CN103113453B - 一种减压浓缩替代冲馏生产沃氏氧化物的工艺方法 - Google Patents

Abstract

一种减压浓缩替代冲馏生产沃氏氧化物的工艺方法，包括以下步骤：1）在反应罐中，将氧桥物加入到甲苯中，加热脱水，然后加入环己酮，继续加热蒸甲苯脱水至清，待罐内温度降至95℃以下，投入异丙醇铝，加热回流2小时，沃氏氧化反应完成；2）将步骤1）的物料降温至100℃以下，加入水用于破坏异丙醇铝，先搅拌后静止，分去水层,加热减压浓缩至干，分多次加水加热减压浓缩带干，再加乙醇加热减压浓缩带干至无液体，最后加入乙醇，加热回流60分钟，抽入精制罐；3）待精制罐物料降温至10℃以下，离心，过滤，干燥，得沃氏氧化物成品。本发明提供的反应方法，简化了生产流程，使该工序生产周期大大的缩短，降低生产成本，提高产品质量。

Description

一种减压浓缩替代冲馏生产沃氏氧化物的工艺方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种甾体激素类药物中间体的制备方法，具体是一种采用减压浓缩替代冲馏生产沃氏氧化物的工艺方法。

背景技术

沃氏氧化物，化学名：16，17α-环氧-4孕甾烯-3.20-二酮，沃氏氧化物具有环戊烷骈全氢菲的母核，属于典型的甾体化合物，是合成各种皮质激素类药物的重要中间体。

沃氏氧化物是由双烯醇酮醋酸酯（简称双烯）经双氧水环氧化，浓缩，沃氏氧化反应，氢氧化钠破坏异丙醇铝，再经水汽冲馏，离心得粗品，乙醇精制得成品。国内外文献报道沃氏氧化反应后处理过程都是采用冲馏的方式除去溶剂甲苯，冲馏的过程一般都在12小时以上，时间长，耗能大，且受蒸汽汽压的影响，极易产生残留溶剂而影响粗品质量，造成精制困难，乙醇用量增大，直接影响产品质量。

综上所述，现有工艺技术存在着周期长，耗能大，生产成本较高，后处理工序复杂，产率偏低，产品质量不稳定等严重不足。

发明内容

本发明的目的是提供一种减压浓缩替代冲馏生产沃氏氧化物的工艺方法，是针对现有技术所存在的不足，提供了一种沃氏氧化物后处理工艺的改进方法。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：一种减压浓缩替代冲馏生产沃氏氧化物的工艺方法，包括以下步骤：

1）在反应罐中，将氧桥物加入到甲苯中，加热脱去水分，然后加入环己酮，继续加热脱去水分至溶液澄清，待罐内温度降至95℃以下，投入异丙醇铝，加热回流2小时，沃氏氧化反应完成；

2）将步骤1）的物料降温至100℃以下，加入物料0.15～0.25倍的水用于破坏异丙醇铝，先搅拌，然后静止，分去水层,加热减压浓缩至干，然后分多次加水加热减压浓缩带干，再加乙醇加热减压浓缩带干至无液体，最后加入乙醇，加热回流60分钟，抽入精制罐；

3）待精制罐物料降温至10℃以下，离心，过滤，干燥，得沃氏氧化物成品。

由于沃氏氧化反应属忌水反应，故参加反应的溶剂要除去溶剂中的水分，需要加热脱水；另外从现象上看，溶剂中如果有水，是浑浊的，水脱完，则显得澄清。

所述带干即采用加热减压浓缩措施除去水分。

所述步骤1）中，以重量计，氧桥物：甲苯：环己酮：异丙醇铝的份量比为1:16～20:1.8～2.5:0.10～0.15。

所述步骤2）中，分两次加水加热减压浓缩带干水分。

所述步骤2）中，加水带干时，每次加水量为物料的0.15～0.25倍，乙醇带干时用量为物料的0.15～0.25倍，加热回流时乙醇用量为物料的0.5～0.9倍。由于溶剂的沸点排列中，甲苯＞水＞乙醇，加水后加热减压浓缩带干可除去甲苯，加乙醇后加热减压浓缩带干可除去水，达到出去溶剂的目的，其中加水量和乙醇量是根据实验优化所确定。

所述步骤2）中，加入水破坏异丙醇铝后，搅拌时间为20～30min，静置时间为20～30min。

加入水破坏异丙醇铝时，所用水为饮用水；由于异丙醇铝遇水或酸可生成水溶性硫酸铝，加水用于破坏异丙醇铝。

本发明的有益效果如下：

1）沃氏氧化物后处理工艺技术简化了生产流程，用减压浓缩替代水汽冲馏，由原工艺12小时降低至4小时，使该工序生产周期大大的缩短。

2）蒸汽使用量大幅度降低，并用水替代液碱破坏异丙醇铝，降低了动力成本5%。

3）用减压浓缩替代水汽冲馏，革除了水汽冲馏系统，减少了生产线的设备投入。

4）减压浓缩温度低，物料不易破坏，通过多次带干，消除了残留溶剂的隐患，粗品质量好，沃氏氧化物的含量可达99%以上，产率在85%以上。

具体实施方式

下面结合实施例来进一步说明本发明，但实施例仅在于说明本发明，而不是对其进行限制。

实施例1：

1）在反应罐中，将100g氧桥物加入到1600g甲苯中，加热蒸甲苯脱水至净，然后加入180g环己酮，继续加热脱水至溶液澄清，罐内温度降至94℃，迅速投入13g异丙醇铝，加热回流2小时，沃氏氧化反应完成；

2）将步骤1）的物料降温至99℃，加入饮用水50ml，搅拌20min，然后静止30min，分去水层,再加热减压浓缩至干，分两次加水，每次20ml加热减压浓缩带干，再加乙醇20ml加热减压浓缩带干至无液体，最后加入乙醇60ml，加热回流60分钟，抽入精制罐；

3）精制罐物料降温至10℃以下，离心，过滤，烘干得沃氏氧化物85.6g，测熔点202℃,含量99.12%，主杂质点：≤0.69%，干燥失重≤0.5%,澄清度：检验合格。

实施例2：

1）在反应罐中，将10kg氧桥物加入到180kg甲苯中，开蒸汽加热甲苯蒸脱水至净，然后加入25kg环己酮，继续加热蒸甲苯脱水至清，罐内温度降至95℃，迅速投入1.0kg异丙醇铝，加热回流2小时，沃氏氧化反应完成。

2）将步骤1）的物料降温至98℃，加入饮用水5L,用于破坏异丙醇铝，搅拌25min，然后静止30min，分去水层,再加热减压浓缩至干，分两次加水，每次2L，加热减压浓缩带干，再加乙醇2L加热减压浓缩带干至无液体，最后加入乙醇8L，加热回流60分钟，抽入精制罐；

3）精制罐物料降温至10℃以下，离心，过滤，烘干得沃氏氧化物8.6kg，测熔点201℃,含量99.08%，主杂质点：≤0.72%，干燥失重≤0.5%,澄清度：检验合格。

实施例3：

1）在反应罐中，将150kg氧桥物加入到2400kg甲苯中，开蒸汽加热脱水至净，然后加入275kg环己酮，继续加热蒸甲苯脱水至清，罐内温度降至94℃，迅速投入18kg异丙醇铝，加热回流2小时，沃氏氧化反应完成。

2）将步骤1）的物料降温至99℃，加入75L水用于破坏异丙醇铝，先搅拌30min，然后静止30min，分去水层,加热减压浓缩至干，分两次加水共60L，加热减压浓缩带干，再加乙醇30L加热减压浓缩带干至无液体，最后加入乙醇100L，加热回流60分钟，抽入精制罐；

3）精制罐物料降温至10℃，离心，过滤，烘干得沃氏氧化物128.5g测熔点201℃,含量99.10%，主杂质点：≤0.71%，干燥失重≤0.5%,澄清度：合格。

实施例4：

1）在反应罐中，将150kg氧桥物加入到3000kg甲苯中，开蒸汽加热脱水至净，然后加入375kg环己酮，继续脱水至清，罐内温度降至92℃，迅速投入22.5kg异丙醇铝，加热回流2小时，沃氏氧化反应完成。

2）将步骤1）的物料降温至98℃，加入70L水用于破坏异丙醇铝，先搅拌25min，然后静止30min，分去水层,加热减压浓缩至干，分两次加水60L加热减压浓缩带干，再加乙醇30L加热减压浓缩带干至无液体，最后加入乙醇95L，加热回流60分钟，抽入精制罐；

3）精制罐物料降温至9℃，离心，过滤，烘干得沃氏氧化物129.1kｇ，测熔点202℃,含量99.12%，主杂质点：≤0.69%。

Claims (4)

1.一种减压浓缩替代冲馏生产沃氏氧化物的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）在反应罐中，将100g氧桥物加入到1600g甲苯中，加热蒸甲苯脱水至净，然后加入180g环己酮，继续加热脱水至溶液澄清，罐内温度降至94℃，迅速投入13g异丙醇铝，加热回流2小时，沃氏氧化反应完成；

2）将步骤1）的物料降温至99℃，加入饮用水50ml，搅拌20min，然后静止30min，分去水层,再加热减压浓缩至干，分两次加水，每次20ml加热减压浓缩带干，再加乙醇20ml加热减压浓缩带干至无液体，最后加入乙醇60ml，加热回流60分钟，抽入精制罐；

3）精制罐物料降温至10℃以下，离心，过滤，烘干得沃氏氧化物85.6g，测熔点202℃,含量99.12%，主杂质点：≤0.69%，干燥失重≤0.5%,澄清度：检验合格。

2.一种减压浓缩替代冲馏生产沃氏氧化物的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）在反应罐中，将10kg氧桥物加入到180kg甲苯中，开蒸汽加热甲苯蒸脱水至净，然后加入25kg环己酮，继续加热蒸甲苯脱水至清，罐内温度降至95℃，迅速投入1.0kg异丙醇铝，加热回流2小时，沃氏氧化反应完成；

2）将步骤1）的物料降温至98℃，加入饮用水5L,用于破坏异丙醇铝，搅拌25min，然后静止30min，分去水层,再加热减压浓缩至干，分两次加水，每次2L，加热减压浓缩带干，再加乙醇2L加热减压浓缩带干至无液体，最后加入乙醇8L，加热回流60分钟，抽入精制罐；

3）精制罐物料降温至10℃以下，离心，过滤，烘干得沃氏氧化物8.6kg，测熔点201℃,含量99.08%，主杂质点：≤0.72%，干燥失重≤0.5%,澄清度：检验合格。

3.一种减压浓缩替代冲馏生产沃氏氧化物的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）在反应罐中，将150kg氧桥物加入到2400kg甲苯中，开蒸汽加热脱水至净，然后加入275kg环己酮，继续加热蒸甲苯脱水至清，罐内温度降至94℃，迅速投入18kg异丙醇铝，加热回流2小时，沃氏氧化反应完成；

2）将步骤1）的物料降温至99℃，加入75L水用于破坏异丙醇铝，先搅拌30min，然后静止30min，分去水层,加热减压浓缩至干，分两次加水共60L，加热减压浓缩带干，再加乙醇30L加热减压浓缩带干至无液体，最后加入乙醇100L，加热回流60分钟，抽入精制罐；

3）精制罐物料降温至10℃，离心，过滤，烘干得沃氏氧化物128.5g，测熔点201℃,含量99.10%，主杂质点：≤0.71%，干燥失重≤0.5%,澄清度：合格。

4.一种减压浓缩替代冲馏生产沃氏氧化物的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）在反应罐中，将150kg氧桥物加入到3000kg甲苯中，开蒸汽加热脱水至净，然后加入375kg环己酮，继续脱水至清，罐内温度降至92℃，迅速投入22.5kg异丙醇铝，加热回流2小时，沃氏氧化反应完成；

2）将步骤1）的物料降温至98℃，加入70L水用于破坏异丙醇铝，先搅拌25min，然后静止30min，分去水层,加热减压浓缩至干，分两次加水60L加热减压浓缩带干，再加乙醇30L加热减压浓缩带干至无液体，最后加入乙醇95L，加热回流60分钟，抽入精制罐；

3）精制罐物料降温至9℃，离心，过滤，烘干得沃氏氧化物129.1kｇ，测熔点202℃,含量99.12%，主杂质点：≤0.69%。