CN102297968B - 辅助诊断结核病的试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种辅助诊断结核病的试剂盒。本发明提供的试剂盒，包括特异抗体组合物；所述特异抗体组合物包括如下五种抗体：(1)IFN-γ抗体；(2)TNF-α抗体；(3)IL-2抗体；(4)MIG抗体；(5)IP-10抗体。本发明的试剂盒可以区分结核分枝杆菌感染者与BCG接种者。与ELISPOT结核病诊断方法相比，基于多重分子标识物检测的结核病诊断试剂盒诊断活动性结核病的敏感性明显提高(从72％提高到89％)，正常健康人阳性率明显降低(从27％下降到16％)。
Description
技术领域
本发明涉及一种辅助诊断结核病的试剂盒。
背景技术
目前结核病的诊断还存在很多问题。痰涂片抗酸染色在肺结核诊断上有比较高的特异性，但敏感性低，约为15％-30％。结核分枝杆菌培养需要2-6周，技术较复杂、费用高、时间长。基于PCR的方法具有简单、快速和敏感性高等特点，但结果受诸多因素影响，稳定性差，不宜单独用于结核病的诊断。X线检查在结核病的诊断上有比较重要的参考价值，但在很多情况下与其他疾病的鉴别诊断还比较困难，特别是不典型病变。
血清学诊断方法(如ELISA)具有简单快速的优点，易于推广应用，是目前研究比较多的结核病诊断方法之一，但该方法在结核病诊断的特异性和敏感性方面还有待提高。对血清学诊断方法的系统分析显示，现有商品化血清学试剂诊断肺结核的敏感性在10％到90％之间，特异性介于47％至100％；菌阳病人诊断的敏感性和特异性明显高于菌阴患者；肺外结核诊断的敏感性在0％到100％之间，特异性为59％-100％；说明这些血清学诊断试剂对肺结核，特别是肺外结核的诊断价值有限(Steingart KR，HenryM，Laal S et al.Commercial serological antibody detection tests for thediagnosis of pulmonary tuberculosis：a systematic review.PLOS Medicine 2007a，4(6)：e202.；Steingart KR，Henry M，Laal S et al.A systematic review ofcommercial serological antibody detection tests for the diagnosis ofextrapulmonary tuberculosis.Thorax 2007b，62(10)：911-918.)。
基于细胞免疫反应的ELISPOT(enzyme-linked immunospot assay)诊断结核病是近年的重大突破，它主要通过检测抗原诱导的IFN-γ分泌来诊断结核病，同以往方法相比具有很好的特异性和敏感性。但该方法基于单一细胞因子的分泌，受影响因素比较多，有报道显示，其诊断活动性结核病的敏感性只有64％(Dewan PK，GrinsdaleJ，Kawamura LM.Low sensitivity of a whole-blood interferon-gamma release assayfor detection of active tuberculosis.Clinical Infectious Diseases 2007，44：74-77.)。因此，建立更加敏感和特异的结核病诊断新方法是临床上急需的。
发明内容
本发明的目的是提供一种辅助诊断结核病的试剂盒。
本发明提供的辅助诊断结核病的试剂盒，包括特异抗体组合物；所述特异抗体组合物包括如下五种抗体：(1)IFN-γ抗体；(2)TNF-α抗体；(3)IL-2抗体；(4)MIG抗体；(5)IP-10抗体。
所述试剂盒还可包括抗原刺激物；所述抗原刺激物为结核分枝杆菌ESAT-6抗原和/或结核分枝杆菌CFP-10抗原。所述结核分枝杆菌ESAT-6抗原具体可为序列表的序列1至序列4所示的多肽中的至少一种；所述结核分枝杆菌CFP-10抗原具体可为序列表的序列5至序列9所示的多肽中的至少一种。
序列1：MTEQQWNFAGIEAAASAIQG；序列2：WNFAGIEAAASAIQGNVTSIHS；
序列3：EGKQSLTKLAAAWGGSGSEA；序列4：TATELNNALQNLARTISEAG；
序列5：FERISGDLKTQIDQVESTAG；序列6：GQWRGAAGTAAQAAVVRFQEAANKQK；
序列7：GQWRGAAGTAAQAAVVRFQE；序列8：AQAAVVRFQEAANKQKQELD；
序列9：E ISTNIRQAGVQYSRADEEQ。
所述特异抗体组合物由捕获抗体和检测抗体组成；所述捕获抗体由包被IFN-γ抗体的微球、包被TNF-α抗体的微球、包被IL-2抗体的微球、包被MIG抗体的微球和包被IP-10抗体的微球组成；所述检测抗体由生物素标记的IFN-γ抗体、生物素标记的TNF-α抗体、生物素标记的IL-2抗体、生物素标记的MIG抗体和生物素标记的IP-10抗体组成；所述抗原刺激物由序列表的序列1至序列9所示的多肽组成。所述试剂盒具体可由所述特异抗体组合物、所述抗原刺激物和PE标记的链霉亲和素组成。
本发明还保护一种抗原刺激物，由序列表的序列1至序列9所示的多肽组成。
本发明同时保护一种特异抗体组合物，包括如下五种抗体：(1)IFN-γ抗体；(2)TNF-α抗体；(3)IL-2抗体；(4)MIG抗体；(5)IP-10抗体。所述的特异抗体组合物具体可由IFN-γ抗体、TNF-α抗体、IL-2抗体、MIG抗体和IP-10抗体组成。
所述抗原刺激物和/或所述特异抗体组合物可用于制备辅助诊断结核病的试剂盒。
上述所有抗体可为商业途径获得的单克隆抗体或多克隆抗体，也可为体外培养分泌上述单克隆抗体的杂交瘤细胞获得的单克隆抗体。
本发明的试剂盒的诊断原理如下：首先从病人外周血分离淋巴细胞，用结核分枝杆菌特异性抗原刺激，如果出现抗原特异性的T细胞激活反应，产生细胞因子等分子标识物，说明机体受到结核分枝杆菌的感染。五种细胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-2、MIG和IP-10)中，如果2个细胞因子的浓度与正常健康人具有显著差异，则该样本很有可能来自活动性结核病人。
现在广泛接种的结核预防性疫苗为BCG(卡介苗)。由于BCG疫苗与结核分枝杆菌抗原存在差异，可以采用只在结核分枝杆菌表达而BCG缺乏的抗原及其多肽刺激，所以本发明的试剂盒可以区分结核分枝杆菌感染者与BCG疫苗接种者。
与ELISPOT结核病诊断方法相比，基于多重分子标识物检测的结核病诊断试剂盒诊断活动性结核病的敏感性明显提高(从72％提高到89％)，正常健康人阳性率明显降低(从27％下降到16％)。
附图说明
图1为结核病人和健康对照人PBMC经特异抗原刺激后培养上清IFN-γ浓度检测结果分析点图。
图2为结核病人和健康对照人PBMC经特异抗原刺激后培养上清TNF-α浓度检测结果分析点图。
图3为结核病人和健康对照人PBMC经特异抗原刺激后培养上清IL-2浓度检测结果分析点图。
图4为结核病人和健康对照人PBMC经特异抗原刺激后培养上清IP-10浓度检测结果分析点图。
图5为结核病人和健康对照人PBMC经特异抗原刺激后培养上清MIG浓度检测结果分析点图。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。下述实施例中的％，如无特殊说明，均为质量百分含量。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
实施例1、试剂盒的制备
试剂盒由包被抗体的微球混合物、生物素标记抗体混合物、PE标记的链霉亲和素、抗原刺激物组成。
一、包被抗体的微球混合物
由5种包被不同抗体的微球组成(每种微球的物质的量相等)；即包被有如下5种抗体的微球：(1)IFN-γ抗体；(2)TNF-α抗体；(3)IL-2抗体；(4)MIG抗体；(5)IP-10抗体。每种包被有抗体的微球均购自Bender Medsystems公司，产品号见表1
表1 5种包被不同抗体的微球的产品号
| 包被IFN-γ抗体的微球 | Human IFN-γ Simplex FlowCytomix，A4 beads | BMS8228FF |
| 包被TNF-α抗体的微球 | Human TNF-α Simplex FlowCytomix，B9 beads | BMS8223FF |
| 包被IL-2抗体的微球 | Human IL-2 Simplex FlowCytomix，A6 beads | BMS8221FF |
| 包被MIG抗体的微球 | Human MIG Simplex FlowCytomix，B4 beads | BMS8285FF |
| 包被IP-10抗体的微球 | Human IP-10 Simplex FlowCytomix，B5 beads | BMS8284FF |
A4和A6微球粒径为5.5μm，；B4、B5和B9微球粒径为4.4μm。
二、生物素标记抗体混合物
由5种不同生物素标记的抗体组成；即如下5种标记的抗体：(1)生物素标记的IFN-γ抗体；(2)生物素标记的TNF-α抗体；(3)生物素标记的IL-2抗体；(4)生物素标记的MIG抗体；(5)生物素标记的IP-10抗体；每种抗体均购自BenderMedsystems公司，产品号同上。
生物素标记的IFN-γ抗体的荧光强度低，生物素标记的IL-2抗体的荧光强度高，在流式细胞仪中可以由强度区分；生物素标记的TNF-α抗体的荧光强度高，生物素标记的MIG抗体的荧光强度低，生物素标记的IP-10抗体的荧光强度中等，在流式细胞仪检测中可以由荧光强度区分。
三、PE标记的链霉亲和素
PE标记的链霉亲和素为奥地利Bender Medsystems公司的Human CytokineFlowCytomix Basic Kit for Flow cytometer(产品目录号为BMS8420FF)。
四、抗原刺激物
结核分枝杆菌ESAT-6抗原和结核分枝杆菌CFP-10抗原组成的多肽库：由序列表的序列1至序列9所示多肽组成(每种多肽物质的量相等；多肽均由北京赛百盛基因技术公司合成)。
序列1：MTEQQWNFAGIEAAASAIQG；序列2：WNFAGIEAAASAIQGNVTSIHS；
序列3：EGKQSLTKLAAAWGGSGSEA；序列4：TATELNNALQNLARTISEAG；
序列5：FERISGDLKTQIDQVESTAG；序列6：GQWRGAAGTAAQAAVVRFQEAANKQK；
序列7：GQWRGAAGTAAQAAVVRFQE；序列8：AQAAVVRFQEAANKQKQELD；
序列9：EISTNIRQAGVQYSRADEEQ。
实施例2、试剂盒的应用
分别采集104例志愿者(58例活动性结核病人和46例正常健康人)的外周全血标本，用实施例1制备的试剂盒进行检测。每个标本的检测方法如下：
(1)人外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)的分离：取EDTA抗凝血2ml，进行Ficoll密度梯度离心(室温2000rpm，20min)获取PBMCs，将获取的PBMCs充分洗涤后用含10％胎牛血清的RPMI 1640完全培养液调整细胞密度为2×106/mL，加入96孔细胞培养板(每孔200μl PBMC细胞悬液)。
(2)PBMCs细胞的抗原刺激：每孔加入10μl抗原刺激物，在5％CO2、37℃孵箱中培养16-20小时。
(3)取25μl抗原刺激后的培养上清，加入25μl包被抗体的微球混合物。
(4)加入50μl生物素标记抗体混合物，混匀后，避光室温孵育2小时。
(5)用1ml含2％胎牛血清的无菌PBS溶液洗2次，加入50μl PE标记的链霉亲和素，混匀，避光室温孵育1小时。
(6)用1ml含2％胎牛血清的无菌PBS溶液洗2次，加入500μl含2％胎牛血清的无菌PBS溶液，混匀。
(7)采用流式细胞仪(Beckman Coulter公司FC500流式细胞仪)检测，采用FlowCytomix Pro2.3软件，根据标准品浓度曲线计算得到上清标本中各个细胞因子的浓度。
46例正常健康人样本中，IFN-γ浓度的平均值约为63.21pg/mL，TNF-α浓度的平均值约为168.3pg/mL，IL-2浓度的平均值约为67.1pg/mL，MIG浓度的平均值约为192.4pg/mL，IP-10浓度的平均值约为361.2pg/mL。
58例确诊的结核病患者样本中，IFN-γ浓度的平均值约为1161pg/mL，TNF-α浓度的平均值约为1345pg/mL，IL-2浓度的平均值约为704.6pg/mL，MIG浓度的平均值约为4312pg/mL，IP-10浓度的平均值约为3046pg/mL。
图1为结核病人和健康对照人PBMC经特异抗原刺激后培养上清IFN-γ浓度检测结果分析点图。图2为结核病人和健康对照人PBMC经特异抗原刺激后培养上清TNF-α浓度检测结果分析点图。图3为结核病人和健康对照人PBMC经特异抗原刺激后培养上清IL-2浓度检测结果分析点图。图4为结核病人和健康对照人PBMC经特异抗原刺激后培养上清IP-10浓度检测结果分析点图。图5为结核病人和健康对照人PBMC经特异抗原刺激后培养上清MIG浓度检测结果分析点图。
五种细胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-2、MIG和IP-10)中，如果2个细胞因子的浓度与正常健康人具有显著差异，则该样本很有可能来自活动性结核病人。可以依据上述标准：58例活动性结核病人中，52例病人判定为活动性结核病人，阳性率为89％；正常健康人阳性率为16％。
对比例、对照试剂盒的应用
采用商品ELISPOT试剂盒(达科为公司生产)检测155例活动性结核病人(志愿者)和85例健康对照(志愿者)的外周血全血标本，按试剂盒的说明进行检测。发现活动性结核病人72％为阳性，正常健康人的阳性率为27％。商品ELISPOT试剂盒诊断活动性结核病的敏感性为72％。正常健康人出现27％的阳性率，提示这些人为结核潜伏感染者。
Claims (4)
1.辅助诊断结核病的试剂盒，由特异抗体组合物、抗原刺激物和PE标记的链霉亲和素组成；所述特异抗体组合物由捕获抗体和检测抗体组成；所述捕获抗体由包被IFN-γ抗体的微球、包被TNF-α抗体的微球、包被IL-2抗体的微球、包被MIG抗体的微球和包被IP-10抗体的微球组成；所述检测抗体由生物素标记的IFN-γ抗体、生物素标记的TNF-α抗体、生物素标记的IL-2抗体、生物素标记的MIG抗体和生物素标记的IP-10抗体组成；所述抗原刺激物为结核分枝杆菌ESAT-6抗原和/或结核分枝杆菌CFP-10抗原；所述结核分枝杆菌ESAT-6抗原由序列表的序列1至序列4所示的多肽组成；所述结核分枝杆菌CFP-10抗原由序列表的序列5至序列9所示的多肽组成。
2.抗原刺激物，由序列表的序列1至序列9所示的多肽组成。
3.权利要求2所述抗原刺激物在制备辅助诊断结核病的试剂盒中的应用。
4.特异抗体组合物在制备辅助诊断结核病的试剂盒中的应用；所述特异抗体组合物，由捕获抗体和检测抗体组成；所述捕获抗体由包被IFN-γ抗体的微球、包被TNF-α抗体的微球、包被IL-2抗体的微球、包被MIG抗体的微球和包被IP-10抗体的微球组成；所述检测抗体由生物素标记的IFN-γ抗体、生物素标记的TNF-α抗体、生物素标记的IL-2抗体、生物素标记的MIG抗体和生物素标记的IP-10抗体组成。
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Legal Events
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20131030 Termination date: 20160628 |