CN100453093C - 一种治疗短暂性脑缺血发作的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新颖的治疗短暂性脑缺血发作(TIA)截断病势，扭转病情，预防脑卒中发生发展的纯天然药物有效成份组合物及其制备工艺方法，它是以地龙、川芎、槐米、蒺藜、水蛭天然动植物为基础原料，经选料、水浸提取挥发油、煎煮、澄滤、醇沉、浓缩、干燥粉碎、混合、灭菌、装囊配制，本发明组方独特，配方合理，设计严谨，制备科学，工艺先进，剂量准确，服用方便，安全稳定，无副反应，经临床应用治疗TIA，预防脑卒中，减少脑卒中发生发展及脑卒中二次复发效果显著。

Description

一种治疗短暂性脑缺血发作的药物及其制备方法

本发明涉及一种治疗短暂性脑缺血发作的药物，具体地说是以纯天然动、植物为基础原料，经现代科学先进技术萃取有效成份组合物制备的纯天然中药制剂，本发明还涉及该纯天然中药制剂的制备方法。

短暂性脑缺血发作(TIA)是一种短暂性、可逆性、局灶性脑血流循环障碍，与完全脑卒中关系密切，是严重危害人类健康的脑卒中(中风)的预兆疾病，故世界医药界把它视为脑卒中的先兆或“早期警号”！

TIA发病率约为68/10万，占脑血管病中的9.7％左右，我国较西欧发病率较低，且有逐年增多趋势，脑卒中患者有TIA病史者约12.9％～14.8％，好发年龄在中年后阶段，40岁～68岁多见，男女之比3∶1.3，绝大多数伴有高血压病、高脂血症、高血凝症、动脉硬化症、心脏病及糖尿病、发病缓慢逐渐加重，偶而发病急骤，症状和体征常在数秒钟或数分钟内发生发展至危峰，形成血栓与阻塞造成脑梗塞、脑出血等危象，当重要器官(心、脑、肾)梗死之日，就是人的寿终正寝之时，是对人类健康威胁比癌症还要厉害的凶残杀手。

目前，国内外对本病药物治疗遇到以下难关

1、治疗TIA的药物少，疗效显著针对性强的药物品种更少，且有一些胃脘嘈杂恶心便粘副反应，病患有畏惧矛盾心理。

2、因某些药物久用损害肝、肾，产生耐受性。

3、现已公认的西药阿斯匹林、华法林对预防缺血性脑卒中有比较好的疗效，但对脑出血中风患者无效，还可增加再次在中风的危害性，且有一定的副反应。

本发明的目的在于提供一种安全、有效、可控、稳定、持久之纯天然新中药，是一种兼具调整血脂代谢，降低血压，降低血液粘滞度，抗动脉粥化硬化，抗血栓形成，治疗TIA，截断病热，扭转病情，预防，减少脑卒中发生发展治疗的剂。

本发明的另一个目的是提供该TIA治疗剂的制备方法。

本发明的解决方案是基于中西医学对TIA的发病基因机理的认识及笔者历经二十余年临床观察提出新的活血逐瘀、豁痰清阻  通络舒痉  宣痹抗栓之治疗原则，从纯天然中药库中，经数千次反复筛选出通经活络，瘀祛络通纯中药，按中医理论君、臣、佐使组方、遵现代生物科学先进技术萃取有效成份组合物，使其发挥降压调脂、抗凝、溶栓、降低血液“浓、粘、凝、聚”度，调节前列环素和血栓烷系统失衡，抑制血小板聚集，扩张血管，改善微循环，增加脑血流量，改善脑的血供、氧供和保护内皮细胞，减轻脑水肿，桔抗血栓，截断病势，扭转病情从而起到治疗TIA、减少预防发生发展中的完全性脑卒中显著作用。

本发明药物是由下列组分制成的(用量为重量份)：

地  龙12～20份   川芎16～28份  槐花26～32份

刺蒺藜26～32份   水蛭6～18份

制备本发明药物的配方优选重量配比范围是：

地  龙12～18份   川芎18～26份  槐花26～30份

刺蒺藜26～30份   水蛭6～12份

本发明药物的最佳重量配比是：

地  龙16份       川芎18份      槐花28份

刺蒺藜28份       水蛭8份

将上述各组份制成本发明药物的生产方法是：

1、取水蛭枪水洗10min，沥干后，置于恒温箱中50℃左右连续烘干，水份控制在3％～5％以内，粉碎过筛为120目细粉，臭氧灭菌20min，密闭保存备用。

2、川芎加蒸馏水为药材量的28倍，浸泡1.5h，提取16h，收集挥发油和芳香药液，加入防腐剂贮备备用。

3、地龙.槐花.刺蒺藜以及川芎提油后的药渣，加煮馏水群药共煮，加水量为药材量的12倍，浸泡1h，煎煮2次，每次1.5h合并滤液，滤液静置12h。

4、取上清液和提油后芳香药液合并澄滤滤液减压浓缩至相对密度1.08，50℃测得，得浓缩液，加入乙醇使醇的体积分数达62％，放置12h，滤除沉淀滤液回收乙醇并至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.32、25℃测得稠浸膏。

5、将稠浸膏置于恒温箱中50℃左右烘干，水分控制在3％～5％以内，将干燥后的浸膏块粉碎过筛为120目细粉备用。

6、取上述细粉采用等量倍增法加入水蛭粉，均匀喷入挥发油，混合均匀密闭6n，臭氧灭菌20min分装胶囊。

本发明药物的一个优特点是药剂中含有有效成份纤溶酶等，具有扩张外周血管，通过抑制血浆中血管紧张素的合成，释放，间接，使血管扩张，血管阻力降低而产生稳定、持久、维持血流供求平衡，降低血压作用。

本发明药物的又一个优特点是药剂改善肾功能使肾小球滤过率，肾血流量显著增加，改善尿素肌酐、磷、钠排量显著增加。

本发明药物的又一个优特点是药剂中含有有效成份阿魏酸钠，川芎内酯，水蛭素等，具有对平滑肌有抗氢作用，并通过调节前列腺素和血栓烷系统，激活机体纤溶系统，加速纤维蛋白溶解，吸收，改善血液动力学及流变学状态，抑制红细胞聚集，降低血液粘稠度，抗凝，扩张心脑血管，增加心脑动脉血流量，改善心脑组织的供血供氧状态，降低心肌耗氧量，提高心肌耐缺氧能力，提高红细胞电泳率，降低改善血液高浓、高粘、高凝、高聚的“四高”状态。使大量毛细血管开放增加组织血液灌注量，降低脑血管阻力，提高血脑屏障的通透性，抑制血小板聚集抑制血栓形成。

本发明药物的另一个优特点是药剂中含有有效成份蒺藜甙，芦丁，槲皮素等具有改善脂质代谢，降低总胆固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白，升高其高密度脂蛋白，纠正脂蛋白或载脂蛋白代谢紊乱，防止脂质在血管内壁上的沉积，防止动脉硬化形成。

总之，本发明药物药简效宏，性平力专，行止有当，推陈致新，安全有效，是一种理想调整血脂代谢，平衡血压降低血液粘滞度，抗动脉粥样硬化，改善临床症状，防治TIA，减少预防脑卒中等多重作用的纯天然中药新制剂。

本发明药物临床使用结果表明，有以下优点：

1、本发明药物选用纯天然动植物为基础原料，各药名符合《中国药典》名称，符合药政法，利用各味中药的综合作用治疗TIA，预防脑卒中发生发展。

2、本发明药物能迅速消除改善TIA症状。

3、本发明药物适用长期服用，剂量准确，服用量小，安全性高，无副反应。

4、本发明药物价格合理，成本低廉，适于大众。

5、本发明药物无胃肠道刺激，耐受性好。

6、本发明药物治疗TIA兼治高血压病、高脂血症、高血凝症、冠心病、动脉硬化、动脉痉挛等均有显著效用。

为表明本发明药物对TIA的防治疗果，于1996年1月～2002年1月期间应用本发明药物防治TIA进行临床研究。

1、资料与方法

1.1诊断标准

(1)中医诊断标准：参照1993年11月全国脑病协作组第二次会议通过《中风先兆诊断与疗效评定标准》。

(2)西医诊断标准：参照美国卒中对策协作委员会(JCSF标准1975)《一过性脑缺血发作(TIA)的诊断标准》。

1.2纳入病例标准

凡符合上述中医中风先兆及西医TIA的诊断

(1)年龄在40～68岁。(2)为短暂、可逆、局灶性的脑血液循环障碍，可反复发作，少则1～2次，多则数十次，多与动脉硬化有关，也可是脑梗死的前驱症状。(3)表现为颈内动脉系统和(或)椎-基体动脉系统的症状和体征。(4)每次发作持续时间通常在数分钟至1h左右，症状和体征在24h内消失。(5)脑CT或MRI检查排除其它脑部疾患。(6)有高血压病史或目前血压高于160/95mmHg。(7)血清胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白反低。(8)动脉硬化。

必具备上述1、2、3、4、5、6、7、8条中5条方可纳入。

1.3排除标准

(1)不符合以上中医、西医诊断标准者。(2)凡有严重心、肝、肾功能异常者。(3)未按规定用药，无法判断疗效者或资料不全或安全性判断者。

1.4一般资料

(1)分组方法

本试验采用随机分组，双盲对照(双盲双模拟法)的方法，根据随机数字表分为治疗组60例，对照组60例，治疗组男42例，女18例，年龄43～69岁，平均50.6±9.2岁，病程0.6～12年，平均6.4±1.6年；临床诊断：颈内动脉系统TIA12例，椎一基底动脉系统TIA39例，双系统TIA9例，并发症：高血压48例，高脂血症51例，脑动脉硬化39例，动脉痉挛29例，冠心病12例，糖尿病9例。中医辩证分型(1)肝胆火旺痰瘀闭阻12例，风痰内盛、瘀血阻络30例，气阴两虚脉络瘀滞18例。每次发作时间4-56min，个别超过62min。对照组男39例，女21例，年龄43-68岁，平均51.2±9.3岁，病程0.5-11年，平均6.2±1.4年；临床诊断：颈内动脉系统TIA9例，椎一基底动脉系统41例，双系统TIA10例，并发症：高血压46例，高脂血症49例，脑动脉硬化36例，动脉痉挛26例，冠心病10例，糖尿病7例；中医辩证分型(1)肝胆火旺痰瘀闭阻13例，风痰内盛瘀血阻络26例，气阴两虚脉络瘀滞21例。每次发作时间6-52min，个别超过58min。

两组患者一般情况在性别、年龄、病程、临床诊断、并发症、中医分型方面比较，无显著性差异，具有可比性(齐同性检验、P值均＞0.05)

1.5治疗方法

1.5.1治疗组用山西省晋城中药研究所研制纯天然中药有效部位提取物(主含纤溶酶，阿魏酸钠、槲皮素)分装成龙芎胶囊，每粒含提取物360mg(相当于生药6.6g)1粒/次、1次/d。

1.5.2对照级将阿斯匹林分装在同一型号的胶囊，每粒胶囊含阿斯匹林300mg，1粒/次1次/d。

1.53疗程12mo根据统一表格和观察指标，每2mo随访一次，记录TIA发作情况及临床症状变化情况。

1.6观察指标

1.6.1安全性观测

(1)一般体检项目，可能出现的不良反应。

(2)血尿便常规，治疗前后血、尿、便常规化验检查。

(3)心、肝、肾功能检查：治疗前后进行心电图、肝功能(GPT)肾功能(Bun，Cr)检查。

1.6.2疗效性检查

(1)实验室指标：于服药观察前后清晨空腹(≥12h)，前臂静脉采血测定。(1)血脂，包括TC、TG、HDL、LDL，用酶法测定，在VITAAB全自动生化分析仪上完成。

(2)动脉粥样硬化指数(AI)＝TC-HKL-C/HDL-C。

(3)血液流变字  含全血粘度  全血还原粘度、血浆粘度、红细胞压积、纤维蛋白元、血沉等项，采用XBH-3型锥板旋转式血液粘度仪测定，有一项异常即记一个“+”。

(4)主要临床症状：采用分级计分法表示轻重程度及其变化。无症状或症状消失，记0分；症状较轻不影响工作和休息，记1分；症状较重，尚能忍耐对工作和休息有一定影响，记2分；症状严重，难以忍耐，影响工作与休息记3分。

1.7统计学处理

实验各参数值以均数土标准差(X±S)表示，数据比较采用t检验，计数资料用X2检验，等级资料比较采用Ridit分析。

2、结果

2.1疗效判断标准

临床痊愈：观察1y后，TIA未见发作，眩晕肢麻等症状明显消失或减轻，TCD检查有明显改善。

显效：TIA发作频率明显减少，发作持续时间明显缩短，眩晕肢麻等症状明显减轻，TCD检查有改善。

有效：TIA发作频率减少发作持续时间缩短，眩晕、肢麻等症状有所减轻，TCD检查偶有改善。

无效：TIA发作频率无变化增加发作，持续时间延长，症状未有改善，或发生完全性脑卒中。

2.2中医证候疗效判断标准

疗效指数h＝[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100％

临床痊愈≥90％  显效≥70％  有效≥30％  无效＜30％

3、结果

3.1临床疗效治疗组总有效率98.3％，其中临床痊愈60％；对照组总有效率68.4％，其中临床痊愈35％，两组总有效率比较有显著性差异(X²＝19.44，P＜0.01)临床痊愈比较也有显著性差异(X²＝7.52，P＜0.01)，且对照组有11例发生完全性脑卒中，治疗组无1例发生。见表1

表1两组临床疗效比较

注：与对照组比较·P＜0.01(下表同)

3.2临床症状积分值见表2

表2两组治疗前后主要临床症状积分值比较(X±S)

注：与治疗前后比较·P＜0.01与对照组比较△·P＜0.05(下表同)

3.3椎-基底动脉Vs变化  见表3

表3两组椎-基底动脉Vs变化(cm/s x±s)

3.4血压心率变化  见表4

表4两组治疗前后血压心率变化(x±s)

3.5血指指标  见表5

表5两组治疗前后血脂aI的变化比较(mm01/2  x±s)

注：与本组治疗前比较·P＜0.005··P＜0.01

与对照组治疗后比较△·P＜0.05△△P＜0.01(下表同)

3.6血液流变学指标  见表6

表6两组治疗前后血液流变学各项指标比较(x±s)

3.7安全性检测及不良反应

在长达1年后临床试验中对治疗组及对照组患者进了血、尿、便常规、肝、肾功能心电图检查治疗前后无异常变化，也未见任何不良反应。

从上述临床研究结果表明：本发明药物能增强机体功能，抗凝，扩张血管，去纤，增加心脑血流量，溶栓，降压，改善动脉外周阻力、调降血脂，平衡血压，降低血液粘滞度，改善微循环，抑制血小板活性，桔抗血栓形成，防止血栓扩大，更大限度地保护心脑细胞，治疗TIA，减少、截断、降低进展性中风的发生率，从而降低病死率及致残率。

实施例

按下述配比称取原料

地  龙320g    川芎660g    槐花900g

刺蒺藜900g    水蛭108g

取上水蛭枪水洗10min。沥干后，置于恒温箱中，50℃左右连续烘干，水份控制在3％-5％以内，粉碎过筛为120目细粉，臭氧灭菌20min，密闭保存备用；川芎提取挥发油，加蒸馏水量为药材量的28倍，浸泡1.5h，提取16h，收集挥发油和芳香药液加入防腐剂贮备备用；地龙  槐花、刺蒺藜以及川芎提油后的药渣加蒸馏水群药共煎，加水量为药村量的12倍，浸泡60min，煎煮2次，每次90min，合并滤液滤过，滤液静置12h，取上清液芳香药液合并澄滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.08，50℃测得浓缩液，加入乙醇使醇的体积分数达62％，放置12h，滤除沉淀，回收乙醇并至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.32，25℃测得稠浸膏，将浸膏置于恒温箱中50℃左右烘干，水份控制在3％-5％以内，将干燥后的浸膏块粉碎过筛为120目细粉；取上药细粉采用等量倍增法加入水蛭粉，均匀喷入挥发油，混合均匀，密闭6h，臭氧灭菌20min，分装胶囊。

Claims (5)

1. 一种治疗短暂性脑缺血发作的药物，其特征在于由下列重量份的原料制成的：

   地龙12～20份川芎16～28份、槐花26～32份、

   刺蒺藜26～32份、水蛭6～18份。
2. 2、根据权利要求1所述的治疗短暂性脑缺血发作的药物，其特征在于由下列重量份的原料制成的：

   地龙12～18份、川芎18～26份、槐花26～30份、

   刺蒺藜26～30份、水蛭6～12份。
3. 3、根据权利要求1所述的治疗短暂性脑缺血发作的药物，其特征在于由下列重量份的原料制成的：

   地龙16份、川芎18份、槐花28份、

   刺蒺藜28份、水蛭8份。
4. 4、根据权利要求1所述的治疗短暂性脑缺血发作的药物，其特征在于该药物为胶囊剂。
5. 5、根据权利要求4所述治疗短暂性脑缺血发作的药物，其胶囊剂的制备方法是：

   其特征在于取上水蛭枪水洗10min，沥干后，置于恒温箱中50℃左右连续烘干，水份控制在3％～5％以内，粉碎过筛为120目细粉，臭氧灭菌20min，密闭保存备用；川芎提取挥发油，加蒸馏水量为药材量的28倍，浸泡1.5h、提取16h，收集挥发油和芳香药液加入防腐剂贮备备用；地龙、槐花、蒺藜以及川芎提油后的药渣加蒸馏水群药共煎，加水量为药材量的12倍、浸泡60min，煎煮2次，每次90min，合并滤液滤过，滤液静置12h，取上清液和芳香药液合并澄滤，滤液减压浓缩至相对密度1.08 50℃测得浓缩液，加入乙醇使醇的体积分数达62％，放置12h滤除沉淀，滤液回收乙醇并至无醇味减压浓缩至相对密度为1.32 25℃测得稠浸膏，将浸膏置于恒温箱中50℃左右烘干，水份控制在3％～5％以内，将干燥后的浸膏块粉碎过筛为120目细粉；取上药细粉采用等量倍增法加入水蛭粉、均匀喷入挥发油，混合均匀，密闭6h臭氧灭菌20min分装胶囊。