CN102286062A - 16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮的合成方法 - Google Patents

16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102286062A
CN102286062A CN 201110170124 CN201110170124A CN102286062A CN 102286062 A CN102286062 A CN 102286062A CN 201110170124 CN201110170124 CN 201110170124 CN 201110170124 A CN201110170124 A CN 201110170124A CN 102286062 A CN102286062 A CN 102286062A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alpha
naoh solution
add
parts
refluxing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 201110170124
Other languages
English (en)
Inventor
田光辉
刘存芳
王顺民
赖普辉
赵桦
蒋翔
聂峰
孙志锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shaanxi University of Technology
Original Assignee
Shaanxi University of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shaanxi University of Technology filed Critical Shaanxi University of Technology
Priority to CN 201110170124 priority Critical patent/CN102286062A/zh
Publication of CN102286062A publication Critical patent/CN102286062A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Abstract

本发明公开了16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮的合成方法，其工艺步骤为：10.0份氧桥物与70-80份的正庚烷和35-40份的环己酮混合，加热搅拌带水；降温后，加入异丙醇铝催化剂，激烈回流4h，降温；滴加30％的NaOH溶液6-7份，回流20min，分去碱水后加入2％的NaOH溶液20-25份，回流30min，分去碱水；再加入1％的NaOH溶液20-25份，蒸馏至无油珠，抽滤，洗涤，烘干；再用无水乙醇溶解，回流、冷冻、抽滤，得沃氏氧化物。本发明的溶剂、氧化剂和催化剂的用量较小，只需两次碱洗，简化了工艺，降低了生产成本，沃氏氧化反应物的含量可达98.2％，产率在80％以上；避免了甲苯的使用，降低了环境污染。

Description

16α,17α-环氧-4-孕甾烯-3,20-二酮的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及的是一种对16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮合成方法的改进。
背景技术
16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮又称16α，17α-环氧黄体酮，简称沃氏氧化物，英文名称：16α，17α-epoxyprogesterone，是合成甾体皮质激素与甾体孕激素的极其重要中间体，是由3β-羟基-孕甾-5，16-二烯-20-酮-3-醋酸酯(简称双烯)，经双氧水氧化得3β-羟基-16，17α-环氧-孕甾-5-烯-20-酮(简称氧桥)，再经沃氏氧化而生成的。合成沃氏氧化物的溶媒大多数以甲苯和环己酮或以苯和丙酮配制，也有环己烷、二甲苯或二氧六环为溶媒的报道。国内外文献报道一般多是以甲苯和环己酮配制的溶媒进行沃氏氧化，虽然在甲苯与环己酮用量比例上有所差异，加入异丙醇铝催化剂的量与后处理方法也大不相同，但是反应后的产率均能保持在75％左右，含量约为98％。
山东新华药厂的戴庆骏等在《中国医药工业杂志》1983年第3期上《用回归设计法优选甾族沃氏氧化反应条件》一文中使用环己烷作为溶剂制备沃氏氧化物，20g氧桥物使用275ml环己烷，在后续处理中还使用了大量环己酮，最终使沃氏氧化物的产率高达75.6％；《中国现代应用药学杂志》2000年第2期上《去氢甲基睾丸素的合成工艺研究》一文中，对甲基雄烯二醇进行沃氏氧化，9.1g甲基雄烯二醇使用140ml甲苯、30ml环己酮和2.5g异丙醇铝，后续处理中先用酸洗，然后再用碱洗，产率为70.0％，含量达到了98％。
综上所述，现有技术存在着溶剂、氧化剂和催化剂的用量较大、生产成本较高、后续处理程序较为麻烦、产率偏低、甲苯蒸汽对环境污染较为严重等不足。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术所存在的不足，提出一种合成16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮的改进方法。
实现上述目的的技术方案是：一种16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮的合成方法，其工艺步骤为如下所述，其中各物料的取量均按重量分数计，
(1)将10.0份氧桥物加入到70-80份的正庚烷和35-40份的环己酮混合液中，加热搅拌带水；
(2)待分水器中无水珠时，降温至≤90℃，加入1.2-1.8份的异丙醇铝，激烈回流4h，然后降温至≤90℃；
(3)滴加浓度为30％的NaOH溶液6-7份，滴加完毕后搅拌回流20min，分去下部碱水；
(4)加入浓度为2％的NaOH溶液20-25份，搅拌回流30min，然后分去下部碱水；
(5)再加入浓度为1％的NaOH溶液20-25份，常压蒸馏至无油珠，蒸馏途中添加适量沸水，然后抽滤，洗涤滤饼至中性；
(6)烘干滤饼得粗品；
(7)将粗品投入15-20份无水乙醇中，回流30min，然后冷冻60min，抽滤，得到沃氏氧化物。
本发明的优选方案是：所述步骤(1)中，每10.0重量份氧桥物所用正庚烷和环己酮混合液的重量份数比为：正庚烷∶环己酮＝74.8∶37.9；步骤(2)中，异丙醇铝的加入量为1.6重量份；步骤(3)中，NaOH溶液的加入量为6.5重量份；步骤(4)中，NaOH溶液的加入量为22.4重量份；步骤(5)中，NaOH溶液的加入量为22.3重量份。
上述反应过程如下：
Figure BSA00000522977800031
本发明使用正庚烷作为溶剂进行沃氏氧化，其优点在于：
1.溶剂用量相对较小，氧化剂环己酮的用量也远远小于文献报道，异丙醇铝催化剂的用量也小，在后续处理中只使用碱洗两次，简化了工艺，降低了生产成本，而且沃氏氧化反应物的含量可达98.2％，熔点为185-191℃，产率在80％以上，远高于文献报道；
2.溶剂正庚烷的沸点(98.4℃)低于甲苯的沸点(110.6℃)，降低了沃氏氧化反应的温度，减少能耗；
3.避免了甲苯的使用，降低了环境污染。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
在烧瓶中投入2kg氧桥物，再加入22L正庚烷与8L环己酮，在烧瓶上安装温度计与分水器，加热搅拌带水。待分水器中无水珠，降温至≤90℃，加入0.32kg异丙醇铝，激烈回流4h后降温至≤90℃，滴加0.3kgNaOH与1LH2O配制的碱水。滴加完毕后搅拌回流20min，分去下部碱水。再加入0.08kgNaOH与4.4LH2O配制的碱水搅拌回流30min，分去下部碱水。最后再加入0.044kgNaOH与4.4LlH2O配制的碱水常压蒸馏至无油珠(蒸馏途中需添加适量沸水)。抽滤，洗涤滤饼至中性。滤饼烘干后得沃氏氧化物粗品1.9kg。将粗品装入烧瓶中，加入0.96L无水乙醇，回流60min，放冷后抽滤，得到沃氏氧化物1.62kg，收率81.0％，含量为98.2％。
实施例2
在烧瓶中投入5kg氧桥物，再加入55L正庚烷与20L环己酮，在烧瓶上安装温度计与分水器，加热搅拌带水。待分水器中无水珠，降温至≤90℃，加入0.8kg异丙醇铝，激烈回流4h后降温至≤90℃，滴加0.75kgNaOH与2.5LH2O配制的碱水。滴加完毕后搅拌回流20min，分去下部碱水。再加入0.2kgNaOH与11LH2O配制的碱水搅拌回流30min，分去下部碱水。最后再加入0.11kgNaOH与11LlH2O配制的碱水常压蒸馏至无油珠(蒸馏途中需添加适量沸水)。抽滤，洗涤滤饼至中性。滤饼烘干后得沃氏氧化物粗品4.76kg。将粗品装入烧瓶中，加入2.4L无水乙醇，回流60min，放冷后抽滤，得到沃氏氧化物4.03kg，收率80.6％，含量为98.1％。
实施例3
在烧瓶中投入8kg氧桥物，再加入88L正庚烷与32L环己酮，在烧瓶上安装温度计与分水器，加热搅拌带水。待分水器中无水珠，降温至≤90℃，加入1.28kg异丙醇铝，激烈回流4h后降温至≤90℃，滴加1.2kgNaOH与4LH2O配制的碱水。滴加完毕后搅拌回流20min，分去下部碱水。再加入0.32kgNaOH与17.6LH2O配制的碱水搅拌回流30min，分去下部碱水。最后再加入0.176kgNaOH与17.6LlH2O配制的碱水常压蒸馏至无油珠(蒸馏途中需添加适量沸水)。抽滤，洗涤滤饼至中性。滤饼烘干后得沃氏氧化物粗品7.7g。将粗品装入烧瓶中，加入3.84L无水乙醇，回流60min，放冷后抽滤，得到沃氏氧化物6.50kg，收率81.2％，含量为98.2％。

Claims (2)

1.一种16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮的合成方法，其特征在于：工艺步骤为如下所述，其中各物料的取量均按重量分数计，
(1)将10.0份氧桥物加入到70-80份的正庚烷和35-40份的环己酮混合液中，加热搅拌带水；
(2)待分水器中无水珠时，降温至≤90℃，加入1.2-1.8份的异丙醇铝，激烈回流4h，然后降温至≤90℃；
(3)滴加浓度为30％的NaOH溶液6-7份，滴加完毕后搅拌回流20min，分去下部碱水；
(4)加入浓度为2％的NaOH溶液20-25份，搅拌回流30min，然后分去下部碱水；
(5)再加入浓度为1％的NaOH溶液20-25份，常压蒸馏至无油珠，蒸馏途中添加适量沸水，然后抽滤，洗涤滤饼至中性；
(6)烘干滤饼得粗品；
(7)将粗品投入15-20份无水乙醇中，回流30min，然后冷冻60min，抽滤，得到沃氏氧化物。
2.按照权利要求1所述16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，每10.0重量份氧桥物所用正庚烷和环己酮混合液的重量份数比为，正庚烷∶环己酮＝74.8∶37.9；步骤(2)中，异丙醇铝的加入量为1.6重量份；步骤(3)中，NaOH溶液的加入量为6.5重量份；步骤(4)中，NaOH溶液的加入量为22.4重量份；步骤(5)中，NaOH溶液的加入量为22.3重量份。
CN 201110170124 2011-06-15 2011-06-15 16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮的合成方法 Pending CN102286062A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201110170124 CN102286062A (zh) 2011-06-15 2011-06-15 16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201110170124 CN102286062A (zh) 2011-06-15 2011-06-15 16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102286062A true CN102286062A (zh) 2011-12-21

Family

ID=45332838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201110170124 Pending CN102286062A (zh) 2011-06-15 2011-06-15 16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102286062A (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103113453A (zh) * 2013-02-04 2013-05-22 湖北民生生物医药有限公司 一种减压浓缩替代冲馏生产沃氏氧化物的工艺方法
CN103509080A (zh) * 2012-06-26 2014-01-15 陕西三秦工贸有限公司 一种提高环氧黄体酮制备收率及纯度的工艺方法
CN104725454A (zh) * 2015-01-30 2015-06-24 湖北竹溪人福药业有限责任公司 一种黄体酮中间体的制备方法
CN105646168A (zh) * 2016-02-03 2016-06-08 湖北民生生物医药有限公司 一种酮肟法回收利用环氧孕酮生产中高沸点废物的方法
CN106008659A (zh) * 2016-05-31 2016-10-12 湖北民生生物医药有限公司 一种环氧孕酮母液回收环氧孕酮的工艺
CN109851652A (zh) * 2019-01-10 2019-06-07 湖北省丹江口开泰激素有限责任公司 一种用醋酸去氢表雄酮为原料制备4-雄烯二酮的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2686181A (en) * 1949-08-11 1954-08-10 Glidden Co 16, 17-oxido-5-pregnenes and method of preparing
CN1990499A (zh) * 2002-04-29 2007-07-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 环丙孕酮乙酸酯的改进合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2686181A (en) * 1949-08-11 1954-08-10 Glidden Co 16, 17-oxido-5-pregnenes and method of preparing
CN1990499A (zh) * 2002-04-29 2007-07-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 环丙孕酮乙酸酯的改进合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《J.Am.Chem.Soc》 19581105 N.C.Yang et al. A new method of the epoxidation of alpha,beta-unsaturated ketones 第5845-5848页 1-2 第80卷, 第21期 *
《中国医药工业杂志》 19831231 戴庆骏等 用回归设计法优选甾族沃氏氧化反应条件 第5-8页 1-2 , *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103509080A (zh) * 2012-06-26 2014-01-15 陕西三秦工贸有限公司 一种提高环氧黄体酮制备收率及纯度的工艺方法
CN103509080B (zh) * 2012-06-26 2016-03-02 陕西三秦工贸有限公司 一种提高环氧黄体酮制备收率及纯度的工艺方法
CN103113453A (zh) * 2013-02-04 2013-05-22 湖北民生生物医药有限公司 一种减压浓缩替代冲馏生产沃氏氧化物的工艺方法
CN103113453B (zh) * 2013-02-04 2016-03-16 湖北民生生物医药有限公司 一种减压浓缩替代冲馏生产沃氏氧化物的工艺方法
CN104725454A (zh) * 2015-01-30 2015-06-24 湖北竹溪人福药业有限责任公司 一种黄体酮中间体的制备方法
CN105646168A (zh) * 2016-02-03 2016-06-08 湖北民生生物医药有限公司 一种酮肟法回收利用环氧孕酮生产中高沸点废物的方法
CN105646168B (zh) * 2016-02-03 2017-10-20 湖北民生生物医药有限公司 一种酮肟法回收利用环氧孕酮生产中高沸点废物的方法
CN106008659A (zh) * 2016-05-31 2016-10-12 湖北民生生物医药有限公司 一种环氧孕酮母液回收环氧孕酮的工艺
CN106008659B (zh) * 2016-05-31 2018-12-21 湖北民生生物医药有限公司 一种环氧孕酮母液回收环氧孕酮的工艺
CN109851652A (zh) * 2019-01-10 2019-06-07 湖北省丹江口开泰激素有限责任公司 一种用醋酸去氢表雄酮为原料制备4-雄烯二酮的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102286062A (zh) 16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮的合成方法
CN102675176A (zh) 一种以高纯苯为原料生产己内酰胺的方法
CN103864615B (zh) 一种连续非催化法制备三氟乙酸乙酯的方法
CN100467671C (zh) 从酸性蚀刻液中回收盐酸和硫酸铜的方法
CN103641780B (zh) 一种从煤焦油粗品中提纯异喹啉的方法
CN101225090B (zh) 一步法直接合成二烷基二烷氧基硅烷的方法
CN102351677A (zh) 一种化学合成维生素k2的方法
CN104710402B (zh) 一种二环己基冠醚的合成方法
CN104276928B (zh) 一种4,6-双[1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-1,3-苯二酚的制备方法
CN102731281B (zh) 一种以洗油为原料制取粗芴和芴酮的方法
CN102786404B (zh) 安息香双甲醚的制备方法
CN101812107A (zh) 一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法
CN103848768B (zh) 一种甲氨基甲酰氯分解尾气氯化氢在杀螟丹合成中的应用方法
CN105523982A (zh) 一种叔丁基过氧化氢的制备方法
CN102134258B (zh) 以有机硅高沸物为原料制备中性乙氧基高沸硅油的方法
CN104292078B (zh) 一种双酚b的制备方法
CN101434513B (zh) 一种1-溴代萘的制备方法
CN111072500A (zh) 一种盐酸氨溴索的制备方法
CN102503816B (zh) 一种二氧化钛负载硫酸的固体酸催化制备1-(3,3-二甲基环己基)乙醇酯的方法
CN103936565A (zh) 一种三环癸烯醚类化合物的制备方法
CN103145562A (zh) 一种n-乙基苯胺的制备方法
CN104292079B (zh) 一种双酚tmc的制备方法
CN103664535A (zh) 一种苯酚羟基化制备苯二酚的方法
CN104059094B (zh) 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷二聚体的合成方法
CN102746260A (zh) 一种制备苯并呋喃-2-（3h）-酮的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20111221