CN112858688A - Slamf7表达的cd4+t细胞在制备结核病诊断或治疗试剂中的应用 - Google Patents

Slamf7表达的cd4+t细胞在制备结核病诊断或治疗试剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物技术领域，本发明研究发现SLAMF7在结核病人外周血CD4+T细胞中表达明显升高，并且与疾病进程密切相关。表明SLAMF7可以作为结核病诊断和预后的标志物，该标志物可以来自于外周血，直接取血液样品进行检测相对于生化、凝血、血样饱和度多指标检测等复杂程序，减轻了患者的痛苦，并且创伤小，敏感性高。此外，本发明首次将SLAMF7+CD4+T细胞应用于治疗结核病中。利用上述T细胞亚群及方法可以实现对结核病的免疫治疗，其方法具有降低肺部结核杆菌、减轻炎症等优点，适于结核病的综合治疗，适于临床推广应用。

Description

SLAMF7表达的CD4+T细胞在制备结核病诊断或治疗试剂中的 应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，更具体的，涉及SLAMF7表达的CD4+T细胞在制备结核病诊断或治疗试剂中的应用。
背景技术
肺结核是临床上较为常见疾病之一，具有较高的发病率，且呈上升趋势，经调查发现我国结核病发生率在全球位居第2名，该病主要是由结核杆菌感染所引起的一种慢性疾病，具有较强的传染性，主要传染媒介是飞沫。若不及时进行有效治疗，会对患者的身体健康造成严重影响，而治疗关键在于早期发现及预防，同时这也是改善预后的重要环节之一。结核病诊断的金标准是细菌学检查，包括痰涂片抗酸染色和结核杆菌分离培养。然而在结核病患者中，结核杆菌检出率仅为30％，意味着大部分病人为菌阴结核，难以从病原学上获得确诊。目前菌阴结核的实验室诊断很大程度上依赖于免疫学检测方法，包括结核菌素试验(TST)，血清结核抗体检测和结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT)。TST使用结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)作为抗原，检测机体是否感染过结核分枝杆菌。虽然TST操作简便、应用广泛，但是PPD抗原是卡介苗(BCG)和其他分枝杆菌共有的抗原，无法区分自然感染与卡介苗接种。血清结核抗体检测是应用结核杆菌蛋白抗原检测患者血清中特异性抗体的存在。由于结核分枝杆菌表面抗原数目繁多，且表达的主要抗原不固定，造成患者血清抗体产生具有明显的个体差异性，所以敏感性及特异性不高。T-SPOT是应用ELISASPOT方法检测对结核杆菌反应的效应T细胞的数量，在临床上得到广泛应用及推广，是筛查肺结核感染及肺结核潜伏感染的重要手段之一，具有较高的敏感性及特异性，但是，它对实验室要求高，试剂盒价格昂贵，并且不能区分潜伏期和活动性结核。因此，迫切需要研究结核病新型免疫学诊断技术及产品，以提高结核病，尤其是菌阴结核病确诊率。
临床上常使用化学药物对肺结核患者进行治疗。然而长期化疗容易导致结核分枝杆菌产生耐药性。随着高耐药率和耐药菌的播散，结核病的治疗愈来愈严峻，目前临床上尚无治疗耐药性肺结核的特效药物。因此，开发治疗结核病和耐药结核病的新方案十分迫切。近年来，生物治疗领域进行了众多尝试，如细胞免疫治疗、细胞因子、单克隆抗体等。其中细胞治疗是通过体外激活、扩增自体或异体的免疫效应细胞，再回输给患者，起到杀伤目标细胞和提高患者免疫功能等作用。细胞免疫治疗是未来难治性结核病综合治疗的重要组成部分。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种用于结核病的诊断和/或预后试剂。
本发明的第二个目的是提供T细胞亚群在制备用于免疫治疗结核病的药物的应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种用于结核病的诊断和/或预后试剂，所述试剂包括用于检测SLAMF7的表达水平的试剂。
优选的，所述试剂为能够与SLAMF7特异性结合的抗体。
信号淋巴细胞活化分子(SLAMF)家族受体7表达于多种造血细胞，包括NK细胞，单核巨噬细胞细胞，T细胞，B细胞等，并且可通过调控这些免疫细胞的功能参与机体免疫应答的过程。发明人研究发现，采用流式细胞术检测，SALMF7在结核病患者外周血CD4+T淋巴细胞的表达明显高于健康对照，且SLAMF7在活动期患者的表达明显高于潜伏期患者。进一步采用流式细胞术检测SLAMF7在结核病患者潜伏期、急性期和恢复期的趋势是先升高后降低，提示SLAMF7与病情进展密切相关，因此，SLAMF7可以作为结核病诊断和预后的标志物。
优选的，所述抗体可以偶联或者带有检测标记，更优选的，所述抗体为SLAMF7的单克隆抗体或者多克隆抗体。
优选的，所述SLAMF7来自CD4+T细胞。
CD4+T细胞中的SLAMF7的表达丰度在结核病患者远高于健康人，且与疾病进程相关。因此，检测CD4+T细胞中SLAMF7的表达准确率好，灵敏度高。因此可以通过检测外周血中的SLAMF7的含量，来诊断结核病，并且预测患者病情进展是否转变为活动性结核。
具体的，当作为诊断试剂时，诊断过程包括：利用与SLAMF7特异性结合的抗体检测受试者的血液样品(或者活检组织样品)中的SLAMF7的表达水平，并将其与参考水平进行比较，当SLAMF7的表达水平显著调高，诊断结果为阳性；当SLAMF7的表达水平没有显著变化，诊断结果为阴性，其中参考水平为健康人群外周血样品中所述SLAMF7的表达水平。
具体的，当作为预后试剂时，预后过程包括：利用与SLAMF7特异性结合的抗体检测受试者不同病程时期的血液样品(或者活检组织样品)中的SLAMF7的表达水平，并将其与参考水平进行比较，绘制不同病程时期SLAMF7的表达水平曲线，从而确定患者的预后情况。
本发明还提供SLAMF7抗体在制备结核病的诊断和/或预后试剂中的应用。优选的，所述抗体可以偶联或者带有检测标记。
本发明还提供T细胞亚群在制备用于免疫治疗结核病的药物的应用，所述T细胞亚群是SLAMF7阳性的CD4+T细胞。
优选的，所述免疫治疗是指静脉回输SLAMF7阳性的CD4+T细胞。
具体的，可以抽取自体外周血，分离SLAMF7+CD4+T细胞，体外扩增，静脉注射回输自体，达到清除肺部结核杆菌的目的。
优选的，外周血来源于病人自体。次选的，所述外周血是与病人血型匹配的受试者的外周血。
优选的，所述SLAMF7特异性抗体标记CD4+T细胞采用流式分选法分离得到。
优选的，所述SLAMF7+CD4+T细胞体外培养时，加入20ng/ml白介素-2刺激扩增。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过研究发现SLAMF7在结核病病人外周血CD4+T细胞中高表达，并且与疾病进程密切相关。表明SLAMF7可以作为结核病诊断和预后的标志物，该标志物可以来自于外周血，直接取血液样品进行检测相对于生化、凝血、血样饱和度多指标检测等复杂程序，减轻了患者的痛苦，并且创伤小，敏感性高。
本发明还将SLAMF7+CD4+T细胞应用于免疫治疗结核病。利用上述SLAMF+CD4+T细胞及其免疫治疗方法可以实现对结核病的免疫治疗，其方法具有降低肺部结核杆菌、减轻炎症等优点，适于结核病的综合治疗。
本发明提供的结核病诊断和预后的分子标志物，具有简便、快捷、创伤小、易复查等优点，应用前景广阔。
附图说明
图1为SLAMF7在CD4+T细胞表面的表达水平与结核病的相关性分析；
图2为重组蛋白激活SLAMF7对CD4+T细胞分泌的细胞因子的影响；
图3为SLAMF7基因缺陷对CD4+T细胞分泌的细胞因子的影响；
图4为SLAMF7基因缺陷对小鼠结核模型的作用。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实验例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
试验中所有受试者均签署知情同意书，患者一般资料差异无统计学意义。
实施例1SLAMF7在CD4+T细胞表面的表达水平与结核病的诊断
收集受试对象外周血，包括健康人58例、结核病人57例。其中的结核病人包括22例活动性结核(Active TB)，16例潜伏感染结核(Latent TB)，19例结核病治愈(Cured TB)。
分别收集健康人和结核病人的外周血5mL，裂解红细胞制备单细胞悬液，调整细胞总量至5×106个，在100μL体系中加入SLAMF7抗体以及CD4抗体，混匀后避光30分钟，流式细胞仪检测，FCS/SSC设门分析SLAMF7阳性细胞占CD4阳性细胞的比例。
结果如图1所示，图1A可以看出，结核病人的SLMF7阳性细胞的比例远高于健康体检者，说明SALMF7在结核病人外周血CD4+T细胞中高表达。图1B可以看出，结核病人中SLAMF7+CD4+T细胞比例和CD4+T细胞呈正相关(r＝0.53)，说明SLAMF7与结核病人CD4+T细胞密切相关；图1C可以看出，结核病人中，SLAMF7在活动性结核CD4+T细胞中表达最高，潜伏期次之，恢复期表达最低。说明SLAMF7在CD4+T细胞的表达与结核病病程密切相关，可作为诊断活动性结核的一个指标。
实施例2重组蛋白激活SLAMF7对CD4+T细胞分泌IFN-γ和TNF-a的影响
收集10个活动性结核病人外周血10ml，采用淋巴细胞分离液分离PBMC；利用SLAMF7重组蛋白和同型对照IgG处理PBMC，24h后，把细胞转移至流式管，加入反应缓冲液1ml，1500转/分钟离心5分钟；弃上清。
(1)表面染色反应：反应缓冲液100μl，SLAMF7抗体或同型对照抗体2μl，CD4抗体1μl，将上述反应管于冰上(0～4℃)避光孵育30分钟。加入反应缓冲液1ml，1500转/分钟离心5分钟，重复3次；
(2)4％多聚甲醛室温固定15分钟，1X破膜剂(Permeabilization，厂家ebioscience)避光冰上(0～4℃)孵育30分钟。
(3)胞内染色反应：1X破膜剂100μl，IFN-g和TNF-a抗体或同型对照抗体2μl，将上述反应管于冰上(0～4℃)避光孵育30分钟。加入1X破膜剂1ml，1500转/分钟离心5分钟，重复3次；
(4)缓冲液500ul重悬细胞，流式分析仪检测；
结果如图2A和2B所示，与IgG组相比，使用SLAMF7重组蛋白(rh-SLAMF7)后，CD4+T细胞产生的IFN-γ和TNF-a增加，说明激活SLAMF7促进炎性因子产生，可增强机体抗结核感染能力。
实施例3SLAMF7基因缺陷对CD4+T细胞分泌的细胞因子的影响
利用4-6周SPF级雌性C57BL/6野生型(WT)小鼠和SLAMF7基因缺陷(SLAMF7 KO)小鼠，用磁珠分选脾脏CD4+T细胞，96孔板培养，并加入anti-CD3，anti-CD28，IL-2刺激,培养三天。采用流式细胞仪(方法同实例2)分别检测并分析IFN-γ和TNF-a在CD4+的表达水平。所述anti-CD3和CD28浓度为1ug/ml；所述IL-2浓度是0.25mg/ml。
结果如图3A和3B所示，SLAMF7基因缺陷明显抑制了CD4+T细胞产生的炎性因子IFN-γ和TNF-a表达水平，说明缺失SLAMF7会抑制炎性因子的产生。
实施例4SLAMF7基因缺陷对小鼠结核模型的作用
利用4-6周SPF级雌性C57BL/6小鼠，构建野生型(WT)小鼠和SLAMF7基因缺陷(SLAMF7 KO)BCG感染的结核模型，三周后解剖小鼠。所述结核模型的构建方法为尾静脉注射BCG，所述注射BCG的量为1*10^6/只。
取一肺小叶用4％多聚甲醛固定，肺组织切片进行H&E染色，显微镜下观察，结果如图4A所示，图4A结果表明，与WT小鼠相比，SLAMF7 KO小鼠结核模型中肺部损伤加重。
另取一肺小叶用0.01％triton裂解，涂CFU，三周后计数，结果图4B所示，图4B结果表明，与WT小鼠相比，SLAMF7 KO小鼠结核模型中肺部核菌量增加。
剩余肺组织进行研磨留上清(Lung)做ELISA，分别检测上清中IFN-γ和TNF-a的表达水平，结果如图4C所示，图4C结果表明：与WT小鼠相比，SLAMF7 KO小鼠结核模型中肺脏炎性因子IFN-γ和TNF-a表达下降。
研磨脾脏，破红，分离出脾脏单个细胞，用流式细胞仪(方法同实例2)分别检测CD4+T细胞产生的IFN-γ和TNF-a水平，结果如图4D和4E所示。图4D和4E结果表明，与WT小鼠相比，SLAMF7 KO小鼠结核模型中脾脏CD4+T细胞产生的IFN-γ和TNF-a下降。
综上，可以得出结论：SLAMF7基因缺陷明显抑制CD4+T细胞产生的炎性因子水平，提高肺部核菌量，降低体内清除结核杆菌的能力，反过来说明SLAMF7对结核杆菌感染具有保护作用。
本领域技术人员应该理解的是，本发明的使用不受限于上述特定应用。就本文描述或描绘的特定元素和/或特征而言，本发明也不局限于其优选实施方案。应当理解的是，本发明不限于所公开的实施方案例或各个实施方案，且在不脱离由以下权利要求所阐述和限定的本发明的范围的情况下能够进行许多重新布置、修改和替换。

Claims (7)

1.一种用于结核病的诊断和/或预后试剂，其特征在于，所述试剂包括用于检测SLAMF7的表达水平的试剂。
2.根据权利要求1所述的用于结核病的诊断和/或预后试剂，其特征在于，所述试剂为能够与SLAMF7特异性结合的抗体。
3.根据权利要求2所述的用于结核病的诊断和/或预后试剂，其特征在于，所述抗体为SALMF7的单克隆抗体或者多克隆抗体。
4.根据权利要求2所述的用于结核病的诊断和/或预后试剂，其特征在于，所述SLAMF7来自CD4+T细胞。
5.T细胞亚群在制备用于免疫治疗结核病的药物的应用，其特征在于，所述T细胞亚群是SLAMF7阳性的CD4+T细胞。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述免疫治疗是指静脉回输SLAMF7阳性的CD4+T细胞。
7.SLAMF7抗体在制备结核病的诊断和/或预后试剂中的应用。
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