靶向载药纳米粒子。该载药纳米粒子不仅能够有效提高药物的溶解度、稳定性、渗透性，靶向性，并且能够延长药物的血液循环时间，具有良好的应用前景。

Description

一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子及其制 备方法
技术领域
本发明涉及一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子及其制备方法，属于生物医药和纳米医药技术领域。
背景技术
纳米医药，特别是生物可降解的聚合物纳米粒子作为药物载体的研究，已成为当前的研究热点之一。聚合物纳米粒子作为药物载体不仅可有效的增加脂溶性药物的溶解度、渗透性和稳定性，而且具有载药量高、载药范围广、体内滞留时间较长等特点。此外，由于纳米粒子相对较小的粒径，不仅可实现被动靶向给药，还可以连接具有特异性识别功能的配基实现主动靶向，进而显著改善药物的生物利用度，降低其毒副作用。
近年来，食品药品安全收到全民的关注，独具特色、绿色安全的天然产品深受消费者的青睐。因此，具有良好生物相容性及生物可降解性的天然高分子聚合物引起人们的广泛关注。在诸多制备纳米粒子的天然高分子聚合物中，木质素作为“天然绿色原料”备受关注。木质素是自然界中含量仅次于纤维素的一种芳香族有机高分子化合物。由于其安全无毒，生物相容性好，可生物降解等优点，在生物医药领域拥有良好的应用前景。利用成本低廉、来源广泛的工业木质素，开发具有高附加值的功能材料，不仅可以降低企业生产成本，减少环境污染，而且在推动可再生资源的生态化利用和缓解石化资源短缺方面具有重要意义。木质素作为一种两亲性高分子聚合物，可通过自组装制备木质素纳米粒子；药物成分在自组装的过程中加入，在分子间作用力的作用下共同形成载药纳米粒子。利用木质素为载体材料，制备载药纳米粒子的研究已有许多。迄今为止，同时具备主动靶向及体内长循环的木质素基载药纳米粒子还未有报道。
因此，本发明利用工业碱木质素为载体材料，以氨基-聚乙二醇-羧基为连接臂，叶酸为靶向分子，采用化学连接的方式合成叶酸-聚乙二醇-木质素结合物，在水溶液中自组装成纳米粒子，同时包载10-羟基喜树碱，制备载药纳米粒子。该载药纳米粒子能够有效提高药物的稳定性、溶解性、渗透性等，延长药物在生物体中的循环时间，并赋予其靶向功能，降低药物的毒副作用。
发明内容
本发明的目的是建立一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子及其制备方法，本发明方法制备的靶向叶酸-聚乙二醇-木质素载药纳米粒子具有良好的生物相容性及肿瘤靶向性，并且能够有效的延长药物的血液循环时间；并且制备方法简单可行，具有良好的应用前景。
本发明提出的一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子及其制备方法，其特征在于：所述的叶酸-聚乙二醇-木质素结合物由叶酸、氨基-聚乙二醇-羧基和木质素化学连接而成，木质素作为骨架材料，氨基-聚乙二醇-羧基作为连接臂，叶酸作为靶向分子；叶酸与氨基-聚乙二醇-羧基的氨基基团通过酰胺键结合，然后获得的叶酸-聚乙二醇羧基结合物，再与木质素上的羟基基团通过酯键化学连接，得到叶酸-聚乙二醇-木质素结合物；所述的叶酸- 聚乙二醇-木质素结合物在水溶液中自组装包载10-羟基喜树碱形成靶向载药纳米粒子
本发明所述的靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子的制备方法，包括以下步骤： (1)叶酸-聚乙二醇结合物的合成：叶酸溶解在无水二甲基亚砜(DMSO)中，加入碳二亚胺(EDC)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化15min；在磁力搅拌下加入聚乙二醇，反应24h；经过透析，冷冻干燥得到叶酸-聚乙二醇结合物；
(2)叶酸-聚乙二醇-木质素结合物的合成：将步骤(1)得到的叶酸-聚乙二醇结合物、碱木质素溶解在四氢呋喃中；随后加入催化剂EDC与DMAP，反应48h；待反应结束后，反应液用无水乙醚沉淀；纯水复溶，透析，冷冻干燥得到纯度较高的叶酸-聚乙二醇-木质素结合物；
(3)叶酸-聚乙二醇-木质素载药纳米粒子的制备：将叶酸-聚乙二醇-木质素结合物与10-羟基喜树碱(HCPT)溶于DMSO中，然后将得到的溶液逐滴加入到搅拌的纯水溶液中自组装，透析3h，滤膜过滤后，冷冻干燥得到叶酸-聚乙二醇-木质素/10-羟基喜树碱 (FA-PEG-AL/HCPT)载药纳米粒子。
本发明所述的一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子的制备方法，其特征在于，按重量比，叶酸-聚乙二醇：木质素＝1.5:1～3:1，优选2:1。
本发明所述的一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子的制备方法，其特征在于，按重量比，叶酸-聚乙二醇-木质素结合物：10-羟基喜树碱＝1：0.2～1：0.6，优选1：0.5。本发明所述的一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(3)中搅拌速度为300～600r/min，优选500r/min。
本发明的一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子的制备过程如下式：
附图说明
图1.叶酸-聚乙二醇-木质素载药纳米粒子的TEM照片；
图2.叶酸-聚乙二醇-木质素载药纳米粒子的SEM照片；
图3.纯药及载药纳米粒子体外细胞毒性；
图4.纯药及载药纳米粒子的细胞摄取；
图5.纯药及载药纳米粒子体内血液循环；
图6.纯药及载药纳米粒子生物学分布。
具体实施方式
下面给出的实例对本发明进行具体描述，但不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
实施例1：
(1)叶酸-聚乙二醇结合物的合成：称取440mg叶酸溶于15mL无水DMSO中；充分溶解后，加入EDC(380mg)与NHS(345mg)，活化15min；加入聚乙二醇(2.0g)，室温下搅拌反应24h；待反应结束后，纯水透析3h,冷冻干燥得到固体叶酸-聚乙二醇结合物；
(2)叶酸-聚乙二醇-木质素结合物的合成：称取200mg纯化后的碱木质素，溶于15mL四氢呋喃中，加入400mg叶酸-聚乙二醇结合物；充分溶解后，加入EDC(190mg)与DMAP(180mg),搅拌反应24h；待反应结束后，将反应液滴入无水乙醚中，析出沉淀；将沉淀复溶于10mL纯水中，在纯水透析6h，除去未反应的试剂及有机溶剂，冷冻干燥，得到纯度较高的叶酸-聚乙二醇-木质素结合物；
(3)称取10mg叶酸-聚乙二醇-木质素结合物与5mg 10-羟基喜树碱溶于1.0mLDMSO中，充分溶解后，逐滴加入到9mL高速搅拌的纯水溶液中，转速为500r/min搅拌15min；将反应液转移至截留分子量为1000Da的透析袋中透析24h，冷冻干燥，得到载药纳米粒子。
实施例2：
(1)叶酸-聚乙二醇结合物的合成：称取440mg叶酸溶于15mL无水DMSO中；充分溶解后，加入EDC(380mg)与NHS(345mg)，活化15min；加入聚乙二醇(2.0g)，室温下搅拌反应24h；待反应结束后，纯水透析3h,冷冻干燥得到固体叶酸-聚乙二醇结合物；
(2)叶酸-聚乙二醇-木质素结合物的合成：称取200mg纯化后的碱木质素，溶于15mL四氢呋喃中，加入300mg叶酸-聚乙二醇结合物；充分溶解后，加入EDC(190mg)与DMAP(180mg),搅拌反应24h；待反应结束后，将反应液滴入无水乙醚中，析出沉淀；将沉淀复溶于10mL纯水中，在纯水透析6h，除去未反应的试剂及有机溶剂，冷冻干燥，得到纯度较高的叶酸-聚乙二醇-木质素结合物；
(3)称取10mg叶酸-聚乙二醇-木质素结合物与3mg 10-羟基喜树碱溶于1.0mLDMSO中，充分溶解后，逐滴加入到9mL高速搅拌的纯水溶液中，转速为300r/min搅拌15min；将反应液转移至截留分子量为1000Da的透析袋中透析24h，冷冻干燥，得到载药纳米粒子。
实施例3：
(1)叶酸-聚乙二醇结合物的合成：称取440mg叶酸溶于15mL无水DMSO中；充分溶解后，加入EDC(380mg)与NHS(345mg)，活化15min；加入聚乙二醇(2.0g)，室温下搅拌反应24h；待反应结束后，纯水透析3h,冷冻干燥得到固体叶酸-聚乙二醇结合物；
(2)叶酸-聚乙二醇-木质素结合物的合成：称取200mg纯化后的碱木质素，溶于15mL四氢呋喃中，加入500mg叶酸-聚乙二醇结合物；充分溶解后，加入EDC(340mg)与DMAP(250mg),搅拌反应24h；待反应结束后，将反应液滴入无水乙醚中，析出沉淀；将沉淀复溶于10mL纯水中，在纯水透析6h，除去未反应的试剂及有机溶剂，冷冻干燥，得到纯度较高的叶酸-聚乙二醇-木质素结合物；
(3)称取10mg叶酸-聚乙二醇-木质素结合物与4mg 10-羟基喜树碱溶于1.0mLDMSO中，充分溶解后，逐滴加入到9mL高速搅拌的纯水溶液中，转速为400r/min搅拌15min；将反应液转移至截留分子量为1000Da的透析袋中透析24h，冷冻干燥，得到载药纳米粒子。
实施例4：
(1)叶酸-聚乙二醇结合物的合成：称取440mg叶酸溶于15mL无水DMSO中；充分溶解后，加入EDC(380mg)与NHS(345mg)，活化15min；加入聚乙二醇(2.0g)，室温下搅拌反应24h；待反应结束后，纯水透析3h,冷冻干燥得到固体叶酸-聚乙二醇结合物；
(2)叶酸-聚乙二醇-木质素结合物的合成：称取200mg纯化后的碱木质素，溶于15mL四氢呋喃中，加入600mg叶酸-聚乙二醇结合物；充分溶解后，加入EDC(380mg)与DMAP(240mg),搅拌反应24h；待反应结束后，将反应液滴入无水乙醚中，析出沉淀；将沉淀复溶于10mL纯水中，在纯水透析6h，除去未反应的试剂及有机溶剂，冷冻干燥，得到纯度较高的叶酸-聚乙二醇-木质素结合物；
(3)称取10mg叶酸-聚乙二醇-木质素结合物与6mg 10-羟基喜树碱溶于1.0mLDMSO中，充分溶解后，逐滴加入到9mL高速搅拌的纯水溶液中，转速为600r/min搅拌15min；将反应液转移至截留分子量为1000Da的透析袋中透析24h，冷冻干燥，得到载药纳米粒子。

Claims (5)

1.一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子及其制备方法，其特征在于：所述的叶酸-聚乙二醇-木质素结合物由叶酸、氨基-聚乙二醇-羧基和木质素化学连接而成，木质素作为骨架材料，氨基-聚乙二醇-羧基作为连接臂，叶酸作为靶向分子；叶酸与氨基-聚乙二醇-羧基的氨基基团通过酰胺键结合，然后获得的叶酸-聚乙二醇羧基结合物，再与木质素上的羟基基团通过酯键化学连接，得到叶酸-聚乙二醇-木质素结合物；所述的叶酸-聚乙二醇-木质素结合物在水溶液中自组装包载10-羟基喜树碱形成靶向载药纳米粒子；所述的一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
(1)叶酸-聚乙二醇结合物的合成：叶酸溶解在无水二甲基亚砜(DMSO)中，加入碳二亚胺(EDC)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化15min；在磁力搅拌下加入聚乙二醇，反应24h；经过透析，冷冻干燥得到叶酸-聚乙二醇结合物；
(2)叶酸-聚乙二醇-木质素结合物的合成：将步骤(1)得到的叶酸-聚乙二醇结合物、碱木质素溶解在四氢呋喃中；随后加入催化剂EDC与DMAP，反应48h；待反应结束后，反应液用无水乙醚沉淀；纯水复溶，透析，冷冻干燥得到纯度较高的叶酸-聚乙二醇-木质素结合物；
(3)叶酸-聚乙二醇-木质素载药纳米粒子的制备：将叶酸-聚乙二醇-木质素结合物与10-羟基喜树碱(HCPT)溶于DMSO中，然后将得到的溶液逐滴加入到搅拌的纯水溶液中自组装，透析3h，滤膜过滤后，冷冻干燥得到叶酸-聚乙二醇-木质素/10-羟基喜树碱(FA-PEG-AL/HCPT)载药纳米粒子。
2.根据权利要求2所述的一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述的氨基-聚乙二醇-羧基分子量为2000～10000Da。
3.根据权利要求2所述的一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子的制备方法，其特征在于：按重量比，叶酸-聚乙二醇：木质素＝1.5:1～3:1。
4.根据权利要求2所述的一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子的制备方法，其特征在于：按重量比，叶酸-聚乙二醇-木质素结合物：10-羟基喜树碱＝1：0.2～1：0.6。
5.根据权利要求2所述的一种靶向叶酸-聚乙二醇-木质素结合物载药纳米粒子的制备方法，其特征在于：步骤(3)中搅拌速度为300～600r/min。
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