CN102309632B - 一种药物组合物在制备防治糖尿病并发症药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物在制备防治糖尿病并发症药物中的新用途，处方由黄芪225份、水蛭100份、川芎90份、当归90份、红花90份、桃仁113份、赤芍90份、木香90份、石菖蒲90份、地龙60份、桑寄生90份、刺五加浸膏35份组成，剂型包括丸剂、糊粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸剂或口服液体制剂。本发明目的在于提供一种药物组合物新的治疗用途，扩大该发明的临床应用范围，避免良好药物资源的浪费。

Description

一种药物组合物在制备防治糖尿病并发症药物中的应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种药物组合物在制备防治糖尿病并发症药物中的应用。

背景技术

糖尿病是一种常见的慢性病。随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。根据贾春宝糖尿病足研究院的报告显示：目前，我国糖尿病的发病率达到3％有余，已确诊的糖尿病患者达4500万，并以每年约150万的速度递增。人们开始对糖尿病都不太重视，继而出现并发症，后果相当严重。足病、肾病、眼病、脑病、心脏病、皮肤病、性功能障碍、口腔疾病等是糖尿病最常见的并发症，如有报道表明，糖尿病视网膜病变发生率大约为37％、蛋白尿22.8％、冠心病25.4％、脑梗塞12.3％、高血压49.6％、足坏疽1％、神经病变46.5％。糖尿病的慢性并发症，即糖尿病足病、眼病、心脏病、脑病、肾病等已经成为导致糖尿病患者死亡、痛苦以及花费最大的主要因素，防治糖尿病并发症成为治疗糖尿病的核心和重点。但传统的糖尿病治疗由于把治疗的重点放在血糖、血压的改变上，因此糖尿病并发症一直没有得到有效的抑制。现代药理研究发现糖尿病这些并发症的病理基础，实际都是对相应器官的血管粥样硬化病变造成，只是肾、眼、足病是以微小血管为主；脑、心脏病是以中血管为主，但其病理基础都是动脉粥样硬化。而导致动脉硬化的直接原因不在于血糖的高低，而在于血脂的多少，尤其是高密度脂蛋白HDL的多少和氧化低密度脂蛋白Ox-LDL的状况。

本发明处方组成是根据多年的临床研究的经验，并通过针对中风病中经络病人进行了比较系统的临床预试验，取得较为显著疗效的基础上而研制而成的。具有补气活血、逐瘀通络之功效。处方开发成药品上市后，一直在心脑血管疾病治疗中起着重要作用，深受广大患者的青睐。我们在大量的临床使用中，发现该药品除了主治功能外，还具有防治糖尿病并发症的良好疗效，并且起效迅速，不良反应少等优点。因此，为了进一步开发组方新的治疗用途，减少药物的资源浪费，在前人研究的基础上结合我们的临床发现，本发明将对处方组成进行了一系列的剂型及药效研究，为更广泛的临床应用打下坚实基础。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物组合物新的治疗用途，具体涉及到一种药物组合物在制备防治糖尿病并发症药物中的应用。

本发明的药物组合物原料由黄芪225份、水蛭100份、川芎90份、当归90份、红花90份、桃仁113份、赤芍90份、木香90份、石菖蒲90份、地龙60份、桑寄生90份、刺五加浸膏35份组成。本发明药物组合物目前临床常用于动脉硬化性脑梗塞恢复期中医辩证为气虚血瘀型中风中经络者，证见半身不遂、偏身麻木、口角歪斜、语言不利等的病人。

本发明的技术方案是这样实现的：取水蛭、地龙、刺五加浸膏(干燥)粉碎成细粉，备用；取黄芪、川芎、当归、赤芍、红花、桃仁、木香、石菖蒲、桑寄生加水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.1-1.2(60℃)，喷雾干燥成粉，加入地龙、水蛭、刺五加粉混合均匀，加入药用辅料制成药剂学上允许的各种常用药物剂型。

本发明药物组合物的制备辅料可以是药剂学上可接受的任意赋形剂或载体。

本发明药物组合物的应用可以是药剂学上可接受的剂型，包括丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸剂、口服液体制剂等。

我们将本发明的硬胶囊剂大量应用于临床治疗心脑血管疾病时，偶然发现其还具有防治糖尿病并发症作用的现象，为了进一步说明其治疗用途，我们将长期临床实验总结如下：

我们共收集了2005年至2009年糖尿病典型病例1696例，其中男性1000例，女性696例，平均年龄65.21岁(40-85岁)，平均病程7.66年(1-30年)。对其并发症发病情况进行监控，将其中已发生各种并发症的糖尿病患者使用一定剂量的本发明口服制剂，观察本发明口服制剂的治疗效果；同时比对2005年尚未发生并发症的糖尿病患者，于2005年开始使用本发明口服制剂与未使用任何药物预防并发症的糖尿病患者，在2009年糖尿病并发症的发病率，以观察本发明药物对于糖尿病并发症的预防作用。

现将临床观察结果总结如下。

1预防作用：

1.1基本情况及给药方法：

收集700例尚未有并发症病例进行跟踪研究，平均年龄63.68±5.5岁，平均病程6.83±2.8年。分为本发明口服预防组380例、对照组320例。口服预防组在常规治疗控血糖同时服用一定量本发明口服制剂，本发明口服制剂以胶囊剂为代表，给药剂量为一次5粒，一日3次，4周为1个疗程，一年连续服用2个疗程，跟踪服药期为2005年05月-2009年12月；对照组仅为常规治疗控制血糖。

1.2主要并发症的诊断标准

糖尿病视网膜病变(DR)由眼科医生诊断，以1985年第三届眼科学术会议制订的糖尿病视网膜病变分期为准：I期：眼底见微动脉瘤或合并小出血点；II期：眼底见黄白色硬性渗出或合并出血斑；III期：眼底见白色软性渗出或合并出血斑；IV期：眼底见新生血管或玻璃体出血；V期：眼底见新生血管和纤维增值；VI期：眼底见新生血管和纤维增值，并发视网膜脱离。其中，I-III期为单纯型，IV-VI期为增殖型。

糖尿病肾病(DN)诊断：尿蛋白定性阳性，微量白蛋白尿放免法定量20-200μg/min。

高血压诊断符合1993年WHO/ISH高血压定义。

糖尿病心脏病诊断：休息时心率＞90次/分；心电图改变；体位性低血压＞3.99Kpa；超声心动图：射血分数＜0.62。

糖尿病周围神经病变诊断：①症状、体征：有感觉神经和运动神经障碍的临床表现，通常为对称性，下肢较上肢严重；早期腱反射亢进，后期减弱或消失，震动感减弱或消失，触觉和温度觉亦不同程度降低。②肌电图检测：在临床症状出现前，电生理检查可发现感觉神经传导速度(SCV)和运动神经传导速度(MCV)减慢(正常人的SCV及MCV应≥50m/s)。

糖尿病足诊断：按Wagner分级法，0级：有发生足溃疡危险因素存在，但无溃疡；1级：皮肤表面破溃，无感染；2级：有较深溃疡，影响到肌肉，无脓肿或骨的感染；3级：深度感染，伴有骨组织病变或脓肿；4级：局限性坏疽(趾、足跟或前足背)；5级：全足坏疽。

糖尿病脑血管病变诊断：按1995年全国第四次脑血管病学术会议制订的诊断标准。

1.3结果

结果详见下表。

表1预防组对糖尿病并发症的影响作用

由表1结果显示，本发明口服制剂能明显预防糖尿病并发症的发生，能显著降低各种并发症的发病率，其中以高血压、心脏病、脑血管病、肾病等的预防疗效最佳。

2治疗作用：

2.1基本情况及给药方法：

收集996例已出现并发症病例进行药物治疗，以发病率较高的糖尿病肾病、糖尿病心脑血管病、糖尿病周围神经炎、糖尿病视网膜病变为代表进行研究。分为本发明口服治疗组和对照组，口服治疗组以颗粒剂为代表，给药剂量为一次服用5g，一日3次，4周为1个疗程，连续服药3个疗程；对照组给予相应基础治疗。

2.2治疗病种：

2.2.1对糖尿病肾病的治疗作用：

2.2.1.1一般资料

245例为2005年05月-2009年12月的住院和门诊病例。按就诊顺序随机分为本发明口服治疗组120例、对照组125例。本发明口服治疗组年龄44-70岁，平均为55.8±4.2岁，糖尿病病程5-25年，平均11.6±2.8年，合并高血压68例，冠心病28例，神经病变22例，眼病44例；对照组年龄40-70岁，平均55.4±3.6岁，糖尿病病程4-25年，平均11.9±2.9岁，合并高血压70例，冠心病30例，神经病变20例，眼病46例。治疗组年龄、性别、病程及合并症等方面与对照组比较无统计学意义，具有可比性。

2.2.1.2诊断及分期标准

全部病例依据1999年WHO制定的糖尿病诊断标准确诊为2型糖尿病。采用国际通用的Mogensen制定的分期标准均为临床糖尿病肾病期(IV期)：有确切的2型糖尿病病史，尿微量白蛋白排泄率(UAER)＞200μg/min或持续24h尿蛋白＞0.5g，为非选择性蛋白尿，血压增高。排除其他原因所导致的肾脏损害而出现的蛋白尿。

2.2.1.3给药方法

本发明口服治疗组与对照组均给予基础治疗：饮食总热量25kcal/(kg.d)，优质低蛋白饮食0.6-0.8g/(kg.d)。运动治疗方案规定在低或中等强度。控制空腹血糖用胰岛素诺和灵30R皮下注射(剂量随血糖水平调节)。餐后血糖控制不理想者加用阿卡波糖50mg口服，3次/d；苯那普利10mg口服，1次/d；潘生丁10mg口服，3次/d。血压控制不理想者加服硝苯地平缓释片，使血压维持在140/90mm Hg(1mm Hg＝0.133kPa)以下。水肿明显者加用双氢克尿噻。治疗组在此基础上加用本发明口服制剂，剂量按前述进行。

2.2.1.4观察指标

检测指标包括糖化血红蛋白(HbAlc)、血清肌肝(SCr)、血尿素氮(BUN)、24h尿蛋白定量、血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL C)及UAER。治疗前后各检查1次。

2.2.1.5疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》”和中国中医药学会内科学会消渴病专业委员会制定的“消渴病(糖尿病)中医分期辨证与疗效评定标准”制定近期疗效标准。①完全缓解：空腹血糖(FPG)＜6.1mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)≤8.3mmol/L，HbAlc＜6％，UAER正常，尿常规检查蛋白转阴性，或24h尿蛋白定量正常，肾功能恢复正常。②显效：FPG＜7.2mmol/L2 hPG≤10.8ngnol/L，HbAlc＜8％，UAER较治疗前下降＞40％，尿常规检验查蛋白减少2个“+”，或24h尿蛋白定量减少≥40％，肾功能改善＞40％。③有效：FPG＜8.3mmol/L，2hPG≤l1.1mmol/L，HbAlc和肾功能有所改善，UAER或尿蛋白定量较治疗前下降＜40％，尿常规检查蛋白减少1个“+”，或24h尿蛋白定量减少＜40％。④无效：临床表现与实验室检查各项指标均无改善或反加重。

2.2.1.6统计学方法

计量资料用T检验，计数资料用X²检验。统计分析采用SPSS13.0统计软件。

2.2.1.7结果：

2.2.1.7.1临床疗效

详见表2。

表2两组糖尿病肾病患者临床疗效比较

注：与对照组比较，**P＜0.01。

2.2.1.7.2治疗前后各项实验室指标比较

表3两组糖尿病肾病患者治疗前后各项实验室指标比较

注：与对照组治疗后比较，**P＜0.01，治疗前后比较，#P＜0.05，##P＜0.01。

表4两组糖尿病肾病患者治疗前后血脂指标比较

注：与对照组治疗后比较，**P＜0.01；治疗前后比较，#P＜0.05，##P＜0.01。。

由表3结果可以看出，本发明口服组治疗后HbAlc、BUN、SCr、UAER、24h尿蛋白定量均有显著下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)。对照组治疗后BUN、UAER、24h尿蛋白定量有显著下降(P＜0.05)；HbAlc、SCr虽有不同程度的改善，但与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)；本发明口服组与对照组治疗后比较在各项指标数值上均有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。

由表4结果看出，本发明口服组治疗后TC、TG、HDL-C、LDL-C均有显著改善，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)。对照组治疗后与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。本发明口服组与对照组治疗后比较在各项指标数值上均有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。

2.2.2对糖尿病并发动脉粥样硬化性心脏病的治疗作用：

2.2.2.1一般资料

选择符合诊断标准的2型糖尿病合并冠心病2005年5月-2009年12月住院患者240例，随机分为本发明口服治疗组105例、对照组135例。治疗组年龄49-71岁，平均(60.8±8.07)岁；病程5-21年，平均(6.23±2.21)年；对照组年龄51-73岁，平均(59.4±8.02)岁；病程3-23年，平均(4.03±2.45)年。各组病例均无重度高血压、心肌梗死和肝肾功能不全等并发症及冠心病家族史。各组病例一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2.2.2.2诊断标准

西医诊断标准：全部病例均符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病专家咨询委员会公布的糖尿病诊断标准，冠心病诊断符合WHO制定的冠心病、心绞痛命名及诊断标准。

中医诊断标准：符合1993年中华人民共和国卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》。糖尿病气阴两虚证，主症：咽中干燥，倦怠乏力；次症：多食易饥，口渴喜饮，气短懒言，五心烦热，心悸失眠，尿赤便秘。加上冠心病心血瘀阻证：胸部刺痛、绞痛，固定不移，痛引肩背或臂内侧，胸闷，心悸不宁，唇舌紫黯，脉细涩，具有胸痛、胸闷主证之一，其他症状具有2项及舌脉者.即可诊断。

2.2.2.3治疗方法

治疗组：给予前述本发明口服制剂；对照组：服用复方丹参滴丸(天津天士力制药有限公司)每次10粒，每日3次，饭后服用。

疗程及其他：两组患者均进行系统的饮食运动治疗，并配合口服降糖药或注射胰岛素治疗，严格控制血糖，将空腹血糖控制在4.0-7.0mmol/L，餐后2h血糖控制在4.0-10.0mmol/L。同时口服长效消心痛20mg，每日2次，在心绞痛发作时舌下含服硝酸甘油片0.5mg并记录用量，伴高血压病者加用血管紧张素转换酶抑制(ACEI)。两组服药期间均停用阿司匹林、潘生丁等抗血小板制剂、降脂药及同类中药。观察4周后统计疗效。

2.2.2.4观察指标

详细记录患者每日心绞痛胸闷发作次数、程度和持续时间，硝酸甘油用量及血压、心率、舌象和脉象等体征变化；记录治疗前后血糖、血脂、血液流变学、血小板凝集率(PAR)、肝功能。肾功能和心电图ST-T的变化及用药期间的反应，血、尿常规及必要时做心脏超声检查。

2.2.2.5疗效标准

糖尿病血糖控制指标：血糖控制理想：空腹血糖4.4-6.6mmol/L，餐后血糖4.4-8.0mmol/L；一般水平：空腹血糖≤7.8mmol/L，餐后2h血糖≤10.0mmol/L；血糖控制较差：空腹血糖＞7.8mmol/L或餐后2h血糖＞10.0mmol/L。

冠心病心绞痛及心电图疗效标准：参照《中药新药的临床研究指导原则》对糖尿病及冠心病的指导原则四。显效：心绞痛发作次数或硝酸甘油用量减少80％以上，静息心电图正常，主要症状消失或基本消失，次要症状明显减轻；有效：心绞痛发作次数或硝酸甘油用量减少50％-80％，静息心电图sT段回升≥0.5mV，主要症状好转，次要症状明显减轻；无效：心绞痛发作次数或硝酸甘油用量减少＜50％，静息心电图无改善，主要症状无变化，次要症状有或无改善。

2.2.2.6统计学方法

用SPSS 1 1.5统计软件，计量资料采用均数±标准差

表示，用t检验；计数资料用X²检验。

2.2.2.7结果

2.2.2.7.1两组血糖控制情况比较：

详见表5。

表5两组血糖控制情况比较

由表5可见，两组血糖控制总有效率比较无显著性差异(P＞0.05)。

2.2.2.7.2两组冠心病心绞痛及心电图疗效比较：

表6两组冠心病心绞痛及心电图疗效比较情况

注：与对照组比较，*P＜0.05；**P＜0.01。

由表6可见，本发明口服制剂组与对照组比较有显著性差异，P＜0.05及P＜0.01。

2.2.2.3两组治疗前后血液流变学检查结果比较情况：

表7两组治疗前后血液流变学检查结果比较

注：与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

由表7结果显示，两组治疗后均能降低全血粘度、纤维蛋白原、红细胞压积，其中以本发明组疗效最佳，与对照组治疗后比较，在纤维蛋白原数值上具有显著性差异(P＜0.05)。

2.2.2.7.3两组治疗前后血脂变化比较情况：

表8两组治疗前后血脂变化比较

注：与对照组治疗后比较，#P＜0.05，##P＜0.01。

由表8结果显示，治疗后两组均能降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白值，提高高密度脂蛋白值，其中以本发明口服组疗效最佳，与对照组治疗后比较，在胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白方面具有显著性差异(P＜0.05或(P＜0.01)。

2.2.3对糖尿病性周围神经病变的作用

2.2.3.1一般资料

收集255例2005年05月-2009年12月门诊患者，随机分为本发明口服组、对照组。治疗组136例，年龄35-70岁，平均(50.6±6.4)岁；糖尿病病程5-21年，平均(9.2±1.5)年；周围神经病变病程1个月-6年，平均(4.3±0.8)年；合并症：视网膜病变64例，自内障39例，高脂血症128例，早期糖尿病肾病36例，高血压病106例，冠状动脉硬化性心脏病54例。对照组119例，年龄29-69岁，平均(49.8±7.1)岁；糖尿病病程5-20年，平均(8.8±1.8)年；周围神经病变病程2个月-5.5年，平均(4.5±0.7)年；合并症：视网膜病变58例，白内障36例，高脂血症108例，早期糖尿病肾病31例，高血压病92例，冠状动脉硬化性心脏病48例。两组一般资料对比，无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

2.2.3.2诊断标准

①糖尿病诊断符合1999年WHO诊断标准，确诊为2型糖尿病患者；②有典型的糖尿病症状及糖尿病性周围神经症状；③肌电图异常：感觉或/和运动神经传导速＜40m/s，肌电位增加20％以上。

2.2.3.3排除标准

①年龄在25岁以下及70岁以上的患者；②妊娠或哺乳期；③合并糖尿病急性并发症者；④严重的肝肾损害者；⑤其他原因所致的周围神经病变。

2.2.3.4治疗方法

两组均先进行糖尿病常规治疗(包括饮食控制)，待血糖满意控制14d后开始对比观察。治疗组给予本发明口服颗粒剂、盐酸丁咯地尔(活诺林，北京益民制厂)150mg分别加入生理盐水250mL，静脉滴注，每日1次；对照组给予盐酸丁咯地尔150mg加入生理盐水250mL静滴，每日1次。

2.2.3.5疗效判断标准

参照国家中医药管理局颁布的《中医病症诊断疗效标准》及相关文献拟定。显效：肢体麻木、疼痛感完全消失，神经传导速度增加5m/s以上；有效：肢体疼痛明显减轻，麻木感有所改善，NCV增加2m/s以上但小于5m/s；无效：肢体麻木、疼痛无变化，甚至加重，NCV增加小于2m/s或不增加。

2.2.3.6结果

2.2.3.6.1两组疗效比较情况：

表9两组疗效比较

由表9结果显示，两给药组均能明显改善糖尿病周围神经病变症状，总有效率都在90％以上，其中以本发明组疗效最佳，总有效率达到95.6％。

表10两组治疗前后神经传导速度比较(m/s，x±s)

注：治疗前后比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

由表10结果显示，两给药组治疗前后比较均能显著加快病变神经的传导速度，其中本发明口服组具有更佳趋势。

2.2.4对糖尿病视网膜病变的治疗作用

2.2.4.1一般资料

收集2005年5月-2009年12月门诊病例256例；年龄40-85岁，平均57.8±4.2岁；糖尿病病史5-32年，平均14.5±3.7年；视网膜病变病史1-30年，平均4.1±0.8年；视网膜病变分期为III期153眼，IV期359眼。凡纳入观察的病例均符合以下条件：(1)已明确诊断为糖尿病(I型或II型)的患者，采用WHO咨询报告糖尿病及其并发症的定义、诊断和分类(1989)标准；(2)接受完整的眼科检查；(3)有1次以上荧光素眼底血管造影检查和眼底彩色照相资料；(4)临床诊断病变分期为III期或IV期糖尿病视网膜病变，参照1985年全国第3届眼科大会确定的分期标准；(5)中医辨证属气阴两虚、瘀血阻络证。除外以下情况者：不符合纳入标准的患者；合并有其他视网膜病变；合并有青光眼、葡萄膜炎等其他眼病的患者；合并有严重心血管、脑血管、肝脏和造血系统疾病的患者；合并有糖尿病肾病发生肾功能衰竭的患者；妊娠或哺乳期妇女；使用类似作用中药的患者。入选病例随机分为本发明口服组对照组(单纯激光治疗)，各组资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2.2.4.2中医辩证标准

气阴两虚、瘀血阻络证诊断标准：主症为咽干口燥，倦怠乏力，胸痛，胁痛，腰痛，背痛，部位固定，或为刺痛，肢体麻木，疼痛夜甚；次症为多食易饥，口渴喜饮，气短懒言，五心烦热，心悸失眠，溲赤便秘，肌肤甲错，口唇紫暗，面部瘀斑；舌质暗少津液，苔薄或花剥，脉细数无力，或弦，或沉而涩。具备主症、次症3项以上、眼底微血管改变，并结合舌脉象即可诊断。

2.2.4.3治疗方法

各组均采用视网膜光凝治疗，治疗中随时调整能量，以最小能量输出达到II级光斑为宜。全视网膜光凝：选择多波长氪激光的黄光或黄绿光，分4次完成。第1次先作格栅光凝，从黄斑部血管弓以外开始，与全视网膜光凝区连接；参数为光斑200μm，曝光时间0.2s，II级光斑；可减轻全视网膜光凝加重的黄斑水肿。以后几次延伸到周边部，参数为光斑，后极至赤道200-300μm，赤道至周边300-500μm，曝光时间0.2s，II级光斑。光凝间隔1周，每次光凝点数300-500，总数1200-2000点。治疗组另给予本发明口服制剂，给药剂量如前述，根据病情可用1-3个疗程。完成治疗3个月后测查视力、眼底(散瞳后前置镜检查)及眼底荧光血管造影，并进行疗效判定。

2.2.4.4疗效判定

(1)视力判定标准：视力检查使用国际眼科流行病学调查通用的ETDRS视力检查表，检查距离为4m，以矫正视力为依据。视力上升≥10个字母为显效，上升0-10个字母为有效，下降者为无效。(2)眼底判定标准：统计眼底视网膜微血管瘤数目及渗出面积(PD)，并进行比较。(3)血管造影判定标准：眼底荧光素血管造影显示原有新生血管消退，无新的新生血管及玻璃体出血，视网膜毛细血管无灌注区消失为治疗有效，否则为无效。

2.2.4.5统计学处理

计量资料以

表示，采用t检验和X²检验。

2.2.4.6结果

2.2.4.6.1两组治疗后视力改善程度比较：

表11两组治疗后视力改善程度比较

表11结果显示，加用本发明口服制剂的治疗方案比单纯使用激光治疗糖尿病性视网膜病变的疗效更为显著，总有效率达到了90％左右。

2.2.4.6.2两组治疗前后眼底检查指标比较情况：

表12两组治疗前后眼底观察指标比较

注：与对照组治疗后比较，#P＜0.05，##P＜0.01。

由表12结果显示，两组治疗后视网膜微血管瘤数目、视网膜出血及渗出面积均较治疗前明显减少，其中加用本发明口服制剂疗效更显著，与对照组(单纯使用激光治疗)治疗后比较，具有显著差异(P＜0.05或P＜0.01)。

2.2.4.6.3两组治疗后眼底荧光素血管造影情况比较：

表13两组治疗后眼底荧光素血管造影情况比较

注：与对照组比较，#P＜0.05。

由表13结果显示，加用本发明口服制剂的治疗方案比单纯激光治疗疗效更为显著，与对照组比较达到显著差异(P＜0.05)。

通过上述临床研究可以看出，本发明口服制剂能有效防治多种糖尿病并发症的发生，其作用机理具有共同性，与能显著防治全身各脏器动脉粥样硬化密切相关，临床观察结果与治疗机理具有一致性，为将来广泛的临床应用打下基础。

具体实施方式

实施例1

取水蛭100g、地龙60g、刺五加浸膏35g粉碎成细粉，备用；取黄芪225g、川芎90g、当归90g、赤芍90g、红花90g、桃仁113g、木香90g、石菖蒲90g、桑寄生90g加水煎煮3次，每次1小时，加水量为10倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(60℃)，喷雾干燥成粉，加入地龙、水蛭、刺五加粉混合均匀，装入胶囊，即得1000粒。用法用量：一次服用5粒，一日3次。

实施例2

取水蛭100g、地龙60g、刺五加浸膏35g粉碎成细粉，备用；取黄芪225g、川芎90g、当归90g、赤芍90g、红花90g、桃仁113g、木香90g、石菖蒲90g、桑寄生90g加水煎煮3次，每次1小时，加水量分别为10倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(60℃)，喷雾干燥成粉，得黄芪等药粉；取上述黄芪等药粉，加入水蛭、地龙、刺五加细粉混合均匀，加入可溶性淀粉、乳糖、β-环糊精、甜菊素适量，混匀，用75％的乙醇制粒，干燥，整粒，包装，制成1000g颗粒剂。用法用量：一次服用5g，一日3次。

实施例3

取水蛭100g、地龙60g、刺五加浸膏35g粉碎成细粉，备用；取黄芪225g、川芎90g、当归90g、赤芍90g、红花90g、桃仁113g、木香90g、石菖蒲90g、桑寄生90g加水煎煮3次，每次1小时，加水量分别为10倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(60℃)，喷雾干燥成粉，得黄芪等药粉；取上述黄芪等药粉，加入水蛭、地龙、刺五加细粉混合均匀，将明胶、水及甘油(1∶1∶0.3-0.45)融胶后保温待用，药粉加适量植物油(大豆油或色拉油)搅匀，胶体磨研磨成均匀粘稠的糊状物，减压除气，压制，制成1000粒软胶囊剂。用法用量：一次服用5粒，一日3次。

实施例4

取水蛭100g、地龙60g、刺五加浸膏35g粉碎成细粉，备用；取黄芪225g、川芎90g、当归90g、赤芍90g、红花90g、桃仁113g、木香90g、石菖蒲90g、桑寄生90g加水煎煮3次，每次1小时，加水量分别为10倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(60℃)，喷雾干燥成粉，得黄芪等药粉；取上述黄芪等药粉，加入水蛭、地龙、刺五加细粉混合均匀，加入适量淀粉、微粉硅胶及硬脂酸镁，制粒，压制成片，包衣，制成1000g片剂。用法用量：一次服用5片，一日3次。

实施例5

取水蛭100g、地龙60g、刺五加浸膏35g粉碎成细粉，备用；取黄芪225g、川芎90g、当归90g、赤芍90g、红花90g、桃仁113g、木香90g、石菖蒲90g、桑寄生90g加水煎煮3次，每次1小时，加水量分别为10倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(60℃)，喷雾干燥成粉，得黄芪等药粉；取上述黄芪等药粉，加入水蛭、地龙、刺五加细粉混合均匀，加入到4倍量3∶1的熔融聚乙二醇4000-聚乙二醇6000中，搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制成丸，除去表面的二甲基硅油，包装，制成1000g滴丸剂。用法用量：一次服用5g，一日3次。

实施例6

取水蛭100g、地龙60g、刺五加浸膏35g粉碎成细粉，备用；取黄芪225g、川芎90g、当归90g、赤芍90g、红花90g、桃仁113g、木香90g、石菖蒲90g、桑寄生90g加水煎煮3次，每次1小时，加水量分别为10倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(60℃)，喷雾干燥成粉，得黄芪等药粉；取上述黄芪等药粉，加入水蛭、地龙、刺五加细粉混合均匀，另取2.5g苯甲酸钠、80g蔗糖加水150ml，煮沸，加入浸膏中，搅匀，加水至1000ml，搅匀，灌装，灭菌，加水至1000ml，即得口服液。用法用量：喝前摇匀，一次服用50ml，一日3次。

实施例7

取水蛭100g、地龙60g、刺五加浸膏35g粉碎成细粉，备用；取黄芪225g、川芎90g、当归90g、赤芍90g、红花90g、桃仁113g、木香90g、石菖蒲90g、桑寄生90g加水煎煮3次，每次1小时，加水量分别为10倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(60℃)，喷雾干燥成粉，得黄芪等药粉；取上述黄芪等药粉，加入水蛭、地龙、刺五加细粉混合均匀，用60％乙醇泛丸，打光、干燥，即1000g微丸。用法用量：一次服用5g，一日3次。

Claims (6)

1.一种药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病并发症药物中的应用，其特征在于按照重量份计，制成该药物组合物有效组分的原料为：黄芪225份、水蛭100份、川芎90份、当归90份、红花90份、桃仁113份、赤芍90份、木香90份、石菖蒲90份、地龙60份、桑寄生90份、刺五加浸膏35份。

2.如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病并发症药物中的应用，其特征在于所述药物组合物为丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂或口服液体制剂。

3.如权利要求2所述的药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病并发症药物中的应用，其特征在于所述药物组合物为硬胶囊剂。

4.如权利要求1、2或3所述的药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病并发症药物中的应用，其特征在于所述的糖尿病并发症为心脑血管疾病、肾病、视网膜病变、糖尿病足、皮肤瘙痒症、性功能障碍、口腔疾病或周围神经炎病变。

5.如权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病并发症药物中的应用，其特征在于所述的糖尿病并发症为心脑血管疾病。

6.如权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病并发症药物中的应用，其特征在于所述的心脑血管疾病为动脉粥样硬化性心脏病。