CN102311433A

CN102311433A - 一锅法制备咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的方法

Info

Publication number: CN102311433A
Application number: CN201110242708.4A
Authority: CN
Inventors: 王德才; 刘华权; 范东梅; 吴淦; 唐伟; 欧阳平凯
Original assignee: Nanjing Tech University
Current assignee: Nanjing Tech University
Priority date: 2011-08-23
Filing date: 2011-08-23
Publication date: 2012-01-11

Abstract

本发明涉及一种一锅法制备咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的方法，其具体步骤为：将4-酯基丁醛和卤化试剂溶于有机溶剂中，在-10～30℃下反应生成相应的α-卤代醛；再在上述反应生成α-卤代醛反应体系中加入2-氨基吡啶和碱，控制温度为25～81℃，反应结束后，反应液经有机溶剂萃提，水相酸化，后处理得到目的产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸。本发明反应条件温和，操作简便，毒性和污染小，后处理简单，收率和纯度高，适合工业化生产。

Description

一锅法制备咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的方法

技术领域：

本发明涉及治疗骨质疏松症药物米诺膦酸的中间体的制备方法，更具体地说，是一种一锅法制备咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的方法。

背景技术：

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸是治疗骨质疏松症药物米诺膦酸的重要中间体。现有的合成方法主要有以下几种：1)以咪唑并[1，2-a]吡啶为原料，经Mannich反应、氰化、氰基水解制得咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸。(中国医药工业杂志35(4)，2004，193-194；J.Med.Chem.，1969，12(1)122-126)

2)以丁二酸单乙酯酰氯为原料，经还原、溴化、环合、水解制得产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸。(CN 101531681A)

3)以咪唑并[1，2-a]吡啶为原料，与乙醛酸酯环合、碱性条件下水解、再经钯碳/甲酸脱羟基制得咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸。(CN 102093352A)

以上几种方法主要存在的缺点：1)工艺中使用了剧毒物质氰化钠或氰化钾，操作危险，不易控制，同时副反应较多，产品较难纯化且反应步骤多，对环境污染大，不宜规模化生产。2)反应中用到了昂贵的还原剂三叔丁氧基氢化铝锂，大规模生产中成本较高，且环合后中间体需经柱层析和重结晶进行纯化，反应步骤较长。3)反应过程中需经柱层析分离环合产物，且用到了钯碳/甲酸脱羟基，后处理较难。

因此，本领域迫切需要开发新的，高效简便的制备咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的方法。

发明内容：

本发明的目的是为了改进现有技术操作复杂、产率低、所用原料毒性和污染较大等不足而提供一种简便、高效、条件温和、低成本一锅法制备2咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的方法。

本发明的技术方案为：一锅法制备咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的方法，其具体步骤为：

卤化反应：4-酯基丁醛(I)和卤化试剂溶于溶剂中，在-10～30℃下生成α-卤代醛(II)；

成环反应：在上述反应体系中加入2-氨基吡啶和碱，在25～81℃下下反应，反应结束后用有机溶剂萃取，水相经酸化后处理得到目的产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸(III)。

优选上述卤化反应中R为甲基或乙基，即所述的4-酯基丁醛为4-甲酯基丁醛或4-乙酯基丁醛；优选所述的卤化试剂为液溴、三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷，优选液溴或三甲基溴硅烷；优选所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈或乙腈和水的混合溶剂(其中水在乙腈和水的混合溶剂中的体积百分含量在15％～50％)，更优选四氯化碳或乙腈；溶剂的加入量溶解反应物即可。优选卤化反应的温度为-5～25℃；优选成环反应中使用的碱为甲醇钠、乙醇钠、甲酸钠或醋酸钠；优选成环反应的温度控制在40～65℃；优选投料情况如下：4-酯基丁醛、卤化试剂、2-氨基吡啶和碱的摩尔比为1∶1～2.5∶1～2.5∶2～8。优选卤化反应时间控制在2-5h；成环反应中的反应时间控制在3～24h之间，更优选8-16h。优选后处理过程中酸化时使用的酸液为盐酸、硫酸或冰乙酸；酸化后溶液的PH值为6～7。

有益效果：

本发明反应条件温和，操作简便，毒性和污染小，后处理简单，收率和纯度高，适合工业化生产。

附图说明：

图1为实施例1所制备的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的核磁共振氢谱图谱；

图2为实施例1所制备的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的红外图谱。

具体实施方式：

下述实施方式更好的说明本发明的内容。但本发明不限于下述实例。

实施例1：

将4-甲酯基丁醛(11.6g，100mmol)、液溴(16g，100mmol)、四氯化碳(100mL)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，在-5℃下搅拌反应5小时。将2-氨基吡啶(11.3g，120mmol)、甲醇钠(10.8g，200mmol)一并加入反应液中，升高温度至40℃，恒温反应24小时。反应结束后，冷至室温并加入等体积水，继续搅拌30分钟。分出有机相弃去，水相用盐酸调节反应液pH至6，浓缩至干，加入50ml水，过滤得到固体后再用大量水洗2次，干燥后即可得到目的产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸5.6g，收率：31.8％。所制得的2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯核磁共振谱图如图1所示，红外谱图如图2所示。[Mp：254.2-255℃；MS(ESI+)m/z：177.1[M+1]⁺]

实施例2：

将4-乙酯基丁醛(13g，100mmol)、液溴(16g，100mmol)、四氯化碳(100mL)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，在0℃下搅拌反应3小时。将2-氨基吡啶(11.3g，120mmol)、甲醇钠(10.8g，200mmol)一并加入反应液中，升高温度至60℃，恒温反应16小时。反应结束后，冷至室温并加入等体积水，继续搅拌30分钟。分出有机相弃去，水相用盐酸调节反应液pH至6.5，浓缩至干，加入50ml水，过滤得到固体后再用大量水洗2次，干燥后即可得到目的产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸5.3g，收率：30.1％。[Mp：254.2-254.8℃；MS(ESI+)m/z：177.1[M+1]⁺]

实施例1：

将4-甲酯基丁醛(11.6g，100mmol)、液溴(16g，100mmol)、四氯化碳(100mL)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，在-5℃下搅拌反应5小时后升至室温。将2-氨基吡啶(11.3g，120mmol)、甲醇钠(10.8g，200mmol)一并加入反应液中，25℃下恒温反应24小时。反应结束后，冷至室温并加入等体积水，继续搅拌30分钟。分出有机相弃去，水相用盐酸调节反应液pH至6，浓缩至干，加入50ml水，过滤得到固体后再用大量水洗2次，干燥后即可得到目的产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸3.7g，收率：21％。[Mp：254-255℃；MS(ESI+)m/z：177.1[M+1]⁺]

实施例3：

将4-乙酯基丁醛(13g，100mmol)、液溴(16g，100mmol)、乙腈/水(100mL，V_乙腈∶V_水＝50∶50)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，在25℃下搅拌反应2小时。将2-氨基吡啶(9.4g，100mmol)、甲醇钠(10.8g，200mmol)一并加入反应液中，升高温度至77℃，回流反应8小时。反应结束后，冷至室温，加入50ml水，继续搅拌30分钟。三氯甲烷提取3次，有机相弃去，水相用盐酸调节反应液pH至6.5，浓缩至干，加入50ml水，过滤得到固体后再用大量水洗2次，干燥后即可得到目的产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸5.63g，收率：32％。[Mp：2543-255℃；MS(ESI+)m/z：177.1[M+1]⁺]

实施例4：

将4-甲酯基丁醛(11.6g，100mmol)、三甲基溴硅烷(22.8g，150mmol)、乙腈(100mL)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，冰盐浴冷至0℃，恒温搅拌反应3小时后撤去冰浴。将2-氨基吡啶(11.3g，120mmol)、乙酸钠(16.4g，200mmol)一并加入反应液中，升高温度至81℃，回流反应12小时。。反应结束后，蒸除乙腈，并加入100ml水，三氯甲烷提取3次，弃去，水相用冰乙酸调节反应液pH至6.5，浓缩至干，加入50ml水，过滤得到固体后再用大量水洗2次，干燥后即可得到目的产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸6.1g，收率：34.7％。[Mp：254-255℃；MS(ESI+)m/z：177.1[M+1]⁺]

实施例5：

将4-甲酯基丁醛(11.6g，100mmol)、三甲基溴硅烷(22.8g，150mmol)、乙腈(100mL)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，冰盐浴冷至0℃，恒温搅拌反应3小时后撤去冰浴。将2-氨基吡啶(11.3g，120mmol)、乙酸钠(16.4g，200mmol)一并加入反应液中，升温至81℃，恒温搅拌3小时。反应结束后，蒸除乙腈，并加入100ml水，三氯甲烷提取3次，弃去，水相用冰乙酸调节反应液pH至6.5，浓缩至干，加入50ml水，过滤得到固体后再用大量水洗2次，干燥后即可得到目的产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸4.3g，收率：24.4％。[Mp：254.2-255.1℃；MS(ESI+)m/z：177.1[M+1]⁺]

实施例6：

将4-甲酯基丁醛(11.6g，100mmol)、三甲基溴硅烷(30.4g，200mmol)、乙腈(100mL)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，冰盐浴冷至0℃，恒温搅拌反应3小时后撤去冰浴。将2-氨基吡啶(23.5g，250mmol)、乙酸钠(32.8`g，400mmol)一并加入反应液中，升高温度至65℃，恒温反应16小时反应结束后，蒸除乙腈，并加入100ml水，三氯甲烷提取3次，弃去，水相滴加冰乙酸调节反应液pH至6，浓缩至干，加入50ml水，过滤得到固体后再用大量水洗2次，干燥后即可得到纯度较高目的产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸6.3g，收率：35.8％。[Mp：254.2-255.3℃；MS(ESI+)m/z：177.1[M+1]⁺]

实施例7：

将4-甲酯基丁醛(11.6g，100mmol)、三甲基溴硅烷(38.0g，250mmol)、乙腈/水(100mL，V_乙腈∶V_水＝85∶15)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，在25℃下搅拌反应2小时。将2-氨基吡啶(18.8g，200mmol)、甲醇钠(43.2g，800mmol)一并加入反应液中，升高温度至60℃，恒温反应16小时。反应结束后，蒸除乙腈，并加入100ml水，三氯甲烷提取3次，弃去，水相滴加冰乙酸调节反应液pH至6，浓缩至干，加入50ml水，过滤得到固体后再用大量水洗2次，干燥后即可得到纯度较高目的产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸5.93g，收率：33.7％。[Mp：254-255℃；MS(ESI+)m/z：177.1[M+1]⁺]

Claims

1.一锅法制备咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的方法，其具体步骤为：

A.卤化反应：4-酯基丁醛和卤化试剂溶于溶剂中，在-10～30℃下反应生成α-卤代醛；

B.成环反应：在上述生成α-卤代醛反应体系中加入2-氨基吡啶和碱，在25～81℃下反应，反应结束后用有机溶剂萃取，水相经酸化后处理得到目的产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于卤化反应中所述的4-酯基丁醛为4-甲酯基丁醛或4-乙酯基丁醛；所述的卤化试剂为液溴、三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷；所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈或者是乙腈和水的混合溶剂，其中水在乙腈和水的混合溶剂中的体积百分含量在15％～50％；所述的卤化反应温度为-5～25℃；卤化反应时间控制在2-5h。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的卤化试剂为液溴或三甲基溴硅烷；所述的溶剂为四氯化碳或乙腈。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于成环反应中所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、甲酸钠或醋酸钠；所述的成环反应温度为40～65℃；成环反应中的反应时间控制在3～24；后处理过程中酸化时使用的酸液为盐酸、硫酸或冰乙酸；酸化后水相的PH值为6～7。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述成环反应中的反应时间控制在8-16h。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的4-酯基丁醛、卤化试剂、2-氨基吡啶、和碱的摩尔比为1∶1～2.5∶1～2.5∶2～8。