CN102239152A - 新型酰胺衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新型小分子量化合物，其抑制诱导型MMP、尤其MMP-9的产生(而不是恒常型MMP-2的产生)，本发明还提供用于自身免疫性疾病或骨关节炎的预防/治疗药物。由下式(I)表示的酰胺衍生物、其可药用盐、或者其水合物或溶剂化物，
Description
技术领域
本发明涉及对MMP-9产生显示出选择性抑制作用的新型酰胺衍生物及其制药用途。
背景技术
基质金属蛋白酶(MMP)是在生物体内的结缔组织分解中发挥重要作用的酶组。MMP的活性由以下各步骤控制：1)通过基因表达产生潜在酶(proMMP)，2)proMMP的激活，3)由作为活性酶抑制剂的TIMP抑制活性。MMP包括恒常(hemostatic)型和诱导型两种类型，前者包括MMP-2和MMP-14，后者包括多种MMP，如MMP-1、3、9、13等。具体而言，已经确认了MMP-9在风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩(Crohn)病)中产生或表达亢进，并且暗示了MMP-9与这些病状有关[Ann.Rheum.Dis.，第58卷，第691-697页(1999)(非专利文献1)；J.Clin.Invest.，第92卷，第179-185页(1993)(非专利文献2)；ArthritisRheum.，第46卷，第2625-2631页(2002)(非专利文献3)；Lancet Neurol.，第2卷，第747-756页(2003)(非专利文献4)；Arthritis Rheum.，第50卷，第858-865页(2004)(非专利文献5)；Journal of Leukocyte Biology，第79卷，第954-962页(2006)(非专利文献9)]。
此外，由MMP敲除小鼠的研究表明，MMP-9与癌症的形成和进展相关，并且MMP-9在关节炎和关节破坏的进展中发挥重要作用[J.Natl.Cancer Inst.，第94卷，第1134-1142页(2002)(非专利文献6)；J.Immunol.，第169卷，第2643-2647页(2002)(非专利文献7)]。另一方面，MMP-2显示出抗炎作用，并且据认为其作用机制是MCP-3等的降解[Science，第289卷，第1202-1206页(非专利文献8)]。因此，不影响MMP-2产生但选择性抑制MMP-9产生的药物可期望作为新的治疗药物。
专利文献JP-A-2004-359657(专利文献1)公开了作为抑制MMP-9产生的药剂的细霉素B及其衍生物。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1：JP-A-2004-359657
[非专利文献]
非专利文献1：Ann.Rheum.Dis.，第58卷，第691-697页(1999)
非专利文献2：J.Clin.Invest.，第92卷，第179-185页(1993)
非专利文献3：Arthritis Rheum.，第46卷，第2625-2631页(2002)
非专利文献4：Lancet Neurol.，第2卷，第747-756页(2003)
非专利文献5：Arthritis Rheum.，第50卷，第858-865页(2004)
非专利文献6：J.Natl.Cancer Inst.，第94卷，第1134-1142页(2002)
非专利文献7：J.Immunol.，第169卷，第2643-2647页(2002)
非专利文献8：Science，第289卷，第1202-1206页(2000)
非专利文献9：Journal of Leukocyte Biology，第79卷，第954-962页(2006)
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的问题是提供一种新型小分子量化合物，其抑制诱导型MMP、尤其是MMP-9的产生(而不是恒常型MMP-2的产生)。
解决问题的手段
就上文提及的问题而言，本发明人已经进行了广泛的研究，力图找到对MMP-9的产生显示出抑制作用的小分子量化合物。结果，他们已经发现本发明的酰胺衍生物抑制诱导型MMP、尤其是MMP-9的产生(而不是恒常型MMP-2的产生)，从而完成本发明。
因此，本发明如下描述。
1.由下式(I)表示的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，
其中A是由下式表示的基团，
其中苯和吡啶任选地具有1个、或者相同或不同的2个或3个取代基，所述取代基选自：碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；巯基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7的酰氨基；总碳数为2-7的烷基氨基羰基；总碳数为4-7的环烷基氨基羰基；环状氨基羰基；碳数为1-6的烷基磺酰氨基；碳数为3-6的环烷基磺酰氨基；碳数为1-6的烷基氨磺酰基；碳数为3-6的环烷基氨磺酰基，以及环状氨磺酰基，右边键与羰基键合，并且左边键与氮原子键合，
R1和R2相同或不同，并且各自为：氢原子；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；巯基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7并且任选具有取代的烷氧羰基；氨基甲酰基；总碳数为2-7的酰氨基；总碳数为2-7的烷基氨基羰基；总碳数为4-7的环烷基氨基羰基；环状氨基羰基；碳数1-6的烷基磺酰氨基；碳数为3-6的环烷基磺酰氨基；碳数为1-6的烷基氨磺酰基；碳数为3-6的环烷基氨磺酰基或环状氨磺酰基，并且R1和R2不同时表示氢原子，
R3为：氢原子；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；巯基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的烷氧羰基；羧基；氨基甲酰基；总碳数为2-7的酰氨基；总碳数为2-7的烷基氨基羰基；总碳数为4-7的环烷基氨基羰基；环状氨基羰基；碳数1-6的烷基磺酰氨基；碳数为3-6的环烷基磺酰氨基；碳数为1-6的烷基氨磺酰基；碳数为3-6的环烷基氨磺酰基；或环状氨磺酰基，
R4a、R4b和R4c各自独立地为氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、氧代(oxo)或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基，
R5a、R5b和R5c相同或不同，并且各自为：氢原子；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；总碳数为2-7并且任选具有取代基的烷氧羰基；或氧代。
X是碳原子(R4a、R4b和R4c中的任一者可以与该碳原子键合，但是该碳原子不被氧代取代)或氮原子(当Y是单键时，该氮原子可以被氧化以形成N-氧化物)，
Y是单键、羰基或氧原子，
Z1和Z2各自独立地为碳原子(取代基R3任选地与该碳原子键合)或氮原子，并且
m是1或2。
2.上述1所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中A是由下式表示的基团，
其中苯任选地具有1个、或者相同或不同的2个或3个取代基，所述取代基选自：碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；巯基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7的酰氨基；总碳数为2-7的烷基氨基羰基；总碳数为4-7的环烷基氨基羰基；环状氨基羰基；碳数为1-6的烷基磺酰氨基；碳数为3-6的环烷基磺酰氨基；碳数为1-6的烷基氨磺酰基；碳数为3-6的环烷基氨磺酰基；以及环状氨磺酰基，右边键与羰基键合，并且左边键与氮原子键合。
3.上述1所述的酰胺衍生物、或其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中A是由下式表示的基团，
其中吡啶任选地具有1个、或者相同或不同的2个或3个取代基，所述取代基选自：碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；巯基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7的酰氨基；总碳数为2-7的烷基氨基羰基；总碳数为4-7的环烷基氨基羰基；环状氨基羰基；碳数为1-6的烷基磺酰氨基；碳数为3-6的环烷基磺酰氨基；碳数为1-6的烷基氨基磺酰基；碳数为3-6的环烷基氨磺酰基；以及环状氨磺酰基，右边键与羰基键合，并且左边键与氮原子键合。
4.上述1至3中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中作为A的苯和吡啶任选地具有1个、或者相同或不同的2个或3个取代基，所述取代基选自：碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7的酰氨基；碳数为1-6的烷基磺酰氨基；以及碳数为3-6的环烷基磺酰氨基。
5.上述1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中X是碳原子(R4a、R4b和R4c中的任意一者可以与该碳原子键合，但是该碳原子不被氧代取代)。
6.上述1至4中任意一项的所述酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自为：氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，其中R1和R2不同时为氢原子，
R3是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，
R4a、R4b和R4c各自独立地为氢原子或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基，
R5a、R5b和R5c相同或不同，为氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基，
X是碳原子(R4a、R4b和R4c中的任意一者可以与该碳原子键合，但是该碳原子不被氧代取代)，
Y是羰基或氧原子，
Z1和Z2各自是碳原子(取代基R3任选地与该碳原子键合)，并且
m是1。
7.上述1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中X是氮原子(氮原子可以被氧化以形成N-氧化物)。
8.上述1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自是：氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，其中R1和R2不同时是氢原子，
R3是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，
R4a、R4b和R4c各自独立地是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、或氧代，
R5a、R5b和R5c相同或不同，为氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基，
X是氮原子(氮原子可以被氧化以形成N-氧化物)，
Y是单键，
Z1和Z2各自独立地是碳原子(取代基R3任选地与该碳原子键合)或氮原子，并且
m是1或2。
9.上述1至4和8中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自是碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子或氰基，
R3是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子或氰基，
R4a、R4b和R4c各自独立地是氢原子或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基，
R5a、R5b和R5c相同或不同，并且各自是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基，
X是氮原子(氮原子可以被氧化以形成N-氧化物)，
Y是单键，
Z1和Z2各自独立地是碳原子(取代基R3任选地与该碳原子键合)或氮原子，并且
m是1或2。
10.一种药物组合物，其包含上述1至9中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，以及可药用的添加剂。
11.一种用于抑制MMP-9产生的药剂，其包含上述1至9中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物。
12.一种用于预防和/或治疗自身免疫性疾病或炎症性肠病的药剂，其包含上述1至9中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物。
13.上述12所述的药剂，其中所述自身免疫性疾病是风湿性关节炎、多发性硬化症或系统性红斑狼疮。
14.上述12所述的药剂，其中所述炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
15.一种用于预防和/或治疗骨关节炎的药剂，其包含上述1至9中所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物。
本发明效果
由于本发明的化合物选择性地抑制诱导型MMP、尤其是MMP-9的产生，而不是恒常型MMP-2的产生，因此，其可用作预防和/或治疗自身免疫性疾病(如风湿性关节炎等)、炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩病)和骨关节炎的药剂。
具体实施方式
本发明的化合物是上文提及的由式(I)表示的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物。在下文中，描述了在本说明书中所用的术语的意思，并且更详细地说明了本发明。以下术语的解释不以任何方式限制本发明。
碳数为1-6的烷基是直链或支链的烷基，可以提到甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-乙基丁基等。
碳数为2-6的链烯基是直链或支链的链烯基，可以提到乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
碳数为2-6的炔基是直链或支链的炔基，可以提到乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
作为碳数为3-6的环烷基，可以提到环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
作为碳数为6-10的芳基，可以提到苯基、萘基等。
含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子并且成环原子数为5-10的杂芳基是从含有1至3个氮原子、氧原子和硫原子且成环原子数为5或6的单环芳香族杂环、这种单环芳香族杂环与苯的稠环、以及相同或不同的这样两个单环芳香族杂环的稠环所衍生的单价基团，所述基团可以部分或完全地被还原。具体实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、
唑基、异
唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、
嗪基、四嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基等。
碳数为1-6的烷氧基是直链或支链的烷氧基，可以提到甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、2-乙基丁氧基等。
作为总碳数为2-7的酰基，可以提到诸如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基等的烷酰基，诸如环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等的环烷基羰基，以及苯甲酰基等。
作为总碳数为2-7的酰氧基，可以提到乙酰氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、戊基羰基氧基、新戊基羰基氧基、己基羰基氧基、环戊基羰基氧基、环己基羰基氧基、苯甲酰基氧基等。
卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
碳数为1-6的烷硫基是直链或支链的烷硫基，可以提到甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、3-甲基丁基硫基、新戊基硫基、己基硫基、2-乙基丁基硫基等。
碳数为1-6的烷基亚磺酰基是直链或支链的烷基亚磺酰基，可以提到甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基等。
碳数为1-6的烷基磺酰基是直链或支链的烷基磺酰基，可以提到甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基等。
碳数为1-6的烷氨基是直链或支链的烷氨基，并且可以提到甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基等。
总碳数为2-12的二烷氨基是直链或支链的二烷氨基，并且可以提到二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、甲基乙氨基等。
环状氨基是含有氮原子的5-7元环状基团，其通过氮原子键合(除氮原子之外的成环原子选自碳原子、氧原子和硫原子)，并且其实例包括通过氮原子键合的吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、
唑烷基、咪唑烷基、1，2-噻嗪烷基等。除了这些实例外，环状氨基的具体实例还包括其中环上的碳原子被氧代取代的2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基和2-氧代
唑烷-3-基，以及其中环上的硫原子被氧代单取代或双取代的1-氧代异噻唑烷-2-基、1，1-二氧代异噻唑烷-2-基、1-氧代-1，2-噻嗪烷-2-基和1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷-2-基，等等。
总碳数为2-7的酰氨基是被前述碳数为2-7的酰基取代的氨基，并且可以提到烷酰氨基，如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、己酰氨基等；环烷基羰基氨基，如环丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基、环己基羰基氨基等；苯甲酰氨基等。
总碳数为2-7的烷基氨基羰基是直链或支链的烷基氨基羰基，并且可以提到甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、异丙氨基羰基、丁氨基羰基、戊氨基羰基、己氨基羰基等。
作为总碳数为4-7的环烷基氨基羰基，可以提到环丙氨基羰基、环丁氨基羰基、环戊氨基羰基、环己氨基羰基等。
环状氨基羰基是其中前述环状氨基与羰基键合得到的基团，并且可以提到吖丙啶-1-基羰基、吖丁啶-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶基羰基、哌嗪-1-基羰基、1H-氮杂环庚烷-1-基羰基、吗啉基羰基、硫代吗啉-4-基羰基、噻唑烷-3-基羰基、异噻唑烷-2-基羰基、唑烷-3-基羰基、咪唑烷-1-基羰基等。
碳数为1-6的烷基磺酰氨基是被前述碳数为1-6的烷基磺酰基取代的氨基，并且可以提到甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、戊磺酰氨基、己磺酰氨基等。
碳数为3-6的环烷基磺酰氨基是前述碳数为1-6的烷基磺酰氨基，其中烷基部分已经被前述碳数为3-6的环烷基取代，并且可以提到环丙基磺酰氨基、环丁基磺酰氨基、环戊基磺酰氨基、环己基磺酰氨基等。
碳数为1-6的烷基氨磺酰基是直链或支链的烷基氨磺酰基，并且可以提到甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基、丁基氨磺酰基、戊基氨磺酰基、己基氨磺酰基等。
碳数为3-6的环烷基氨磺酰基是前述碳数为1-6的烷基氨磺酰基，其中烷基部分已经被前述碳数为3-6的环烷基取代，并且可以提到环丙基氨磺酰基、环丁基氨磺酰基、环戊基氨磺酰基、环己基氨磺酰基等。
环状氨磺酰基是前述环状氨基羰基，其中羰基部分已经被磺酰基替代，并且可以提到吖丙啶-1-基磺酰基、吖丁啶-1-基磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、哌啶基磺酰基、哌嗪-1-基磺酰基、1H-氮杂环庚烷-1-基磺酰基、吗啉基磺酰基、硫代吗啉-4-基磺酰基、噻唑烷-3-基磺酰基、异噻唑烷-2-基磺酰基等。
总碳数为2-7的烷氧羰基是其中前述碳数为1-6的烷氧基与羰基键合得到的基团，并且可以提到甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、3-甲基丁氧羰基、新戊氧基羰基、己氧羰基、2-乙基丁氧羰基等。
作为以下基团可以具有的取代基：碳数为1-6的烷基、碳数为2-6的链烯基、碳数为2-6的炔基、碳数为3-6的环烷基、碳数为1-6的烷氧基、总碳数为2-7的酰基、总碳数为2-7的酰氧基、碳数为1-6的烷硫基、碳数为1-6的烷基亚磺酰基、碳数为1-6的烷基磺酰基、碳数为1-6的烷基氨基、总碳数为2-12的二烷基氨基、以及总碳数为2-7的烷氧羰基，可以提到前述碳数为6-10的芳基，前述含有1至3个氮原子、氧原子和硫原子并且成环原子数为5或6的杂芳基，前述可任选地被碳数为1-6的烷氧基取代的碳数为1-6的烷氧基，前述总碳数为2-7的酰氧基，前述卤原子，羟基，硝基，氰基，氨基等。
作为以下基团可以具有的取代基：碳数为6-10的芳基、含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子并且成环原子数为5-10的杂芳基、以及环状氨基，可以提到前述碳数为1-6的烷基、前述碳数为1-6的烷氧基、前述总碳数为2-7的酰基、前述总碳数为2-7的酰氧基、前述卤原子、羟基、硝基、氰基、前述碳数为1-6的烷基磺酰基、氨基、前述碳数为2-7的烷氧羰基、羧基、氨基甲酰基、酰胺、磺酰胺、碳数为1-6的卤代烷基、碳数为7-16的芳烷基、氧代等。
碳数为1-6的卤代烷基是被前述卤原子取代的前述碳数为1-6的烷基，并且可以提到氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、五氟乙基、氟丙基、三氟丙基、五氟丙基、氟异丙基、二氟异丙基、氟丁基、三氟丁基、五氟丁基、氟戊基、三氟戊基、氟己基、三氟正己基等，以及本文中所示出的取代基中的氟原子被其他卤原子部分或完全取代后的取代基，等。
碳数为7-16的芳烷基是被前述碳数为6-10的芳基取代的前述碳数为1-6的烷基，并且可以提到苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。
在一个实施方案中，在上文提及的式(I)中，A优选是由下式表示的基团：
其中苯任选地具有1个、或者相同或不同的2个或3个取代基，所述取代基选自：碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；巯基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7的酰氨基；总碳数为2-7的烷基氨基羰基；总碳数为4-7的环烷基氨基羰基；环状氨基羰基；碳数为1-6的烷基磺酰氨基；碳数为3-6的环烷基磺酰氨基；碳数为1-6的烷基氨磺酰基；碳数为3-6的环烷基氨磺酰基；以及环状氨磺酰基，右边键与羰基键合，并且左边键与氮原子键合。
在另一个实施方案中，在上文提及的式(I)中，A优选是由下式表示的基团：
其中吡啶任选地具有1个、或者相同或不同的2个或3个取代基，所述取代基选自：碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；巯基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7的酰氨基；总碳数为2-7的烷基氨基羰基；总碳数为4-7的环烷基氨基羰基；环状氨基羰基；碳数为1-6的烷基磺酰氨基；碳数为3-6的环烷基磺酰氨基；碳数为1-6的烷基氨磺酰基；碳数为3-6的环烷基氨磺酰基；以及环状氨磺酰基，右边键与羰基键合，并且左边键与氮原子键合。
优选的是，在上文提及的式(I)中，作为A的苯和吡啶任选地具有1个、或者相同或不同的2个或3个取代基，所述取代基选自：碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7的酰氨基；碳数为1-6的烷基磺酰氨基；以及碳数为3-6的环烷基磺酰氨基。
在上文提及的式(I)中，作为A的苯和吡啶优选是未取代的，或者被碳数为1-6的烷基、碳数为3-6的环烷基、碳数为1-6的烷氧基、卤原子、硝基、氰基、碳数为1-6的烷基磺酰基、氨基、环状氨基、总碳数为2-7的酰氨基或碳数为1-6的烷基磺酰氨基所取代，更优选是未取代的，或者被碳数为1-6的烷基、卤原子、氰基、碳数为1-6的烷基磺酰基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代唑烷-3-基或1，1-二氧代异噻唑烷-2-基所取代。当存在取代基时，其数目优选是1或2。
在一个实施方案中，在上文提及的式(I)中，R1和R2优选相同或不同，并且各自是：氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，其中R1和R2不同时是氢原子，更优选的是，R1和R2相同或不同，并且各自是碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子或氰基。
R1的更优选实例包括氢原子、碳数为1-6的烷基、碳数为1-6的卤代烷基、碳数为2-6的链烯基、碳数为3-6的环烷基、碳数为1-6的烷氧基和卤原子，进一步更优选的实例包括氢原子、碳数为1-6的烷基、碳数为2-6的链烯基、碳数为3-6的环烷基和卤原子，并且特别优选的实例包括碳数为1-6的烷基和碳数为3-6的环烷基。最优选的实例包括碳数为1-6的烷基。
R2的更优选实例包括氢原子、碳数为1-6的烷基、碳数为1-6的卤代烷基、碳数为3-6的环烷基、碳数为6-10的芳基、碳数为1-6的烷氧基、卤原子和氰基，进一步更优选的实例包括碳数为1-6的烷基、碳数为1-6的卤代烷基、碳数为3-6的环烷基、卤原子和氰基，并且特别优选的实例包括碳数为1-6的烷基和碳数为3-6的环烷基。最优选的实例包括碳数为1-6的烷基。
在一个实施方案中，在上文提及的式(I)中，R3优选是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，更优选是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子或氰基。
R3的更优选实例包括氢原子、碳数为1-6的烷基、碳数为3-6的环烷基、卤原子和氰基，更优选的实例包括氢原子、碳数为1-6的烷基和卤原子，并且特别优选的实例包括氢原子。R3的优选键合位置是
在一个实施方案中，在上文提及的式(I)中，R4a、R4b和R4c优选地各自独立地是氢原子或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基。
在另一个实施方案中，在上文提及的式(I)中，R4a、R4b和R4c优选地各自独立地是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基或氧代。
R4a、R4b和R4c的更优选实例包括氢原子、碳数为1-6的烷基和氧代。更优选的实例包括氢原子、碳数为1-6的烷基。特别优选的实例包括氢原子。
在一个实施方案中，在上文提及的式(I)中，R5a、R5b和R5c优选相同或不同，并且各自是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基。
更优选地，R5a、R5b和R5c各自是氢原子；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的烷氧羰基或氧代。
R5a、R5b和R5c的更优选实例包括氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为6-10的芳基。进一步更优选的实例包括氢原子、碳数为1-6的烷基、碳数为6-10的芳基、被碳数为6-10的芳基取代的碳数为1-6的烷基、被羟基取代的碳数为1-6的烷基、被碳数为1-6的烷氧基取代的碳数为1-6的烷基、被碳数为1-6的烷氧基(其中该烷氧基被碳数为1-6的烷氧基取代)取代的碳数为1-6的烷基、被总碳数为2-7的酰氧基取代的碳数为1-6的烷基，最优选的实例包括氢原子、碳数为1-6的烷基、被羟基取代的碳数为1-6的烷基，以及被碳数为1-6的烷氧基取代的碳数为1-6的烷基。特别地，最优选的实例包括氢原子和碳数为1-6的烷基。
进一步更优选地，在以下取代位置处被取代，
再进一步优选地，在以下取代位置处被取代，
特别优选地，在以下取代位置处被取代，
在一个实施方案中，在上文提及的式(I)中，X优选是碳原子(R4a、R4b和R4c中的任意一者可以与该碳原子键合，并且该碳原子不被氧代取代)。
在另一个实施方案中，在上文提及的式(I)中，X优选是氮原子(氮原子可以被氧化以形成N-氧化物)。
在一个实施方案中，在上文提及的式(I)中，Y优选是羰基或氧原子。
在另一个实施方案中，在上文提及的式(I)中，Y优选是单键。
在一个实施方案中，在上文提及的式(I)中，Z1和Z2各自优选是碳原子(取代基R3任选地与该碳原子键合)。
当Y是羰基或氧原子时，X优选是碳原子，R3优选是氢原子，Z1和Z2各自优选是碳原子。当Y是单键时，X优选是氮原子，并且Z2优选是碳原子。当Y是单键时，X特别优选是氮原子，Z1特别优选是氮原子，并且Z2特别优选是碳原子。
m优选是1。
对“可药用的盐”没有特别限制，只要其作为药剂可接受即可，并且可以提到与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱金属形成的盐、与碱土金属形成的盐、与无机碱形成的盐和与有机碱形成的盐。
“可药用的”在本说明书中意指总体上安全无害，可能在生物学上不是期望的但在其他方面是优选的，并且包括可用于制备药物组合物的那些物质，其中所述的药物组合物可用作人的药物以及兽医学药剂。
尽管本发明的化合物可以通过以下方法来制备，但制备方法不限于此。
本发明的化合物(I)可以由以下方法A、B、C、D、E或F来制备。
方法A(步骤1)
其中W是氯原子、溴原子或碘原子，并且其他符号如上文定义。
通过使式(II)表示的化合物与式(III)表示的化合物反应，可以获得式(IV)表示的相应化合物。该反应使用缩合剂，在合适的溶剂中、在0℃至室温下进行。作为缩合剂，可以提到氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)、1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC HCl)等。作为溶剂，可以提到甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、四氢呋喃等。可以通过加入1-羟基苯并三唑(HOBt)来促进该反应。当式(III)表示的化合物与酸形成盐时，通过加入碱进行中和，使该反应进行。
方法A(步骤1，备选方法)
其中各符号如上文定义。
通过使式(V)表示的化合物与式(III)表示的化合物反应，获得式(IV)表示的相应化合物。该反应通过使用碱，在合适的溶剂中、在0℃至室温下进行。碱的实例包括氢氧化钠水溶液、三乙胺、N-甲基吗啉等。溶剂的实例包括四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯等。
方法A(步骤2)
其中符号如上文定义。
通过使式(IV)表示的化合物与式(VI)表示的化合物反应，获得式(I)表示的相应化合物。该反应通过在合适的溶剂中与铜催化剂、配体和碱一起加热而进行。铜催化剂的实例包括碘化铜(I)等。配体的实例包括N，N’-二甲基乙二胺等。碱的实例包括碳酸钾、磷酸三钾、碳酸铯等。溶剂的实例包括甲苯、1，4-二
烷等。该反应还通过在合适的溶剂中与钯催化剂、膦配体和碱一起加热而进行。钯催化剂的实例包括乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。膦配体的实例包括2-双环己基膦联苯、2-二叔丁基膦联苯等。碱的实例包括磷酸三钾、碳酸铯等。溶剂的实例包括甲苯、四氢呋喃、1，4-二
烷等。
方法B(步骤1)
其中P是可以通过水解除去的羧基保护基团，并且其他符号如上文定义。
通过使式(VI)表示的化合物与式(VII)表示的化合物反应，获得式(VIII)表示的相应化合物。该反应通过与方法A中的步骤2相似的方法进行。
方法B(步骤2)
其中符号如上文定义。
通过使式(VIII)表示的化合物水解，获得式(IX)表示的相应化合物。该反应通过使用碱，在合适的溶剂中、在室温至80℃下进行。碱的实例包括氢氧化钠水溶液等。溶剂的实例包括甲醇、乙醇、二
烷等。
方法B(步骤3)
其中符号如上文定义。
通过使式(IX)表示的化合物与式(III)表示的化合物反应，获得式(I)表示的相应化合物。该反应通过与方法A中的步骤1相似的方法进行。此外，在将式(VIII)表示的化合物水解后，通过使式(IX)表示的化合物与式(III)表示的化合物在不分离和纯化的情况下反应，也可以在一个反应罐中由式(VIII)获得(I)表示的化合物。
方法B(步骤3，备选方法)
也可以由以下方法制备式(I)表示的化合物，其中R1、R2和R3各自是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基。
其中W1、W2和W3各自是氢原子、氯原子、溴原子、碘原子或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基，R1’、R2’和R3’各自是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基，前提是当W1是氢原子或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基时，R1’与W1定义相同，当W2是氢原子或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基时，R2’与W2定义相同，并且当W3是氢原子或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基时，R3’与W3定义相同，其他符号如上文定义。
方法B(步骤3-a)
通过使式(IX)表示的化合物与式(III-1)表示的化合物反应，获得式(I-1)表示的相应化合物。该反应通过与方法A中的步骤1相似的方法进行。
方法B(步骤3-b)
在该步骤中，在式(I-1)表示的化合物中的取代基W1、W2和W3的氯原子、溴原子和碘原子各自通过Suzuki反应而转变成烷基、链烯基、环烷基或芳基。该反应通过在合适溶剂中与钯催化剂、膦配体和碱一起加热而进行。钯催化剂的实例包括乙酸钯(II)等。膦配体的实例包括2-双环己基膦-2，6-二甲氧基联苯等。也可以使用钯催化剂和膦配体的络合物，例如可以提到[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、双(三环己基膦)二氯化钯(II)等。碱的实例包括磷酸三钾、氟化钾等。溶剂的实例包括四氢呋喃、甲苯、这种有机溶剂与水的混合溶剂等。
方法C(步骤1)
其中P’是氨基保护基团，并且其他符号如上文定义。
通过使式(II)表示的化合物与式(X)表示的化合物反应，获得式(XI)表示的相应化合物。该反应通过与方法A中的步骤1相似的方法进行。
方法C(步骤2)
其中各符号如上所述。
通过使式(XI)表示的化合物与式(VI)表示的化合物反应，获得式(XII)表示的相应化合物。该反应通过与方法A中的步骤2相似的方法进行。
方法C(步骤2，备选方法)
式(XII)表示的化合物也可以由以下方法来制备，在该化合物中R5a、R5b和R5c各自是烷氧基烷基(被烷氧基取代的烷基)。尽管将以下R5c是烷氧基烷基时的反应方案作为实例，然而当R5a或R5b是烷氧基烷基时，该反应也通过相似的反应方案来进行。
其中P”是羟基保护基团，T是烷基，U是亚烷基，并且其他符号如上文定义。
方法C(步骤2-a)
通过使式(XI)表示的化合物与式(VI-1)表示的化合物反应，获得式(XII-1)表示的相应化合物。该反应通过与方法A中的步骤2相似的方法进行。
方法C(步骤2-b)
通过仅使式(XII-1)表示的化合物的P”去保护，获得式(XII-2)表示的相应化合物。例如，当P”是苯甲酰基时，该反应使用碱在合适的溶剂中，在0℃至80℃下进行。碱的实例包括氢氧化钠水溶液等。溶剂的实例包括四氢呋喃、1，4-二
烷、二甲氧基乙烷等。
方法C(步骤2-c)
通过使式(XII-2)表示的化合物烷基化，获得式(XII-3)表示的相应化合物。该反应使用烷基化试剂和碱，在合适的溶剂中、在0℃至室温下进行。烷基化试剂的实例包括碘甲烷等。碱的实例包括氢化钠等。溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺等。
方法C(步骤3)
其中符号如上文定义。
通过除去式(XII)表示的化合物中的保护基团P’，获得式(XIII)表示的化合物。例如，当P’是Boc基时，该反应使用酸在合适的溶剂中、在0℃至室温下进行。酸的实例包括氯化氢/乙酸乙酯等。溶剂的实例包括氯仿、乙酸乙酯等。
方法C(步骤4)
其中W4是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，并且其他符号如上文定义。
通过使式(XIII)表示的化合物与式(XIV)表示的化合物反应，获得式(XV)表示的相应化合物。该反应通过在合适的溶剂中与碱一起加热而进行。碱的实例包括碳酸钾等。溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺等。
方法C(步骤5)
其中各符号如上所述。
通过使式(XV)表示的化合物进行Suzuki反应，获得式(I-2)表示的化合物。该反应通过与方法B步骤3备选方法，步骤3-b相似的方法而进行。
方法D(步骤1)
式(I)表示的化合物也可以通过以下方法来制备，在该化合物中A是由下式表示的基团。
其中W4是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，并且其他符号如上文定义。
通过使式(II-1)表示的化合物与式(III)表示的化合物反应，获得式(IV-1)表示的相应化合物。该反应通过与方法A中的步骤1相似的方法进行。
方法D(步骤2)
其中符号如上文定义。
通过使式(IV-1)表示的化合物与式(VI)表示的化合物反应，获得式(I)表示的相应化合物。该反应通过在合适的溶剂中与碱一起加热而进行。碱的实例包括氢化钠等。溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺等。
方法E(步骤1)
式(I)表示的化合物也可以通过以下方法来制备，在该化合物中A是任选地具有取代基的环状氨基。
其中W5是氯原子，W6是溴原子或碘原子，Z3和Z4各自独立地是碳原子(取代基任选地与该碳原子键合)或氮原子并且不同时是氮原子，其他符号如上文定义。
通过使式(IV-2)表示的化合物与式(VI-2)表示并且任选地具有取代基的环状胺反应，获得式(IV-3)表示的相应化合物。该反应通过与方法A中的步骤2相似的方法进行。
方法E(步骤2)
其中符号如上文定义。
通过使式(IV-3)表示的化合物与式(VI)表示的化合物反应，获得式(I-3)表示的相应化合物。该反应通过与方法A中的步骤2相似的方法进行。
方法F(步骤1)
式(I)表示的化合物也可以由以下方法来制备，在该化合物中R5a、R5b和R5c各自是烷氧基烷基(被烷氧基取代的烷基)。尽管将以下R5c是烷氧基烷基时的反应方案作为实例，然而当R5a和R5b各自是烷氧基烷基时，该反应也通过相似的反应方案来进行。
其中符号如上文定义。
通过使式(IV)表示的化合物与式(VI-1)表示的化合物反应，获得式(I-4)表示的相应化合物。该反应通过与方法A中的步骤2相似的方法进行。
方法F(步骤2)
其中符号如上文定义。
通过仅使式(I-4)表示的化合物中的P”去保护，获得式(I-5)表示的相应化合物。该反应通过与方法C中的步骤2-b相似的方法进行。
方法F(步骤3)
其中符号如上文定义。
通过使式(I-5)表示的化合物烷基化，获得式(I-6)表示的相应化合物。该反应通过与方法C中的步骤2-c相似的方法进行。
式(I)表示的化合物也可以由以下方法来制备，在该化合物中X是N-氧化物并且Y是单键(化合物(I-8))。
其中符号如上文定义。
通过使式(I-7)表示的化合物进行氧化反应，获得式(I-8)表示的化合物。该反应使用氧化剂，在合适的溶剂中、在0℃至室温下进行。氧化剂的实例包括间氯过苯甲酸等。溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿等。
式(III)的制备方法
其中符号如上文定义。
(步骤1)
通过使式(XVI)表示的化合物与式(X)表示的化合物反应，获得式(XVII)表示的化合物。该反应通过在合适溶剂中与钯催化剂、膦配体和碱一起加热而进行。钯催化剂的实例包括乙酸钯(II)等。膦配体的实例包括2-双环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯等。可以使用钯催化剂和膦配体的络合物，并且例如可以提到1，1’-联萘-2，2’-双(二苯膦)等。碱的实例包括叔丁醇钠等。溶剂的实例包括甲苯等。
(步骤2)
通过使式(XVII)表示的化合物经历与方法C中的步骤3相似的方法，获得式(III)表示的化合物。
式(III)的备选制备方法
其中符号如上文定义。
(步骤1)
通过使式(XVI-1)表示的化合物与式(X)表示的化合物反应，获得式(XVIII)表示的化合物。该反应通过与方法C中的步骤4相似的方法、或与式(III)制备方法中的步骤1相似的方法来进行。
(步骤2)
在该步骤中，在式(XVIII)表示的化合物中取代基W1、W2和W3的氯原子、溴原子和碘原子各自通过Suzuki反应而转变成碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基。该反应通过与方法B，步骤3备选方法，步骤3-b相似的方法进行。另外，在该步骤中所制备的其中R1、R2和R3各自是烷基的式(XVII-1)化合物也可以通过下列步骤转变成烷基：将这些取代基先转变成链烯基，之后于氢气氛下使用钯炭进行还原反应。
(步骤3)
通过使式(XVII-1)表示的化合物经历与方法C中的步骤3相似的方法，获得式(III-1)表示的化合物。
式(VI)的制备方法
其中各符号如上所定义。
通过将式(XIX)表示的化合物与碳酸二乙酯和碳酸钾一起加热，获得式(VI)表示的化合物。
由前述方法制备的式(I)的酰胺衍生物可以通过例如浓缩、提取、层析、再沉淀、重结晶等常规使用的纯化手段纯化至任意纯度。此外，其可以根据需要通过用酸或碱等在合适溶剂(水、醇、醚等)中进行处理而转变成可药用盐。此外，所获得的本发明化合物或其可药用的盐可以通过用水、含水溶剂或其他溶剂(例如，醇等)进行处理而转变其水合物或溶剂化物。
本发明的酰胺化合物及其可药用盐包括外消旋化合物、立体异构体及这些化合物的混合物，并且包括同位素标记和放射性标记的化合物。此类异构体可以通过标准分离技术(包括分级结晶和手性柱层析)而分离。此外，本发明的化合物具有非对称碳原子。因此，其包括对映体和非对映体。非对映体混合物可以基于它们的物理/化学差异，通过本领域熟知的方法(例如层析和/或分级结晶)分离成各个非对映体。对映体可以通过手性柱层析，或通过使对映体化合物与合适的光学活性化合物反应以产生非对映体混合物、分离各个非对映体并将各个非对映体转化成相应的对映体而加以分离。所有这些异构体(包括非对映体、对映体及其混合物)是本发明化合物的一部分。
本发明的化合物具有选择性抑制MMP-9产生的作用，并且可以用作自身免疫性疾病(代表的是风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等)、炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩病)或骨关节炎的预防药或治疗药物。
在本发明中，“预防”意指给未出现疾病、病况或症状的个体施用本发明的化合物或含有该化合物的药物组合物的行为。此外，“治疗”意指向已经出现疾病、病况或症状的个体施用本发明的化合物或含有该化合物的药物组合物的行为。因此，向已经出现疾病、病况或症状的个体施用以防止症状等加剧和防止发作和复发的行为是“治疗”的一个实施方案。
当将本发明的化合物用作药剂时，本发明的化合物与可药用载体(赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、香料、乳化剂、稀释剂、助溶剂等)混合，以得到可以口服或肠胃外给药的药物组合物。药物组合物可以由常规方法来配制。
在本说明书中，肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、滴注或局部给药(经皮给药、经眼给药、经肺或支气管给药、经鼻给药、经直肠给药等)等。
本发明化合物的剂量根据年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、清除率以及患者在此时正接受治疗时疾病的程度，或进一步考虑其他因素来确定。尽管本发明化合物的日剂量根据患者状况和体重、化合物的类型、给药途径等变动，但是通过皮下、静脉内、肌内、经皮、经眼、经肺或支气管、经鼻或直肠给药进行肠胃外给药的剂量例如为0.01至100mg/患者/日，或者通过口服给药的剂量为约0.01至1000mg/患者/日。
例子
通过参考原料合成例、实施例和实验例在下文中详细说明本发明，但这些例子不应解释为限制性的。
制备例1：(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
将4-溴-2，6-二氟苯甲酸(5g)和氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(6.9g)溶解于氯仿(50mL)和甲醇(50mL)组成的混合物中，加入1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(4g)，并且在室温下搅拌该混合物过夜。在将溶剂蒸发后，加入乙酸乙酯，滤除不溶性物质。蒸发滤液中的溶剂以得到标题化合物(7g)。
制备例2：(4-溴-3-氟苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-3-氟苯甲酸(5g)和1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(4g)，通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(7g)。
制备例3：(4-溴-3-氯苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-3-氯苯甲酸(2.4g)和1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(1.9g)，通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(4.1g)。
制备例4：(4-溴-2-氟苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-2-氟苯甲酸(5g)和1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(4.4g)，通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(9g)。
制备例5：(4-溴-2-甲氧基苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
将4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10g)溶解于甲醇(80mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(80mL)，并将该混合物回流3小时。冷却后，加入1N盐酸(80mL)，并将该混合物过滤，以得到4-溴-2-甲氧基苯甲酸(9.2g)。使用4-溴-2-甲氧基苯甲酸(3.1g)和1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(2.7g)，通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(4.4g)。
制备例6：(4-溴-2-甲基苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-2-甲基苯甲酸(5g)和1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(4.6g)，通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(8.9g)。
制备例7：(4-溴-2-氯-5-氟苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)-哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-2-氯-5-氟苯甲酸(5g)和1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(3.8g)，通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(8.5g)。
制备例8：[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮的制备
向四氢呋喃(60mL)中加入4-碘苯甲酰氯(5g)、1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(3.6g)和1N氢氧化钠水溶液(20mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯以进行分配，用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。获得标题化合物(8g)。
制备例9：(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-2-甲磺酰基苯甲酸(1g)和1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(684mg)，通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(1.3g)。
制备例10：(4-溴-3-甲基苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-3-甲基苯甲酸(25g)和1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(22g)，通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(45g)。
制备例11：(4-溴-2-氯苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-2-氯苯甲酸(5g)和1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(4g)，通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(9g)。
制备例12：4-(2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸乙酯的制备
向4-碘苯甲酸乙酯(1.5mL)、
唑烷-2-酮(940mg)、碳酸钾(2.5g)和碘化铜(I)(171mg)组成的混合物中，加入甲苯(9mL)和N，N’-二甲基乙二胺(195μL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿)将残余物纯化，以得到标题化合物(1.2g)。
制备例13：[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基](4-溴苯基)甲酮的制备
向四氢呋喃(120mL)中加入4-溴苯甲酰氯(25g)、1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(22g)和1N氢氧化钠水溶液(120mL)，并在室温下将该混合物搅拌6小时。加入乙酸乙酯以进行分配，用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。获得标题化合物(31g)。
制备例14：3-{4-[4-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}唑烷-2-酮的制备
向1-Boc-哌嗪(1.9g)、1-溴-2-氯-5-氟-4-甲苯(2.2g)、乙酸钯(112mg)、1，1’-联萘-2，2’-双(二苯膦)(312mg)和叔丁醇钠(1.4g)组成的混合物中加入甲苯(20mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过过柱层析(氯仿)将残余物纯化。将获得的化合物溶解于氯仿(3mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(3mL)，并在室温下将该混合物搅拌3小时。过滤得到1-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐(2g)。向1-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐(1.1g)、4-溴-2-甲磺酰基苯甲酸(1.1g)和氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(1.5g)组成的混合物中，加入氯仿(50mL)、甲醇(50mL)和N-甲基吗啉(440μL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂后，通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物，以得到(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(1.9g)。向(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(1.9g)、唑烷-2-酮(418mg)、碳酸钾(1.7g)和碘化铜(I)(152mg)组成的混合物中，加入甲苯(4mL)和N，N’-二甲基乙二胺(180μL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(0.5g)。
制备例15：(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(2-乙基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
将4-溴-2-乙基苯胺(1.4mL)、二异丙基乙胺(4.4mL)和N，N-双(2-氯乙基)-4-甲苯磺酰胺(3g)的混合物回流5小时。冷却后，蒸发溶剂，并且通过柱层析(氯仿)纯化残余物，以得到1-(4-溴-2-乙基苯基)-4-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪(3g)。向1-(4-溴-2-乙基苯基)-4-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪(3g)、甲基硼酸(1.2g)、乙酸钯(112mg)、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(411mg)和氟化钾(2.3g)组成的混合物中加入四氢呋喃(30mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿)纯化残余物以得到1-(2-乙基-4-甲基苯基)-4-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪(2.9g)。将1-(2-乙基-4-甲基苯基)-4-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪(2.9g)、氢溴酸(16mL)和乙酸(16mL)的混合物回流8小时。冷却后，将反应混合物用1N氢氧化钠水溶液碱化，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。加入4N氯化氢/乙酸乙酯(3mL)，并将该混合物过滤，以得到1-(2-乙基-4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐(1.7g)。向4-溴-2-甲磺酰基苯甲酸(1.1g)、1-(2-乙基-4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐(963mg)和氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(1.5g)组成的混合物中，加入氯仿(6mL)、甲醇(6mL)和N-甲基吗啉(440μL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂后，通过柱层析(氯仿)纯化残余物，以得到标题化合物(1.8g)。
制备例16：(4-碘苯基)[4-(4-甲基-2-乙烯苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
将4-溴-3-氯甲苯(2.1g)、Boc-哌嗪(1.9g)、乙酸钯(112mg)、1，1’-联萘-2，2’-双(二苯膦)(312mg)、叔丁醇钠(1.4g)和甲苯(20mL)组成的混合物回流5小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿)纯化残余物，以得到4-(2-氯-4-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.1g)。向4-(2-氯-4-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(932mg)、2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(1g)、乙酸钯(74mg)、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(271mg)和氟化钾(697mg)组成的混合物中加入四氢呋喃(4mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿)纯化残余物，以得到4-(4-甲基-2-乙烯苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.9g)。将4-(4-甲基-2-乙烯苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.9g)溶解于氯仿(2mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(1mL)，并在室温下将该混合物搅拌3小时。加入1N氢氧化钠水溶液(8mL)，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂以得到1-(4-甲基-2-乙烯苯基)哌嗪(606mg)。将1-(4-甲基-2-乙烯苯基)哌嗪(606mg)溶解于四氢呋喃(8mL)中，加入4-碘苯甲酰氯(1.1g)和1N氢氧化钠水溶液(4mL)，并且在室温下搅拌该混合物过夜。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿)纯化残余物，以得到标题化合物(1g)。
制备例17：[4-(2-环丙基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮的制备
向4-(2-氯-4-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(932mg)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)(132mg)、磷酸三钾(3.8g)和环丙基硼酸(688mg)组成的混合物中，加入甲苯(10mL)和水(500μL)，并将该混合物回流5小时。冷却后，将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿)纯化残余物，以得到4-(2-环丙基-4-甲基苯基)哌嗪-1羧酸叔丁酯(1g)。将4-(2-环丙基-4-甲基苯基)哌嗪-1羧酸叔丁酯(1g)溶解于氯仿(1mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(1mL)，并在室温下将该混合物搅拌3小时。过滤得到1-(2-环丙基-4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐(160mg)。向四氢呋喃(2mL)中加入4-碘苯甲酰氯(169mg)、1-(2-环丙基-4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐(160mg)和1N氢氧化钠水溶液(2mL)，并且在室温下搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯以用于分配，用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿)纯化残余物，以得到标题化合物(280mg)。
制备例18：(R)-4-(4-异丙基-2-氧代唑烷-3-基)苯甲酸的制备向4-碘苯甲酸乙酯(5.8mL)、(R)-4-异丙基
唑烷-2-酮(5g)、碳酸钾(15g)和碘化铜(I)(1.3g)组成的混合物中，加入甲苯(35mL)和N，N’-二甲基乙二胺(1.5mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。将残余物溶解于甲醇(35mL)和1，4-二烷(35mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(70mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入1N盐酸(70mL)，并且过滤该混合物以得到标题化合物(9g)。
制备例19：(4-溴苯基)[4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
向四氢呋喃(30mL)中加入4-溴苯甲酰氯(2.5g)、1-(2，4-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(3g)和1N氢氧化钠水溶液(30mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯以用于分配，用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。获得标题化合物(3.3g)。
制备例20：(6-溴吡啶-3-基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用6-溴烟酸(2g)和1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(1.9g)，通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(3.8g)。
制备例21：(5-溴吡啶-2-基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用5-溴吡啶-2-羧酸(5g)和1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(4.8g)，通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(9.4g)。
制备例22：(R)-4-(4-苄基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸甲酯的制备
向对-(甲氧羰基)苯基硼酸(2.45g)、(R)-4-苄基
唑烷-2-酮(1.205g)和乙酸铜(II)(1.23g)组成的混合物中，加入二氯甲烷(20mL)和三乙胺(1.9mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入水，并滤除不溶性物质。用氯仿萃取滤液。蒸发溶剂，并且通过柱层析(氯仿)纯化获得的残余物以得到标题化合物(0.19g)。
制备例23：(6-溴吡啶-3-基)[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]甲酮的制备
向氯仿(150mL)中加入(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(13g)和1N氢氧化钠水溶液(50mL)，并在室温下将该混合物搅拌10分钟。将氯仿层分配，加入甲醇(50mL)、6-溴烟酸(10g)和氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(16.6g)，并在室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂后，加入乙酸乙酯，并且滤除不溶性物质。蒸发滤液中的溶剂以得到标题化合物(16.4g)。
制备例24：苯甲酸(R)-3-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-2-氧代
唑烷-4-基甲酯的制备
使用4-溴-2-甲磺酰基苯甲酸(2.8g)和(4-氯苯基)哌啶-4-基甲酮(2.6g)，通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理，获得(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]甲酮(4.8g)。使用(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]甲酮(1.5g)和苯甲酸(R)-2-氧代唑烷-4-基甲酯(796mg)，通过与制备例12中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(938mg)。
制备例25：(R)-4-甲基
唑烷-2-酮的制备
将(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇(30mL)、碳酸二乙酯(51mL)和碳酸钾(6g)组成的混合物在150℃下搅拌3小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂以得到标题化合物(36g)。
制备例26：(R)-4-乙基
唑烷-2-酮的制备
使用(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(5mL)，通过与制备例25中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(6g)。
制备例27：(R)-3-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]苯基}-4-异丙基
唑烷-2-酮的制备
向(4-氯苯基)哌啶-4-基甲酮盐酸盐(520mg)、氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(829mg)、以及制备例18中描述的(R)-4-(4-异丙基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(499mg)组成的混合物中，加入氯仿(3mL)、甲醇(3mL)和N-甲基吗啉(220μL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂后，通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物，以得到标题化合物(728mg)。
制备例28：(6-溴吡啶-3-基)(4-对甲苯氧基哌啶-1-基)甲酮的制备
向4-(对甲苯氧基)哌啶(765mg)、6-溴烟酸(808mg)和氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(1.7g)组成的混合物中，加入氯仿(5mL)和甲醇(5mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂后，通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物，以得到标题化合物(1.5g)。
制备例29：(R)-4-丙基
唑烷-2-酮的制备
使用(R)-(-)-2-氨基-1-戊醇(5g)，通过与制备例25中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(3.4g)。
制备例30：(4-溴苯基)[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]甲酮的制备
向四氢呋喃(120mL)中加入4-溴苯甲酰氯(25g)、(4-氯苯基)哌啶-4-基甲酮盐酸盐(30g)和1N氢氧化钠水溶液(250mL)，并在室温下将该混合物搅拌3小时。加入乙酸乙酯以进行分配，用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。将残余物重结晶以得到标题化合物(46g)。
制备例31：3-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}
唑烷-2-酮的制备
向(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]甲酮(1.5g)(其是制备例24中所描述的中间体)、
唑烷-2-酮(313mg)、碳酸钾(829mg)和碘化铜(I)(114mg)组成的混合物中，加入甲苯(3mL)和N，N’-二甲基乙二胺(130μL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物，以得到标题化合物(982mg)。
制备例32：3-{5-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的制备
使用在制备例23中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]甲酮(2g)以及
唑烷-2-酮(435mg)，通过与制备例31中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(260mg)。
制备例33：(R)-3-{5-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮的制备
使用在制备例23中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]甲酮(2g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(288mg)，通过与制备例31中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(510mg)。
制备例34：(R)-3-{5-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}-4-乙基
唑烷-2-酮的制备
使用在制备例23中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]甲酮(2g)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(300mg)，通过与制备例31中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(710mg)。
制备例35：(5-溴吡啶-2-基)[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]甲酮的制备
使用5-溴吡啶-2-羧酸(1.2g)和(4-氯苯基)哌啶-4-基甲酮盐酸盐(1.6g)，通过与制备例27中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(2.4g)。
制备例36：(R)-3-{6-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-3-基}-4-甲基
唑烷-2-酮的制备
使用在制备例35中所描述的(5-溴吡啶-2-基)[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]甲酮(2.4g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(728mg)，通过与制备例31中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(2.1g)。
制备例37：(R)-4-(4-甲基-2-氧代唑烷-3-基)苯甲酸的制备
使用4-碘苯甲酸乙酯(1.4mL)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(860mg)，通过与制备例18中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(0.9g)。
制备例38：(R)-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的制备
使用(S)-2-氨基-3-甲氧基-1-丙醇(1g)，通过与制备例25中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(550mg)。
制备例39：4-(5-甲氧基甲基-2-氧代
唑啉-3-基)苯甲酸乙酯的制备使用1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇(1g)，通过与制备例25中相同的方式进行反应和处理，获得5-甲氧基甲基
唑烷-2-酮(620mg)。向5-甲氧基甲基
唑烷-2-酮(620mg)、4-碘苯甲酸乙酯(1.6mL)、碳酸钾(2.6g)和碘化铜(I)(552mg)组成的混合物中，加入甲苯(20mL)和N，N’-二甲基乙二胺(625μL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂，以得到标题化合物(830mg)。
制备例40：4-(5-甲基-2-氧代唑烷-3-基)苯甲酸的制备
将1-氨基-2-丙醇(1.4g)、碳酸二乙酯(2.4mL)和碳酸钾(500mg)组成的混合物在150℃下搅拌3小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂以得到5-甲基
唑烷-2-酮(1.9g)。向4-碘苯甲酸乙酯(3.2mL)、5-甲基
唑烷-2-酮(1.9g)、碳酸钾(8g)和碘化铜(I)(720mg)组成的混合物中，加入甲苯(20mL)和N，N’-二甲基乙二胺(800μL)，并将该混合物回流3小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并且用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。将残余物溶解于甲醇(20mL)和1，4-二烷(20mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(40mL)，并在室温下将该混合物搅拌3小时。加入1N盐酸(40mL)，并用氯仿萃取该混合物。蒸发溶剂以得到标题化合物(3.9g)。
制备例41：(R)-4-(5-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸的制备
将(R)-1-氨基-2-丙醇(1g)、碳酸二乙酯(1.7mL)和碳酸钾(350mg)组成的混合物在150℃下搅拌3小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂以得到(R)-5-甲基
唑烷-2-酮(1.3g)。
使用4-碘苯甲酸乙酯和(R)-5-甲基
唑烷-2-酮，通过与制备例40中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(2g)。
制备例42：(S)-5-甲基
唑烷-2-酮的制备
使用(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(5g)，通过与制备例25中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(6g)。
制备例43：5，5-二甲基
唑烷-2-酮的制备
使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇(5g)，通过与制备例25中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(5g)。
制备例44：(S)-4-甲基
唑烷-2-酮的制备
使用(S)-(-)-2-氨基-1-丙醇(5mL)，通过与制备例25中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(6.5g)。
制备例45：(R)-2-甲氧基-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸的制备
向4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5.8mL)、碳酸钾(2.8g)、碘化铜(I)(760mg)以及制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(2g)组成的混合物中，加入甲苯(10mL)和N，N’-二甲基乙二胺(880μL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到(R)-2-甲氧基-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸甲酯(2.1g)。将(R)-2-甲氧基-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸甲酯(2.1g)溶解于甲醇(8mL)和四氢呋喃(8mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(16mL)，并在室温下将该混合物搅拌3小时。加入1N盐酸(16mL)，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。获得标题化合物(2.2g)。
制备例46：(R)-3-甲氧基-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸的制备
使用4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(607mg)，通过与制备例45中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(1g)。
制备例47：1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪的制备
向2，3，5-三氯吡啶(25g)中加入1-BOC-哌嗪(28.13g)、碳酸钾(37.86g)、N，N-二甲基甲酰胺(25mL)和甲苯(50mL)，并在100℃下搅拌该混合物。反应完成后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(39.13g)。向4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.35g)中加入乙酸钯(II)(0.46g)、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(1.71g)、氟化钾(9.556g)、甲基硼酸(5g)和四氢呋喃(202mL)，并将混合物在氮气流下回流8小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.45g)。向4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.45g)中加入4N氯化氢/乙酸乙酯(18.2mL)和氯仿(45.5mL)，并在室温下搅拌该混合物。反应完成后，向反应混合物加入水和碳酸钾，并用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发溶剂以得到标题化合物(3.3g)。
制备例48：1-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备
向1-Boc-哌嗪(7.2g)、2，3-二氯-5-甲基吡啶(5g)、乙酸钯(II)(179mg)、1，1’-联萘-2，2’-双(二苯膦)(499mg)和叔丁醇钠(4.1g)组成的混合物中加入甲苯(30mL)，并将该混合物回流5小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9g)。向4-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9g)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)(1g)、磷酸三钾(30g)和环丙基硼酸(5.5g)组成的混合物中，加入甲苯(80mL)和水(4mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9g)。将4-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9g)溶解于氯仿(25mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(25mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯(100mL)，并过滤该混合物以得到标题化合物(4.6g)。
制备例49：1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备
向4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)(396mg)、磷酸三钾(12g)和环丙基硼酸(2.1g)组成的混合物中加入甲苯(30mL)和水(1.5mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿)纯化残余物以得到4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.2g)。将4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.2g)溶解于氯仿(5mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(5mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯(20mL)，并过滤该混合物以得到标题化合物(1.3g)。
制备例50：1-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备
向2，3，5-三溴吡啶(10g)、1-Boc-哌嗪(6g)和碳酸钾(20g)组成的混合物中加入2-丁酮(80mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂以得到4-(3，5-二溴吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13g)。向4-(3，5-二溴吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13g)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)(1.3g)、磷酸三钾(38g)和环丙基硼酸(8.4g)组成的混合物中加入甲苯(100mL)和水(5mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7g)。将4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7g)溶解于氯仿(25mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(25mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(100mL)，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(8mL)，过滤该混合物以得到标题化合物(3.2g)。
制备例51：1-(3-甲基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪的制备
向2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(25g)中加入1-BOC-哌嗪(23.84g)、碳酸钾(32.08g)、N，N-二甲基甲酰胺(50mL)和甲苯(50mL)，并将该混合物在100℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水以及饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(45.71g)。向4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11g)中加入乙酸钯(II)(0.726g)、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(2.692g)、氟化钾(15.06g)、甲基硼酸(7.88g)和四氢呋喃(300mL)，并将混合物在氮气流下回流8小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水以及饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(3-甲基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.14g)。向4-(3-甲基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.14g)中加入4N氯化氢/乙酸乙酯(26mL)和氯仿(64mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入水以及碳酸氢钠，并用氯仿萃取该混合物。蒸发溶剂以得到标题化合物(6.38g)。
MS(ESI)m/z：246(M+H)+。
制备例52：1-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备
向2，3，5，6-四氯吡啶(10g)、1-Boc-哌嗪(8.6g)和碳酸钾(13g)组成的混合物中加入2-丁酮(140mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂以得到4-(3，5，6-三氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(17g)。向4-(3，5，6-三氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(17g)、乙酸钯(II)(516mg)、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(1.9g)、氟化钾(24g)和甲基硼酸(12g)组成的混合物中加入四氢呋喃(140mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(14g)。将4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(14g)溶解于氯仿(28mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(25mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯(100mL)，过滤该混合物以得到标题化合物(11g)。
制备例53：1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪的制备
向4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.3g)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)(332mg)、磷酸三钾(11g)和乙烯基硼酸频哪醇酯(3g)组成的混合物中加入甲苯(27mL)和水(1.4mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(3-甲基-5-乙烯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.3g)。将4-(3-甲基-5-乙烯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.3g)溶解于乙醇(20mL)中，加入5％钯炭-乙二胺络合物(600mg)，并将该混合物在氢气氛下于室温搅拌8小时。在用硅藻土过滤后，蒸发滤液中的溶剂以得到4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(870mg)。将4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(870mg)溶解于氯仿(2mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(1.5mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入1N氢氧化钠水溶液(7mL)，并用氯仿提萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂以得到标题化合物(441mg)。
制备例54：1-(3-乙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备
使用4-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9g)(其是制备例48中所描述的中间体)，通过与实施例53中相同的方式进行反应和处理，获得一种化合物，将该化合物用4N氯化氢/乙酸乙酯(2mL)进行处理以得到标题化合物(1.1g)。
制备例55：1-(5-甲基-3-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备
使用2，5-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(2g)和1-Boc-哌嗪(1.7g)，通过与制备例52中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(0.5g)。
制备例56：1-(5-异丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪的制备
使用4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.3g)和2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(3g)，通过与制备例53中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(1.6g)。
制备例57：1-(5-环戊基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪的制备
向4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g)、乙酸钯(II)(225mg)、2-双环己基膦-2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯(933mg)、磷酸三钾(6.4g)和环戊基硼酸(2g)组成的混合物中加入甲苯(30mL)和水(1.5mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(5-环戊基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.3g)。将4-(5-环戊基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.3g)溶解于氯仿(5mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(5mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(20mL)，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂以得到标题化合物(1g)。
制备例58：1-(5-环丁基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪的制备
向4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.8g)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)(515mg)、磷酸三钾(16g)和环丁基硼酸(2.6g)组成的混合物中加入甲苯(39mL)和水(2mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(5-环丁基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(560mg)。将4-(5-环丁基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(560mg)溶解于氯仿(1.5mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(1.5mL)，并在室温搅下拌该混合物过夜。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(8mL)，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂以得到标题化合物(350mg)。
制备例59：1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)哌嗪盐酸盐
向2-氯-3，5-二甲基吡嗪(2.8g)、1-Boc-哌嗪(3.7g)、乙酸钯(II)(225mg)、2-(双环己基膦)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(953mg)和叔丁醇钠(2.7g)组成的混合物中加入甲苯(40mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到3’，5’-二甲基-2，3，5，6-四氢[1，2’]双吡嗪基-4-羧酸叔丁酯(5g)。将3’，5’-二甲基-2，3，5，6-四氢[1，2’]双吡嗪基-4-羧酸叔丁酯(5g)溶解于氯仿(15mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(15mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯(100mL)，并过滤该混合物以得到标题化合物(3.3g)。
制备例60：(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
将4-溴-2，6-二氟苯甲酸(2.875g)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.64g)以及制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(2.32g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.32g)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入饱和盐水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水以及饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(4.33g)。
MS(ESI)m/z：410(M+H)+。
制备例61：(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-2-甲磺酰基苯甲酸(2.79g)和在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(1.91g)，通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(3.09g)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+。
制备例62：1-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪的制备
将4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.4g)(其是制备例50中所描述的中间体)溶解于氯仿(54mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(21.5mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取该混合物。蒸发溶剂以得到标题化合物(4.6g)。
制备例63：(4-溴-2-硝基苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-2-硝基苯甲酸(2.3g)和在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(1.91g)，通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(3.54g)。
MS(ESI)m/z：419(M+H)+。
制备例64：1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备
向4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(25g)、甲基硼酸(8.4g)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(2.9g)和氟化钾(16g)组成的混合物中加入四氢呋喃(140mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(16g)。将4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(16g)溶解于氯仿(100mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(50mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯(200mL)，并过滤该混合物以得到标题化合物(10g)。
制备例65：(4-溴-2-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
将制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(2.42g)溶解于四氢呋喃(32mL)中，加入4-溴-2-氟苯甲酰氯(3.0g)和1N氢氧化钠水溶液(15mL)，并在室温下搅拌该混合物。将反应混合物在冷却下倾倒入水中，加入4N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用4N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，加入硫酸钠并加以干燥。在减压下蒸发溶剂。通过柱层析(乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物以得到标题化合物(4.39g)。
MS(ESI)m/z：392(M+H)+。
制备例66：(4-溴-3-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
将制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(2.87g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(38ml)中，加入4-溴-3-氟苯甲酸(3.29g)、1-羟基苯并三唑一水合物(2.43g)和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.45g)，并在室温下将该混合物搅拌4小时。将反应混合物在冷却下倾倒入水中并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤两次，用饱和盐水洗涤，并使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂并且通过柱层析(乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物。随后，加入乙酸乙酯和己烷并在室温下搅拌该混合物。通过过滤收集固体，并在减压下对其进行干燥以得到标题化合物(3.97g)。
MS(ESI)m/z：392(M+H)+。
制备例67：(4-溴-2-甲基苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
向4-溴-2-甲基苯甲酸(4.3g)、氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(8.8g)和制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(3.8g)组成的混合物中加入氯仿(30mL)和甲醇(30mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂后，加入乙酸乙酯，并滤除不溶性物质。蒸发滤液中的溶剂，并通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(7g)。
制备例68：(4-溴-3-甲基苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-3-甲基苯甲酸(4.3g)和在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(3.8g)，通过与制备例67中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(7g)。
制备例69：(4-溴-2-氯苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
向4-溴-2-氯苯甲酸(1g)、氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(1.7g)和制备例64中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(956mg)组成的混合物中加入氯仿(6mL)、甲醇(6mL)和N-甲基吗啉(465μL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(1.7g)。
制备例70：(4-溴-3-氯苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-3-氯苯甲酸(989mg)和在制备例64中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(956mg)，通过与制备例69中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(1.7g)。
制备例71：(5-氯-4-碘-2-甲氧苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸(1g)和在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(612mg)，通过与制备例67中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(1.5g)。
制备例72：(4-溴-2-氯-5-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-2-氯-5-氟苯甲酰氯(1g)和在制备例64中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(843mg)，通过与制备例8中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(1.5g)。
制备例73：(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用6-溴烟酸(808mg)和在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(765mg)，通过与制备例67中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(1.5g)。
制备例74：(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-2-甲磺酰基苯甲酸(279mg)和1-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪(232mg)，通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(0.5g)。
制备例75：(R)-4-(2-氧代-4-苯基
唑烷-3-基)苯甲酸乙酯的制备
使用4-碘苯甲酸乙酯(1.7mL)和(R)-(-)-4-苯基
唑烷-2-酮(2g)，通过与制备例12中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(4g)。
制备例76：1-(3-环丙基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备
使用4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.3g)(其是制备例51中所描述的中间体)和环丙基硼酸(4.2g)，通过与制备例49中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(5.8g)。
制备例77：[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮的制备
使用在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(3.8g)以及4-碘苯甲酰氯(5.3g)，通过与制备例8中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(8g)。
制备例78：(R)-4-(4-乙基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸的制备
使用4-碘苯甲酸乙酯(1.4mL)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(979mg)，通过与制备例18中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(2.6g)。
制备例79：(R)-4-(4-丙基-2-氧代唑烷-3-基)苯甲酸的制备
使用4-碘苯甲酸乙酯(3.2mL)和在制备例29中所描述的(R)-4-丙基
唑烷-2-酮(2.5g)，通过与制备例18中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(5.7g)。
制备例80：(S)-4-(4-异丙基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸的制备
使用4-碘苯甲酸乙酯(2.9mL)和(S)-4-异丙基
唑烷-2-酮(2.5g)，通过与制备例18中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(4.5g)。
制备例81：(R)-3-氟-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸甲酯的制备
使用4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(1.2g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(607mg)，通过与制备例12中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(1.2g)。
制备例82：(R)-3-甲基-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸甲酯的制备
使用4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.1g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(607mg)，通过与制备例12中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(1.2g)。
制备例83：(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
使用4-溴-2-甲磺酰基苯甲酸(3.5g)和在制备例52中所描述的1-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(3g)，通过与制备例27中相同的方式进行反应和处理，获得标题化合物(3g)。
制备例84：(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例27中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-甲磺酰基苯甲酸(558mg)和在制备例48中所描述的1-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(508mg)，获得标题化合物(0.9g)。
制备例85：(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例27中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-甲磺酰基苯甲酸(558mg)和在制备例49中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(508mg)，获得标题化合物(0.9g)。
制备例86：(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例8中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-氟苯甲酰氯(2.5g)和在制备例49中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(2.7g)，获得标题化合物(4.2g)。
制备例87：(4-溴-2-氟苯基)[4-(3-环丙基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例8中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-氟苯甲酰氯(2.5g)和在制备例76中所描述的1-(3-环丙基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(3.2g)，获得标题化合物(4.2g)。
制备例88：1-(2，4-二甲基苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷(diazepane)盐酸盐的制备
向1-溴-2，4-二甲苯(1.85g)中加入1-BOC-[1，4]二氮杂环庚烷(2g)、乙酸钯(II)(0.115g)、1，1’-联萘-2，2’-双(二苯膦)(0.31g)、叔丁醇钠(1.34g)和甲苯(35mL)，并将该混合物回流9小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到4-(2，4-二甲基苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.16g)。向4-(2，4-二甲基苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.16g)中加入4N氯化氢/乙酸乙酯(6.9mL)和氯仿(17mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂以得到标题化合物(1.74g)。
制备例89：(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例38中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-甲磺酰基苯甲酸(2.29g)和在制备例62中所描述的1-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪(2g)，获得标题化合物(3.02g)。
MS(ESI)m/z：504(M+H)+。
制备例90：4-(4-溴-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-溴-3-氟苯甲酸(4.38g)溶解于四氢呋喃(50mL)中，加入1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.6g)、1-羟基苯并三唑一水合物(3.24g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.47g)，并在室温下搅拌该混合物。将反应混合物在冷却下倾倒入水中，加入4N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用4N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，并使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂。通过柱层析(乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物以得到标题化合物(7.01g)。
MS(ESI)m/z：287(M+H-100)+(检测为Boc解离的化合物)。
制备例91：(R)-4-[4-(4-苯甲酰氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)-3-氟-苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(1.99g)、碳酸钾(2.49g)、碘化铜(I)(343mg)和制备例90中所描述的4-(4-溴-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.49g)组成的混合物中加入甲苯(18mL)和N，N’-二甲基乙二胺(387μL)，并将该混合物回流3小时。因为原料剩下，故加入碘化铜(I)(343mg)和N，N’-二甲基乙二胺(387μL)并将混合物进一步回流4小时。冷却该反应混合物，加入乙酸乙酯和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和氯化铵水溶液和氨水的1∶1混合物洗涤乙酸乙酯层，并将混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，并使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(1.48g)。
MS(ESI)m/z：528(M+H)+。
制备例92：(R)-4-[3-氟-4-(4-羟甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将制备例91中所描述的(R)-4-[4-(4-苯甲酰氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)-3-氟-苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.45g)溶解于二甲氧基乙烷中，加入4N氢氧化钠水溶液，并在室温下搅拌该混合物。在冰冷却下，用1N盐酸中和反应混合物，加入乙酸乙酯和氯化钠，并用乙酸乙酯萃取该混合物，使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(859mg)。
MS(ESI)m/z：324(M+H-100)+(检测为Boc解离的化合物)。
制备例93：(R)-4-[3-氟-4-(4-甲氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将制备例92中所描述的(R)-4-[3-氟-4-(4-羟甲基-2-氧代唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(494mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3.7mL)中，在冰冷却下加入氢化钠(51mg，油中60％)，并搅拌该混合物。随后，在冰冷却下，加入碘甲烷(182mg)并在室温下搅拌该混合物。将反应混合物在冰冷却下加入至饱和盐水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤两次，使用硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(290mg)。
MS(ESI)m/z：338(M+H-100)+(检测为Boc解离的化合物)。
制备例94：(R)-3-[2-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的制备
将制备例93中所描述的(R)-4-[3-氟-4-(4-甲氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(506mg)溶解于乙酸乙酯(5mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(5mL)，并在室温下搅拌该混合物。在冰冷却下，将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，并用乙酸乙酯萃取一次，将水层用氯仿萃取两次。使用硫酸钠干燥有机层，并在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(390mg)。
MS(ESI)m/z：338(M+H)+。
制备例95：[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮的制备
通过与制备例65中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例62中所描述的1-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪(5.52g)和4-碘苯甲酰氯(6.35g)，获得标题化合物(9.76g)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+。
制备例96：1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪的制备
向制备例49中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐中加入乙酸乙酯(50mL)，在冷却下加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)，并搅拌该混合物。在冷却下向反应混合物中加入氯化钠和水，并用乙酸乙酯将该混合物萃取两次。使用硫酸钠干燥有机层。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(1.43g)。
MS(ESI)m/z：218(M+H)+。
制备例97：[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮的制备
通过与制备例65中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例96中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(1.42g)并使用4-碘苯甲酰氯(1.83g)，获得标题化合物(2.63g)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+。
在制备例1-97中获得的化合物描述如下。
制备例98：(4-溴-2-氟苯基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例8中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-氟苯甲酰氯(5g)和在制备例52中所描述的1-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(5g)，获得标题化合物(5g)。
制备例99：1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备
向4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11g)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)(1g)、磷酸三钾(13g)和乙烯基硼酸频哪醇酯(10g)组成的混合物中加入甲苯(90mL)和水(4.5mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(3-甲基-5-乙烯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9g)。将4-(3-甲基-5-乙烯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9g)溶解于乙醇(90mL)中，加入5％钯炭-乙二胺络合物(2g)，并将该混合物在氢气氛下于室温下搅拌过夜。在用硅藻土过滤后，蒸发滤液中的溶剂以得到4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9g)。将4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9g)溶解于氯仿(20mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(20mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯(100mL)，通过过滤收集析出物以得到标题化合物(5g)。
制备例100：(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例8中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-氟苯甲酰氯(2.4g)和在制备例99中所描述的1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(2.4g)，获得标题化合物(4g)。
制备例101：(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-(甲磺酰基)苯甲酸(2.8g)和在制备例99中所描述的1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸(2.4g)，获得标题化合物(4.6g)。
制备例102：1-(3-甲基-5-丙基吡啶-2-基)哌嗪的制备
向4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.7g)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)(148mg)、磷酸三钾(13g)和顺-1-丙烯-1-硼酸(2.6g)组成的混合物中加入甲苯(60mL)和水(3mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(3-甲基-5-丙烯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6g)。将4-[3-甲基-5-丙烯基吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6g)溶解于乙醇(40mL)中，加入5％钯炭-乙二胺络合物(1.2g)，并将该混合物在氢气氛下于室温下搅拌过夜。在用硅藻土过滤后，蒸发滤液中的溶剂以得到4-[3-甲基-5-丙基吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6g)。将4-[3-甲基-5-丙基吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6g)溶解于氯仿(10mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(10mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(40mL)，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂以得到标题化合物(2.9g)。
制备例103：5-乙基唑烷-2-酮的制备
通过与制备例25中相同的方式进行反应和处理并且使用1-氨基-2-丁醇(5mL)，获得标题化合物(4g)。
制备例104：(4-溴-2-氟苯基)[4-(3-乙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例8中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-氟苯甲酰氯(1.1g)和在制备例54中所描述的1-(3-乙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(1g)，获得标题化合物(1.1g)。
制备例105：(4-溴-2-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例8中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-氟苯甲酰氯(1.1g)和在制备例59中所描述的1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)哌嗪盐酸盐(915mg)，获得标题化合物(1.1g)。
制备例106：(6-溴吡啶-3-基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例27中相同的方式进行反应和处理并且使用6-溴烟酸(2g)和在制备例49中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(2.5g)，获得标题化合物(3.4g)。
制备例107：1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐的制备
将2-氯-3-氟-5-甲基吡啶(5g)、1-Boc-哌嗪(6.5g)、乙酸钯(382mg)、2-(双环己基膦)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(1.6g)、叔丁醇钠(4.6g)和甲苯组成的混合物回流5小时。冷却后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物。将获得的化合物溶解于氯仿(20mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(20mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯，并通过过滤收集析出物以得到标题化合物(4.7g)。
制备例108：(4-溴-2-氟苯基)[4-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例8中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-氟苯甲酰氯(2.7g)和在制备例107中所描述的物质(2.6g)，获得标题化合物(3.5g)。
制备例109：(4-溴-2-氟苯基)[4-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例8中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-氟苯甲酰氯(2.6g)和在制备例48中所描述的1-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(2.8g)，获得标题化合物(2.5g)。
制备例110：(4-溴-2-氟苯基)[4-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
将4-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.4g)(其是制备例48中所描述的中间体)溶解于氯仿(2.5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将反应混合物用1N氢氧化钠水溶液碱化，并用氯仿进行萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过与制备例8中相同的方式进行反应和处理并且使用获得的残余物和4-溴-2-氟苯甲酰氯(1.1g)，获得标题化合物(1.9g)。
制备例111：(6-溴吡啶-3-基)[4-(3-环丙基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例27中相同的方式进行反应和处理并且使用6-溴烟酸(667mg)和在制备例76中所描述的1-(3-环丙基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(1.2g)，获得标题化合物(1.6g)。
制备例112：(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理并且使用6-溴烟酸(2g)和在制备例50中所描述的1-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(3.2g)，获得标题化合物(4.1g)。
制备例113：[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲酮的制备
通过与制备例69中相同的方式进行反应和处理并且使用6-氟-4-甲基烟酸(931mg)和1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(1.5g)，获得标题化合物(1g)。
制备例114：4-甲基
唑烷-2-酮的制备
通过与制备例25中相同的方式进行反应和处理并且使用2-氨基-1-丙醇(5mL)，获得标题化合物(6.7g)。
制备例115：(6-溴吡啶-3-基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例1中相同的方式进行反应和处理并且使用6-溴烟酸(2g)和在制备例53中所描述的1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(3.1g)，获得标题化合物(5g)。
制备例116：4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在冰冷却下向2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(5g)、三乙胺(5.73mL)、二氯甲烷(39mL)组成的混合物中加入3-氯丙烷磺酰氯(3.44mL)，并在室温下搅拌该混合物。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用稀盐酸以及饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。向残余物加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(3.9mL)和DMF(29mL)，并在室温下搅拌混合物。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用稀盐酸以及饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。向残余物加入异丙醚，并通过过滤收集析出的固体以得到标题化合物(5.045g)。
制备例117：2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-(2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸甲酯的制备
通过与制备例12中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例116中所描述的4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯甲酸甲酯(2g)以及
唑烷-2-酮(515mg)，获得标题化合物(758mg)。
制备例118：[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
向制备例116中所描述的4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯甲酸甲酯(2g)中加入1N氢氧化钠水溶液(9mL)和甲醇(18mL)，并将混合物在60℃至70℃下搅拌。加入1N盐酸(9mL)，加入在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(1.14g)溶于甲醇(2mL)得到的溶液和氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(1.65g)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发溶剂后，通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(2.4g)。
MS(ESI)m/z：493(M+H)+。
制备例119：(2-溴-4-氯苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用2-溴-4-氯苯甲酸(2.09g)和在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-4-基)哌嗪(1.7g)，获得标题化合物(3.58g)。
MS(ESI)m/z：408(M+H)+。
制备例120：3-{5-氯-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的制备
通过与制备例12中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例119中所描述的(2-溴-4-氯苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.79g)以及
唑烷-2-酮(0.381g)，获得标题化合物(1.023g)。
MS(ESI)m/z：415(M+H)+。
制备例121：1-{5-氯-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}吡咯烷-2-酮的制备
通过与制备例12中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例119中所描述的(2-溴-4-氯苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.57g)以及2-吡咯烷酮(0.33g)，获得标题化合物(0.72g)。
MS(ESI)m/z：413(M+H)+。
制备例122：4-溴-2-甲磺酰氨基苯甲酸的制备
将2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(1g)溶解于四氢呋喃(15mL)中，加入三乙胺(4.2mL)和甲磺酰氯(0.74mL)，并在室温下将该混合物搅拌6小时。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。蒸发溶剂后，向残余物中加入甲醇(20mL)和1N氢氧化钠水溶液(13mL)，并将混合物在50℃至60℃下搅拌。用1N盐酸将混合物酸化，并通过过滤收集析出的固体以得到标题化合物(0.964g)。
制备例123：N-{5-溴-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}甲磺酰胺的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例122中所描述的4-溴-2-甲磺酰氨基苯甲酸(0.964g)和在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(0.629g)，获得标题化合物(0.321g)。
MS(ESI)m/z：467(M+H)+。
制备例124：N-{5-溴-2-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}甲磺酰胺的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例122中所描述的4-溴-2-甲磺酰氨基苯甲酸(1g)和在制备例96中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(0.739g)，获得标题化合物(1.34g)。
MS(ESI)m/z：493(M+H)+。
制备例125：(R)-[4-氯-2-(3-甲基-1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例12中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例119中所描述的(2-溴-4-氯苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(408.7mg)并使用3-甲基异噻唑烷-1，1-二氧化物(135mg)，获得标题化合物(95.1mg)。
MS(ESI)m/z：463(M+H)+。
制备例126：1-乙酰基-3-{5-氯-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}咪唑烷-2-酮的制备
通过与制备例12中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例119中所描述的(2-溴-4-氯苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(408.7mg)并使用1-乙酰基-2-咪唑烷酮(128mg)，获得标题化合物(221.5mg)。
MS(ESI)m/z：456(M+H)+。
制备例127：1-{5-氯-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-3-甲基咪唑烷-2-酮的制备
通过与制备例12中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例119中所描述的(2-溴-4-氯苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(960mg)并使用1-甲基-2-咪唑烷酮(235mg)，获得标题化合物(184mg)。
MS(ESI)m/z：428(M+H)+。
制备例128：[4-氯-2-(1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷-2-基)苯基][4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例12中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例119中所描述的(2-溴-4-氯苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.19mg)并使用1，4-丁烷磺内酰胺(0.394g)，获得标题化合物(0.389g)。
MS(ESI)m/z：463(M+H)+。
制备例129：(4-溴-2-甲基苯基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-甲基苯甲酸(1.00g)和在制备例53中所描述的1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(1.05g)，获得标题化合物(1.06g)。
MS(ESI)m/z：402(M+H)+。
制备例130：(4-溴-2-甲基苯基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-甲基苯甲酸(1.00g)和在制备例96中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(1.52g)，获得标题化合物(1.04g)。
MS(ESI)m/z：414(M+H)+。
制备例131：6-[4-(6-溴吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]-5-甲基烟腈的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用6-溴烟酸(500mg)和5-甲基-6-哌嗪-1-基烟腈(501mg)，获得标题化合物(709mg)。
MS(ESI)m/z：386(M+H)+。
制备例132：(4-溴-2-甲基苯基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-甲基苯甲酸(215mg)以及通过中和在制备例52中描述的1-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐使其转变成游离形式而获得的1-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪(205mg)，获得标题化合物(346mg)。
制备例133：6-[4-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-5-甲基烟腈的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-甲基苯甲酸(215mg)和5-甲基-6-哌嗪-1-基烟腈(202mg)，获得标题化合物(426mg)。
制备例134：6-[4-(4-溴-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-5-甲基烟腈的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-氟苯甲酸(215mg)和5-甲基-6-哌嗪-1-基烟腈(202mg)，获得标题化合物(433mg)。
制备例135：[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基](6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲酮的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用6-氟-4-甲基烟酸(500mg)和1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(607mg)，获得标题化合物(870mg)。
MS(ESI)m/z：328(M+H)+。
制备例136：[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲酮的制备
向制备例113中所描述的[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲酮(2.2g)溶于四氢呋喃(15mL)得到的溶液中，加入2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(229mg)、乙酸钯(125mg)、磷酸三钾(3.12g)和环丙基硼酸(721mg)，并将该混合物回流7小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和盐水洗涤，并且蒸发溶剂。通过柱层析纯化残余物以得到标题化合物(2.39g)。
MS(ESI)m/z：355(M+H)+。
制备例137：[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲酮的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用6-氟-4-甲基烟酸(500mg)和在制备例53中所描述的1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(649mg)，获得标题化合物(640mg)。
MS(ESI)m/z：343(M+H)+。
制备例138：6-(2-氧代唑烷-3-基)烟酸甲酯的制备
通过与制备例12中相同的方式进行反应和处理并且使用6-溴烟酸甲酯(1g)和
唑烷-2-酮(474mg)，获得标题化合物(810mg)。
MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
制备例139：[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲酮的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用6-氟-4-甲基烟酸(600mg)和在制备例62中所描述的1-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪(922mg)，获得标题化合物(1.23g)。
MS(ESI)m/z：381(M+H)+。
制备例140：(6-溴吡啶-3-基)[4-(4-环丙基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例15中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-甲基苯胺(3g)、N，N-双(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(5.65g)和环丙基硼酸(721mg)，获得1-(4-环丙基-2-甲基苯基)哌嗪(640mg)。向6-溴烟酸(132mg)溶于甲醇得到的溶液(7mL)中加入1-(4-环丙基-2-甲基苯基)哌嗪(150mg)和氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(217mg)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物以得到标题化合物(260mg)。
MS(ESI)m/z：400(M+H)+。
制备例141：(6-溴吡啶-3-基)[4-(2，4-二环丙基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
将1-(2，4-二氯苯基)哌嗪(3g)、二碳酸二叔丁酯(3.23g)、三乙胺(5.5mL)和甲醇(30mL)组成的混合物在室温下搅拌5小时。加入水和乙酸乙酯以进行分配，用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.3g)。向4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.3g)溶于四氢呋喃(15mL)得到的溶液中加入2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(809mg)、乙酸钯(442mg)、磷酸三钾(11g)和环丙基硼酸(2.54g)，并将该混合物回流7小时。冷却后，将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到4-(2，4-二环丙基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.3g)。将4-(2，4-二环丙基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.3g)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入4N氯化氢/二
烷(10mL)，并在室温下将该混合物搅拌3.5小时。加入二乙醚(100mL)，通过过滤收集析出物。向所获得的析出物中加入乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物，之后用饱和盐水进行洗涤。蒸发溶剂以得到1-(2，4-二环丙基苯基)哌嗪(1.6g)。通过与制备例27中相同的方式进行反应和处理并且使用6-溴烟酸(237mg)和1-(2，4-二环丙基苯基)哌嗪(300mg)，获得标题化合物(500mg)。
MS(ESI)m/z：426(M+H)+。
制备例142：[4-(2，4-二环丙基苯基)哌嗪-1-基](6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲酮的制备
通过与制备例27中相同的方式进行反应和处理并且使用6-氟-4-甲基烟酸(386mg)和1-(2，4-二环丙基苯基)哌嗪(650mg)，获得标题化合物(980mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+。
制备例143：(6-溴吡啶-3-基)[4-(2，4，5-三甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
向1-Boc-哌嗪(1.39g)、1-溴-2，4，5-三甲苯(1g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(257mg)、1，1′-联萘-2，2′-双(二苯膦)(481mg)和叔丁醇钠(669mg)组成的混合物中加入甲苯(10mL)，并将该混合物回流3小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物以得到4-(2，4，5-三甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.53g)。将4-(2，4，5-三甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.53g)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入4N氯化氢/二烷(5mL)，并在室温下将该混合物搅拌3小时。加入二乙醚(100mL)，通过过滤收集析出物。向所获得的析出物中加入乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物，之后用饱和盐水进行洗涤。蒸发溶剂以得到1-(2，4，5-三甲基苯基)哌嗪(920mg)。通过与制备例27中相同的方式进行反应和处理并且使用6-溴烟酸(412mg)和1-(2，4，5-三甲基苯基)哌嗪(440mg)，获得标题化合物(800mg)。
MS(ESI)m/z：388(M+H)+。
制备例144：(6-溴吡啶-3-基)[4-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例27中相同的方式进行反应和处理并且使用6-溴烟酸(185mg)和1-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪(210mg)，获得标题化合物(170mg)。
MS(ESI)m/z：401(M+H)+。
制备例145：(6-溴吡啶-3-基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例27中相同的方式进行反应和处理并且使用6-溴烟酸(500mg)和在制备例53中所描述的1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(586mg)，获得标题化合物(530mg)。
MS(ESI)m/z：389(M+H)+。
制备例146：(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
向制备例52中所描述的1-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐中加入乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物，之后用饱和盐水进行洗涤。蒸发溶剂以得到1-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪(470mg)。通过与制备例27中相同的方式进行反应和处理并且使用6-溴烟酸(407mg)和1-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪(470mg)，获得标题化合物(620mg)。
MS(ESI)m/z：389(M+H)+。
制备例147：[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲酮的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用6-氟-5-甲基烟酸(1g)和在制备例96中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(1.4g)，获得标题化合物(1.2g)。
MS(ESI)m/z：355(M+H)+。
制备例148：[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲酮的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用6-氟-5-甲基烟酸(500mg)和在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(620mg)，获得标题化合物(1.1g)。
MS(ESI)m/z：329(M+H)+。
制备例149：[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲酮的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用6-氟-5-甲基烟酸(500mg)和在制备例53中所描述的1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(661mg)，获得标题化合物(440mg)。
MS(ESI)m/z：343(M+H)+。
制备例150：(5-溴吡啶-2-基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用5-溴-2-吡啶甲酸(5.0g)和在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(4.7g)，获得标题化合物(7.6g)。
MS(ESI)m/z：375(M+H)+。
制备例151：(5-溴吡啶-2-基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用5-溴-2-吡啶甲酸(1.5g)和在制备例96中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(1.8g)，获得标题化合物(1.4g)。
MS(ESI)m/z：401(M+H)+。
制备例152：(6-溴吡啶-3-基)[4-(4-环丙基苯氧基)哌啶-1-基]甲酮的制备
向1-Boc-4-(4-溴苯氧基)哌啶(5g)溶于甲苯(70mL)得到的溶液中加入二氯双(三环己基膦)钯(II)(725mg)、磷酸三钾(14.9g)和环丙基硼酸(1.81g)，并将该混合物回流7小时。冷却后，加入水，滤除不溶性物质，并用乙酸乙酯萃取该混合物，之后用饱和盐水进行洗涤。蒸发溶剂，通过柱层析纯化残余物以得到4-(4-环丙基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯。将4-(4-环丙基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于乙酸乙酯(3mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(7mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。向该水溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂以得到4-(4-环丙基苯氧基)哌啶(2.49g)。通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用6-溴烟酸(1.2g)和4-(4-环丙基苯氧基)哌啶(1.4g)，获得标题化合物(2.4g)。
MS(ESI)m/z：401(M+H)+。
制备例153：1-(2，6-二甲基吡啶-3-基)哌嗪的制备
通过与制备例88中相同的方式进行反应和处理并且使用1-Boc-哌嗪(2.0g)和3-溴-2，6-二甲基吡啶(2.0g)，获得一种化合物。向该化合物加入水以及碳酸钾，并用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发溶剂以得到标题化合物(2.01g)。
制备例154：4-(4-溴-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与制备例90中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-氟苯甲酸(8.76g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.2g)，获得标题化合物(14.7g)。
MS(ESI)m/z：387(M+H)+。
制备例155：(R)-4-[4-(4-苯甲酰氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)2-氟-苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与制备例91中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例154中所描述的4-(4-溴-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.49g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(1.99g)，获得标题化合物(2.37g)。
MS(ESI)m/z：528(M+H)+。
制备例156：(R)-4-[2-氟-4-(4-羟甲基-2-氧代唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与制备例92中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例155中所描述的(R)-4-[4-(4-苯甲酰氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)2-氟-苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.04g)，获得标题化合物(4.14g)。
MS(ESI)m/z：424(M+H)+。
制备例157：(R)-4-[2-氟-4-(4-甲氧基甲基-2-氧代唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与制备例93中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例156中所描述的(R)-4-[2-氟-4-(4-羟甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.64g)并使用碘甲烷(658mg)，获得标题化合物(1.17g)。
MS(ESI)m/z：438(M+H)+。
制备例158：(R)-3-[3-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的制备
通过与制备例94中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例157中所描述的(R)-4-[2-氟-4-(4-甲氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.14g)，获得标题化合物(892mg)。
MS(ESI)m/z：338(M+H)+。
制备例159：(R)-4-[4-(4-乙氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)-2-氟苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与制备例93中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例156中所描述的(R)-4-[2-氟-4-(4-羟甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.20g)并使用碘乙烷(972mg)，获得标题化合物(1.67g)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+。
制备例160：(R)-4-乙氧基甲基-3-[3-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]
唑烷-2-酮的制备
通过与制备例94中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例159中所描述的(R)-4-[4-(4-乙氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)-2-氟苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.06g)，获得标题化合物(1.62g)。
MS(ESI)m/z：352(M+H)+。
制备例161：4-(4-碘苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-碘苯甲酰氯(7.99g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.87g)溶解于四氢呋喃(75mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(36mL)，并在室温下搅拌该混合物。将反应混合物在冷却下倾倒入水中，加入1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，并使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入己烷并在室温下搅拌该混合物。通过过滤收集晶体以得到标题化合物(11.67g)。
MS(ESI)m/z：417(M+H)+。
制备例162：(R)-4-[4-(4-苯甲酰氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与制备例91中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例161中所描述的4-(4-碘苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.75g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(1.99g)，获得标题化合物(4.14g)。
MS(ESI)m/z：510(M+H)+。
制备例163：(R)-4-[4-(4-羟甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与制备例92中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例162中所描述的(R)-4-[4-(4-苯甲酰氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.02g)，获得标题化合物(737mg)。
MS(ESI)m/z：406(M+H)+。
制备例164：(R)-4-[4-(4-甲氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与制备例93中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例163中所描述的(R)-4-[4-(4-羟甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(739mg)并使用碘甲烷(259mg)，获得标题化合物(544mg)。
MS(ESI)m/z：420(M+H)+。
制备例165：(R)-4-甲氧基甲基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]
唑烷-2-酮的制备
通过与制备例94中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例164中所描述的(R)-4-[4-(4-甲氧基甲基-2-氧代唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(715mg)，获得标题化合物(524mg)。
MS(ESI)m/z：320(M+H)+。
制备例166：(R)-4-[4-(4-乙氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与制备例93中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例163中所描述的(R)-4-[4-(4-羟甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.43g)并使用碘乙烷(1.12g)，获得标题化合物(1.97g)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+。
制备例167：(R)-4-乙氧基甲基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]
唑烷-2-酮的制备
通过与制备例94中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例166中所描述的(R)-4-[4-(4-乙氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.51g)，获得标题化合物(1.98g)。
MS(ESI)m/z：334(M+H)+。
制备例168：4-(4-溴-2-甲磺酰基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与制备例90中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-甲磺酰基苯甲酸(10.2g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.49g)，获得标题化合物(15.4g)。
MS(ESI)m/z：347(M+H-100)+(检测为Boc解离的化合物)。
制备例169：(R)-4-[4-(4-苯甲酰氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)-2-甲磺酰基苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与制备例91中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例168中所描述的4-(4-溴-2-甲磺酰基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.24g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代唑烷-4-基甲酯(1.11g)，获得标题化合物(2.34g)。
MS(ESI)m/z：588(M+H)+。
制备例170：(R)-4-[4-(4-羟甲基-2-氧代
唑烷-3-基)-2-甲磺酰基苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与制备例92中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例169中所描述的(R)-4-[4-(4-苯甲酰氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)-2-甲磺酰基苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.31g)，获得标题化合物(1.27g)。
MS(ESI)m/z：384(M+H-100)+(检测为Boc解离的化合物)。
制备例171：(R)-4-[2-甲磺酰基-4-(4-甲氧基甲基-2-氧代唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与制备例93中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例170中所描述的(R)-4-[4-(4-羟甲基-2-氧代
唑烷-3-基)-2-甲磺酰基苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(908mg)并使用碘甲烷(320mg)，获得标题化合物(738mg)。
MS(ESI)m/z：498(M+H)+。
制备例172：(R)-3-[3-甲磺酰基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的制备
通过与制备例94中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例171中所描述的(R)-4-[2-甲磺酰基-4-(4-甲氧基甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.49g)，获得标题化合物(1.19g)。
MS(ESI)m/z：398(M+H)+。
制备例173：4-(3，5，6-三氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向2，3，5，6-四氯吡啶(6.51g)、1-Boc-哌嗪(6.71g)和碳酸钾(9.95g)组成的混合物中加入二甲基甲酰胺(15mL)和甲苯(30mL)，并将混合物在100℃下搅拌2小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂，通过柱层析(乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物以得到标题化合物(9.42g)。
制备例174：4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向乙酸钯(II)(851mg)、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(3.11g)、氟化钾(17.6g)、甲基硼酸(9.08g)和制备例173中所描述的4-(3，5，6-三氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.27g)组成的混合物中加入四氢呋喃(190mL)，并将该混合物回流5.5小时。冷却后，向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和盐水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂，通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(7.08g)。
MS(ESI)m/z：306(M+H)+。
制备例175：1-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪的制备
通过与制备例94中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例174中所描述的4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.06g)，获得标题化合物(4.39g)。
MS(ESI)m/z：206(M+H)+。
制备例176：(4-碘苯基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例161中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例175中所描述的1-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪(4.39g)并使用4-碘苯甲酰氯(5.98g)，获得标题化合物(8.82g)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+。
制备例177：[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮的制备
通过与制备例161中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例53中所描述的1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(2.46g)并使用4-碘苯甲酰氯(3.36g)，获得标题化合物(4.72g)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+。
制备例178：4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯甲酸的制备
向制备例116中所描述的4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯甲酸甲酯(5.57g)中加入乙醇(43mL)和1N氢氧化钠水溶液(21.7mL)，并将混合物在60℃下搅拌40分钟。蒸发乙醇，并在冰冷却下用水以及1N盐酸中和该混合物，对该混合物进行搅拌。通过过滤收集析出的晶体以得到标题化合物(5.25g)。
MS(ESI)m/z：320(M+H)+。
制备例179：[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例90中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例178中所描述的4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯甲酸(6.72g)和在制备例96中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(4.56g)，获得标题化合物(9.68g)。
MS(ESI)m/z：519(M+H)+。
制备例180：[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例90中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例178中所描述的4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯甲酸(4.80g)和在制备例53中所描述的1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(3.08g)，获得标题化合物(7.16g)。
MS(ESI)m/z：507(M+H)+。
制备例181：[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例90中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例178中所描述的4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯甲酸(661mg)以及1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(431mg)，获得标题化合物(1.03g)。
MS(ESI)m/z：492(M+H)+。
制备例182：4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.33g)、乙酸钯(II)(175mg)、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(639mg)、氟化钾(5.43g)和甲基硼酸(2.80g)组成的混合物中加入四氢呋喃(120mL)，并将混合物在氮气流下回流3小时。向反应混合物加入乙酸乙酯和饱和盐水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂，通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(3.93g)。
MS(ESI)m/z：278(M+H)+。
制备例183：1-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪的制备
通过与制备例94中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例182中所描述的4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.94g)，获得标题化合物(2.26g)。
制备例184：(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例90中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-氟苯甲酸(1.45g)和在制备例183中所描述的1-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪(1.06g)，获得标题化合物(2.01g)。
MS(ESI)m/z：378(M+H)+。
制备例185：(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例90中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2，6-二氟苯甲酸(1.56g)和在制备例183中所描述的1-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪(1.06g)，获得标题化合物(1.57g)。
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
制备例186：4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.37g)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)(347mg)、磷酸三钾(9.99g)和环丙基硼酸(2.02g)组成的混合物中加入甲苯(49mL)和水(2.5mL)，并将混合物回流。冷却后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并使用硫酸钠进行干燥，之后蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(3.41g)。
MS(ESI)m/z：304(M+H)+。
制备例187：1-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪的制备
通过与制备例94中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例186中所描述的4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.40g)，获得标题化合物(2.22g)。
MS(ESI)m/z：204(M+H)+。
制备例188：(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例90中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2-氟苯甲酸(1.2g)和在制备例187中所描述的1-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪(1.02g)，获得标题化合物(1.73g)。
MS(ESI)m/z：404(M+H)+。
制备例189：(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例90中相同的方式进行反应和处理并且使用4-溴-2，6-二氟苯甲酸(1.20g)和在制备例187中所描述的1-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪(1.15g)，获得标题化合物(1.90g)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+。
制备例190：4-溴-2-碘苯甲酸甲酯的制备
向2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(5.75g)中加入冰冷却的20％硫酸(75mL)、并在冰冷却下每次少量加入亚硝酸钠(2.07g)，将该混合物搅拌40分钟。向该反应混合物中逐滴加入通过在冰冷却下将碘化钾(8.3g)溶于水(25mL)中所获得的溶液，加入20％硫酸(30mL)，并将混合物搅拌2小时。将该反应混合物在冰冷却下用4N氢氧化钠水溶液中和，并将混合物用乙酸乙酯、10％亚硫酸钠水溶液(45mL)和氯化钠水溶液进行萃取。将有机层用饱和盐水和10％亚硫酸钠水溶液洗涤一次，用饱和盐水洗涤一次，并使用硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂，并通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(7.05g)。
制备例191：4-溴-2-氰基苯甲酸甲酯的制备
向制备例190中所描述的4-溴-2-碘苯甲酸甲酯(3.52g)中加入氰化铜(1.16g)和N-甲基吡咯烷酮(21mL)，并将混合物在60℃下搅拌1小时。在用水冷却下，加入乙酸乙酯、饱和氯化铵水溶液和氨水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化铵水溶液和氨水洗涤一次，用饱和氯化铵水溶液洗涤一次，并用饱和盐水洗涤一次，之后使用硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂以得到标题化合物(2.39g)。
MS(ESI)m/z：240(M+H)+。
制备例192：4-溴-2-氰基苯甲酸的制备
向制备例191中所描述的4-溴-2-氰基苯甲酸甲酯(4.76g)中加入二甲氧基乙烷(78mL)，逐滴加入通过在冰冷却下将氢氧化锂一水合物(1.25g)溶于水(30mL)中所获得的溶液，并将该混合物搅拌1小时。在冰冷却下，用1N盐酸中和该混合物，并将二甲氧基乙烷蒸发掉。加入水，在冰冷却下搅拌该混合物。通过过滤收集析出的晶体以得到标题化合物(4.19g)。
MS(ESI)m/z：226(M+H)+。
制备例193：5-溴-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苄氰的制备
通过与制备例90中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例192中所描述的4-溴-2-氰基苯甲酸(2.03g)和在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(1.81g)，获得标题化合物(2.98g)。
MS(ESI)m/z：399(M+H)+。
制备例194：5-溴-2-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苄氰的制备
通过与制备例90中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例192中所描述的4-溴-2-氰基苯甲酸(2.14g)和在制备例96中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(2.16g)，获得标题化合物(3.31g)。
MS(ESI)m/z：425(M+H)+。
制备例195：(2-溴-4-氯苯基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮的制备
通过与制备例60中相同的方式进行反应和处理并且使用2-溴-4-氯苯甲酸(1g)和在制备例96中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(0.923g)，获得标题化合物(1.91g)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+。
制备例196：1-乙酰基-3-{5-氯-2-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}咪唑烷-2-酮的制备
通过与制备例12中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例195中所描述的(2-溴-4-氯苯基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.91g)并使用1-乙酰基-2-咪唑烷酮(0.563g)，获得标题化合物(1.3g)。
MS(ESI)m/z：482(M+H)+。
制备例197：(S)-4-(4-苄基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸甲酯的制备
通过与制备例22中相同的方式进行反应和处理并且使用对-(甲氧基羰基)苯基硼酸(2.45g)和(S)-4-苄基唑烷-2-酮(1.205g)，获得标题化合物(0.142g)。
实施例1：3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3，5-二氟苯基}
唑烷-2-酮的合成
向
唑烷-2-酮(174mg)、碳酸钾(553mg)、碘化铜(I)(76mg)和制备例1中所描述的(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(819mg)的组成混合物中加入甲苯(2mL)和N，N’-二甲基乙二胺(100μL)，并将混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(118mg)。
实施例2：3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-2-氟苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例2中所描述的(4-溴-3-氟苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(783mg)并使用
唑烷-2-酮(174mg)，获得标题化合物(273mg)。
实施例3：3-{2-氯-4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例3中所描述的(4-溴-3-氯苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(815mg)并使用
唑烷-2-酮(174mg)，获得标题化合物(478mg)。
实施例4：3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例4中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(783mg)并使用
唑烷-2-酮(174mg)，获得标题化合物(383mg)。
实施例5：3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲氧基苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例5中所描述的(4-溴-2-甲氧基苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(807mg)并使用唑烷-2-酮(174mg)，获得标题化合物(409mg)。
实施例6：3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例6中所描述的(4-溴-2-甲基苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(775mg)并使用唑烷-2-酮(174mg)，获得标题化合物(224mg)。
实施例7：3-{5-氯-4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-2-氟苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例7中所描述的(4-溴-2-氯-5-氟苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(851mg)并使用
唑烷-2-酮(174mg)，获得标题化合物(506mg)。
实施例8：3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例8中所描述的[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(7.7g)并使用
唑烷-2-酮(1.6g)，获得标题化合物(4g)。
实施例9：(R)-4-叔丁基-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
向(R)-(+)-4-叔丁基
唑烷-2-酮(214mg)、碳酸钾(553mg)、碘化铜(I)(76mg)和制备例8中所描述的[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(841mg)组成的混合物中加入甲苯(2mL)和N，N’-二甲基乙二胺(100μL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(7mg)。
实施例10：(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-苯基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例8中所描述的[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(841mg)并使用(R)-(-)-4-苯基
唑烷-2-酮(326mg)，获得标题化合物(88mg)。
实施例11：3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例9中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(451mg)并使用
唑烷-2-酮(87mg)，获得标题化合物(269mg)。
实施例12：3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4，4-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例9中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(785mg)并使用4，4-二甲基
唑烷-2-酮(200mg)，获得标题化合物(126mg)。
实施例13：(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-异丙基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例9中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(903mg)并使用(R)-4-异丙基
唑烷-2-酮(258mg)，获得标题化合物(487mg)。
实施例14：(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-苯基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例9中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(903mg)并使用(R)-(-)-4-苯基
唑烷-2-酮(326mg)，获得标题化合物(163mg)。
实施例15：4-叔丁基-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例9中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(903mg)并使用(R)-4-叔丁基
唑烷-2-酮(286mg)，获得标题化合物(9mg)。
实施例16：(R)-4-苄基-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例9中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(903mg)并使用(R)-4-苄基
唑烷-2-酮(354mg)，获得标题化合物(38mg)。
实施例17：(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-异丙基-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例9中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(722mg)并使用(R)-(+)-4-异丙基-5，5-二甲基
唑烷-2-酮(250mg)，获得标题化合物(359mg)。
实施例18：(4R，5S)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-甲基-5-苯基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例9中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(903mg)并使用(4R，5S)-(+)-4-甲基-5-苯基
唑烷-2-酮(354mg)，获得标题化合物(134mg)。
实施例19：(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
向苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(442mg)、碳酸钾(553mg)、碘化铜(I)(76mg)和制备例9中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(903mg)组成的混合物中加入甲苯(4mL)和N，N’-二甲基乙二胺(100μL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物。将所获得的化合物溶于二
烷(2mL)和甲醇(2mL)中，向所得的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(2mL)，并在室温下将该混合物搅拌3小时。将该混合物用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(344mg)。
实施例20：3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-2-甲基苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例10中所描述的(4-溴-3-甲基苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(775mg)并使用
唑烷-2-酮(174mg)，获得标题化合物(266mg)。
实施例21：3-{3-氯-4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例11中所描述的(4-溴-2-氯苯基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(814mg)并使用
唑烷-2-酮(174mg)，获得标题化合物(437mg)。
实施例22：3-{3-环丙基-4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的合成
向双(三环己基膦)二氯化钯(II)(33mg)、磷酸三钾(956mg)、环丙基硼酸(172mg)和实施例21中描述的3-{3-氯-4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(347mg)组成的混合物中加入甲苯(4mL)和水(200μL)，并将该混合物回流6小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(81mg)。
实施例23：3-{4-[4-(2，4，6-三甲基苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
向制备例12中所描述的4-(-2-氧代唑烷-3-基)苯甲酸乙酯(0.235g)中加入1M氢氧化钠水溶液(1.3mL)和乙醇(5mL)，并在50℃下搅拌该混合物。加入1N盐酸(1.3mL)，加入1-(2，4，6-三甲基苯基)哌嗪(0.215g)和氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(0.277g)，并在室温下搅拌该混合物过夜。用乙酸乙酯萃取该混合物，并用饱和盐水洗涤，之后蒸发溶剂。通过HPLC(ODS，0.05％TFA水溶液-乙腈)纯化残余物以得到标题化合物(37.7mg)。
实施例24：(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例19中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例13中所描述的[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基](4-溴苯基)甲酮(1.1g)，获得标题化合物(381mg)。
实施例25：3-{4-[4-(5-氟-2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}
唑烷-2-酮的合成
向甲基硼酸(479mg)、乙酸钯(II)(90mg)、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(328mg)、氟化钾(930mg)和制备例14中所描述的3-{4-[4-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}
唑烷-2-酮(0.5g)组成的混合物中加入四氢呋喃(12mL)，并将该混合物回流18小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(55mg)。
实施例26：3-{4-[4-(2-乙基-4-甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例15中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(2-乙基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(1.8g)并使用
唑烷-2-酮(418mg)，获得标题化合物(22mg)。
实施例27：3-{4-[4-(甲基-2-乙烯苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例16中所描述的(4-碘苯基)[4-(4-甲基-2-乙烯苯基)哌嗪-1-基]甲酮(1g)并使用
唑烷-2-酮(313mg)，获得标题化合物(53mg)。
实施例28：3-{4-[4-(2-环丙基-4-甲基苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例17中所描述的[4-(2-环丙基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(280mg)并使用
唑烷-2-酮(313mg)，获得标题化合物(69mg)。
实施例29：(R)-3-{4-[4-(2-乙基-4-甲基苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-异丙基
唑烷-2-酮的合成
向1-(2-乙基-4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐(499mg)(其是制备例15中所描述的中间体)、氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(829mg)和制备例18中所描述的(R)-4-(4-异丙基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(482mg)组成的混合物中加入氯仿(3mL)、甲醇(3mL)和N-甲基吗啉(220μL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂后，通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(88mg)。
实施例30：3-{4-[4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例19中所描述的(4-溴苯基)[4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]甲酮(828mg)并使用
唑烷-2-酮(174mg)，获得标题化合物(492mg)。
实施例31：3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)-4-氧代哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
将实施例8中所描述的3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮(379mg)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入间氯过苯甲酸(230mg)，并在5℃下将该混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(249mg)。
实施例32：(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)-4-氧代哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例31中相同的方式进行反应和处理并且使用实施例19中所描述的(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮(310mg)，获得标题化合物(234mg)。
实施例33：(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)-4-氧代哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-异丙基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例31中相同的方式进行反应和处理并且使用实施例13中所描述的(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-异丙基
唑烷-2-酮(110mg)，获得标题化合物(48mg)。
实施例34：(R)-4-苄基-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
向制备例22中所描述的(R)-4-(4-苄基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸甲酯(0.19g)中加入1N氢氧化钠水溶液(0.92mL)、甲醇(5mL)和1，4-二
烷(1mL)，并在65℃下将该混合物搅拌7小时。加入1N盐酸(0.92mL)，加入1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(0.116g)和氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(0.17g)，并在室温下搅拌该混合物。反应完成后，用乙酸乙酯萃取该混合物，并用饱和盐水进行洗涤，之后蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿)纯化残余物以得到标题化合物(175.4mg)。
实施例35：3-{5-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例20中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(749mg)并使用
唑烷-2-酮(174mg)，获得标题化合物(473mg)。
实施例36：(R)-3-{5-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-苯基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例20中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(749mg)并使用(R)-(-)-4-苯基
唑烷-2-酮(222mg)，获得标题化合物(25mg)。
实施例37：3-{5-[4-(2，4-二甲基苯基)-4-氧代哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例31中相同的方式进行反应和处理并且使用实施例35中所描述的3-{5-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮(290mg)，获得标题化合物(239mg)。
实施例38：3-{6-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]吡啶-3-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例21中所描述的(5-溴吡啶-2-基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(749mg)并使用
唑烷-2-酮(174mg)，获得标题化合物(449mg)。
实施例39：(R)-3-{6-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]吡啶-3-基}-4-苯基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例21中所描述的(5-溴吡啶-2-基)[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(749mg)并使用(R)-(-)-4-苯基
唑烷-2-酮(326mg)，获得标题化合物(183mg)。
实施例40：3-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
向
唑烷-2-酮(348mg)、碳酸钾(1.1g)、碘化铜(I)(152mg)和制备例30中所描述的(4-溴苯基)[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]甲酮(1.6g)组成的混合物中加入甲苯(4mL)和N，N’-二甲基乙二胺(200μL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(991mg)。
实施例41：3-{4-[4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的合成
向甲基硼酸(120mg)、乙酸钯(II)(11mg)、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(41mg)、氟化钾(232mg)和实施例40中所描述的3-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(413mg)组成的混合物中加入四氢呋喃(3mL)，并将该混合物回流5小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(112mg)。
实施例42：3-{5-[4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例41中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例32中所描述的3-{5-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮(260mg)，获得标题化合物(148mg)。
实施例43：(R)-4-羟甲基-3-{3-甲磺酰基-4-[4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的合成
向甲基硼酸(359mg)、乙酸钯(II)(34mg)、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(123mg)、氟化钾(697mg)和制备例24中所描述的苯甲酸(R)-3-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(938mg)组成的混合物中加入四氢呋喃(9mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。将获得的残余物溶解于甲醇(3mL)和1，4-二
烷(3mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(6mL)，并在室温下将该混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(113mg)。
实施例44：3-{3-甲磺酰基-4-[4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例41中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例31中所描述的3-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}
唑烷-2-酮(982mg)，获得标题化合物(607mg)。
实施例45：(R)-4-异丙基-3-{4-[4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例41中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例27中所描述的(R)-3-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]苯基}-4-异丙基
唑烷-2-酮(728mg)，获得标题化合物(274mg)。
实施例46：(R)-4-甲基-3-{5-[4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例41中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例33中所描述的(R)-3-{5-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮(510mg)，获得标题化合物(340mg)。
实施例47：(R)-4-乙基-3-{5-[4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}唑烷-2-酮的合成
通过与实施例41中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例34中所描述的(R)-3-{5-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}-4-乙基
唑烷-2-酮(710mg)，获得标题化合物(439mg)。
实施例48：(R)-4-甲基-3-{6-[4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-3-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例41中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例36中所描述的(R)-3-{6-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-3-基}-4-甲基
唑烷-2-酮(2.1g)，获得标题化合物(2g)。
实施例49：(R)-4-甲基-3-{4-[4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
向(4-甲基苯基)哌啶-4-基甲酮盐酸盐(719mg)、氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(1.2g)和制备例37中描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(633mg)组成的混合物中加入氯仿(3mL)、甲醇(3mL)和N-甲基吗啉(330μL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物加入1N氢氧化钠水溶液，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(989mg)。
实施例50：(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例49中相同的方式进行反应和处理并且使用(2，4-二甲基苯基)哌啶-4-基甲酮盐酸盐(253mg)和在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(211mg)，获得标题化合物(419mg)。
实施例51：3-[5-(4-对甲苯氧基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例40中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例28中所描述的(6-溴吡啶-3-基)(4-对甲苯氧基哌啶-1-基)甲酮(1.5g)，获得标题化合物(1.3g)。
实施例52：(R)-4-异丙基-3-[4-(4-对甲苯氧基哌啶-1-羰基)苯基]
唑烷-2-酮的合成
向4-(对甲苯氧基)哌啶(383mg)、氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(829mg)和制备例18中所描述的(R)-4-(4-异丙基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(499mg)组成的混合物中加入氯仿(3mL)和甲醇(3mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂后，通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(196mg)。
实施例53：(R)-4-甲基-3-[5-(4-对甲苯氧基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例40中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例28中所描述的(6-溴吡啶-3-基)(4-对甲苯氧基哌啶-1-基)甲酮(1.2g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(364mg)，获得标题化合物(200mg)。
实施例54：(R)-4-乙基-3-[5-(4-对甲苯氧基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例40中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例28中所描述的(6-溴吡啶-3-基)(4-对甲苯氧基哌啶-1-基)甲酮(1.2g)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基唑烷-2-酮(525mg)，获得标题化合物(262mg)。
实施例55：(R)-4-甲基-3-[4-(4-对甲苯氧基哌啶-1-羰基)苯基]
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例52中相同的方式进行反应和处理并且使用4-(对甲苯氧基)哌啶(1g)和在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(1.2g)，获得标题化合物(1.6g)。
实施例56：3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例74中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(0.5g)并使用
唑烷-2-酮(130mg)，获得标题化合物(429mg)。
实施例57：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}
唑烷-2-酮的合成
向甲基硼酸(239mg)、乙酸钯(II)(17mg)、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(62mg)、氟化钾(465mg)和实施例56中所描述的3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}
唑烷-2-酮(400mg)组成的混合物中加入四氢呋喃(3mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(337mg)。
实施例58：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例77中所描述的[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(591mg)并使用
唑烷-2-酮(134mg)，获得标题化合物(396mg)。
实施例59：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-异丙基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例77中所描述的[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(567mg)并使用(R)-4-异丙基
唑烷-2-酮(192mg)，获得标题化合物(210mg)。
实施例60：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例65中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(780mg)并使用唑烷-2-酮(209mg)，获得标题化合物(219mg)。
实施例61：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例67中所描述的(4-溴-2-甲基苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(777mg)并使用
唑烷-2-酮(209mg)，获得标题化合物(390mg)。
实施例62：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-异丙基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例61中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(451mg)并使用(R)-4-异丙基
唑烷-2-酮(155mg)，获得标题化合物(20mg)。
实施例63：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-苯基
唑烷-2-酮的合成
将制备例75中所描述的(R)-4-(2-氧代-4-苯基-
唑烷-3-基)苯甲酸乙酯(623mg)溶解于甲醇(3mL)和1，4-二烷(3mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(5mL)，并在室温下将该混合物搅拌3小时。用1N盐酸(5mL)中和该混合物，加入在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(383mg)并加入氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(829mg)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(144mg)。
实施例64：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4，4-二甲基
唑烷-2-酮的合成
向4-碘苯甲酸乙酯(290μL)、4，4-二甲基
唑烷-2-酮(200mg)、碳酸钾(739mg)和碘化铜(I)(66mg)的混合物中加入甲苯(2mL)和N，N’-二甲基乙二胺(75μL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。将残余物溶解于甲醇((4mL)和1，4-二
烷(4mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(3.5mL)，并在室温下将该混合物搅拌3小时。用1N盐酸(3.5mL)中和该混合物，加入在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(333mg)并加入氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(721mg)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(151mg)。
实施例65：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-异丙基-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例64中相同的方式进行反应和处理并且使用4-碘苯甲酸乙酯(500μL)和(R)-(+)-4-异丙基-5，5-二甲基唑烷-2-酮(472mg)，获得标题化合物(1g)。
实施例66：(R)-4-异丙基-3-{4-[4-(3-甲基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例29中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例18中所描述的(R)-4-(4-异丙基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(499mg)和在制备例51中所描述的1-(3-甲基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪(490mg)，获得标题化合物(292mg)。
实施例67：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5，5-二甲基-4-苯基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例64中相同的方式进行反应和处理并且使用4-碘苯甲酸乙酯(285μL)和(R)-(-)-5，5-二甲基-4-苯基
唑烷-2-酮(325mg)，获得标题化合物(114mg)。
实施例68：(R)-4-异丙基-3-{4-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例29中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例18中所描述的(R)-4-(4-异丙基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(374mg)并使用1-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪(250mg)，获得标题化合物(185mg)。
实施例69：(R)-4-叔丁基-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例64中相同的方式进行反应和处理并且使用4-碘苯甲酸乙酯(285μL)和(R)-(+)-4-叔丁基唑烷-2-酮(250mg)，获得标题化合物(160mg)。
实施例70：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-异丙基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例29中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例49中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(381mg)和在制备例18中所描述的(R)-4-(4-异丙基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(374mg)，获得标题化合物(286mg)。
实施例71：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例49中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代唑烷-3-基)苯甲酸(442mg)和在制备例64中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(455mg)，获得标题化合物(571mg)。
实施例72：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例19中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例77中所描述的[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(2.1g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(1.3g)，获得标题化合物(1g)。
实施例73：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
将实施例72中所描述的(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮(205mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入氢化钠(32mg)，并在室温下将该混合物搅拌30分钟。加入碘甲烷(142mg)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(19mg)。
实施例74：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-乙基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例49中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例78中所描述的(R)-4-(4-乙基-2-氧代唑烷-3-基)苯甲酸(470mg)和在制备例64中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(455mg)，获得标题化合物(312mg)。
实施例75：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-丙基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例49中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例79中所描述的(R)-4-(2-氧代-4-丙基
唑烷-3-基)苯甲酸(498mg)和在制备例64中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(455mg)，获得标题化合物(239mg)。
实施例76：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例65中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(893mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(231mg)，获得标题化合物(215mg)。
实施例77：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-乙基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例65中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.6g)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(553mg)，获得标题化合物(336mg)。
实施例78：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例67中所描述的(4-溴-2-甲基苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(822mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(364mg)，获得标题化合物(82mg)。
实施例79：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}-4-乙基唑烷-2-酮盐酸盐的合成
向碳酸钾(1g)、碘化铜(I)(95mg)、制备例67中所描述的(4-溴-2-甲基苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(935mg)和制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(300mg)组成的混合物中加入甲苯(3mL)和N，N’-二甲基乙二胺(110μL)，并将该混合物回流16小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物。将获得的化合物溶解于乙酸乙酯(5mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(0.6mL)，过滤该混合物以得到标题化合物(118mg)。
实施例80：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}-4-异丙基-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例67中所描述的(4-溴-2-甲基苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(867mg)以及(R)-(+)-4-异丙基-5，5-二甲基
唑烷-2-酮(409mg)，获得标题化合物(35mg)。
实施例81：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例61中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(839mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(288mg)，获得标题化合物(269mg)。
实施例82：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-乙基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例61中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(874mg)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(300mg)，获得标题化合物(399mg)。
实施例83：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5-甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例49中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例40中所描述的4-(5-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(442mg)和在制备例64中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(455mg)，获得标题化合物(272mg)。
实施例84：(S)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-异丙基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例49中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例80中所描述的(S)-4-(4-异丙基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(496mg)和在制备例64中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(455mg)，获得标题化合物(583mg)。
实施例85：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-异丙基-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例61中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(890mg)并使用(R)-(+)-4-异丙基-5，5-二甲基唑烷-2-酮(409mg)，获得标题化合物(51mg)。
实施例86：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-氟苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
将制备例81中所描述的(R)-3-氟-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸甲酯(1.2g)溶解于甲醇(5mL)和1，4-二
烷(5mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将该混合物用1N盐酸(10mL)中和，并用氯仿进行萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。将残余物溶解于氯仿(8mL)和甲醇(8mL)中，加入在制备例64中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(1.1g)并加入氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(829mg)和N-甲基吗啉(550μL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物。将获得的化合物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(1.3mL)，并过滤该混合物以得到标题化合物(494mg)。
实施例87：(R)-3-{4-[4-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
将制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(442mg)、制备例48中所描述的1-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(435mg)和氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(829mg)溶解于氯仿(3mL)和甲醇(3mL)中，加入N-甲基吗啉(220μL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物。将获得的化合物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(0.5mL)，并过滤该混合物以得到标题化合物(652mg)。
实施例88：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例49中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(221mg)和在制备例49中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(254mg)，获得标题化合物(296mg)。
实施例89：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-甲基苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例86中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例82中所描述的(R)-3-甲基-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸甲酯(1.2g)，获得标题化合物(398mg)。
实施例90：(R)-4-甲基-3-{4-[4-(3-甲基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
向氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(1.2g)、制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(664mg)和制备例51中所描述的1-(3-甲基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪(736mg)组成的混合物中加入氯仿(5mL)和甲醇(5mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物。将获得的化合物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(1mL)，并过滤该混合物以得到标题化合物(310mg)。
实施例91：(R)-3-{4-[4-(3-环丙基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例87中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(221mg)和在
制备例76中所描述的1-(3-环丙基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(615mg)，获得标题化合物(571mg)。
实施例92：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例87中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例46中所描述的(R)-3-甲氧基-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(1g)和在制备例64中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(956mg)，获得标题化合物(838mg)。
实施例93：(R)-3-{3-氯-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例69中所描述的(4-溴-2-氯苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.7g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(510mg)，获得标题化合物(299mg)。
实施例94：(R)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例87中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(221mg)和在制备例50中所描述的1-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(487mg)，获得标题化合物(736mg)。
实施例95：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-丙基唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例61中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.3g)和在制备例29中所描述的(R)-4-丙基
唑烷-2-酮(483mg)，获得标题化合物(400mg)。
实施例96：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3，5-二氟苯基}-4-甲基唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例60中所描述的(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.6g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(607mg)，获得标题化合物(337mg)。
实施例97：(R)-3-{2-氯-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例70中所描述的(4-溴-3-氯苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.7g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(607mg)，获得标题化合物(288mg)。
实施例98：(R)-4-甲基-3-{4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例87中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(422mg)和在制备例52中所描述的1-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸(483mg)，获得标题化合物(675mg)。
实施例99：(R)-3-{5-氯-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-氟苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例72中所描述的(4-溴-2-氯-5-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.5g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(400mg)，获得标题化合物(347mg)。
实施例100：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例49中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(422mg)和在制备例59中所描述的1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)哌嗪盐酸盐(457mg)，获得标题化合物(484mg)。
实施例101：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例19中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例61中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.6g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代唑烷-4-基甲酯(903mg)，获得标题化合物(1g)。
实施例102：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例19中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例65中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.2g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(849mg)，获得标题化合物(278mg)。
实施例103：(R)-3-{3-甲磺酰基-4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例83中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.1g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(313mg)，获得标题化合物(896mg)。
实施例104：(R)-3-{4-[4-(5-环丁基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例90中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(422mg)和在制备例58中所描述的1-(5-环丁基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(350mg)，获得标题化合物(429mg)。
实施例105：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例90中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例41中所描述的(R)-4-(5-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(422mg)和在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(383mg)，获得标题化合物(40mg)。
实施例106：(R)-3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例90中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(422mg)和在制备例53中所描述的1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(441mg)，获得标题化合物(502mg)。
实施例107：(R)-4-甲基-3-{4-[4-(5-甲基-3-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例87中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(422mg)和在制备例55中所描述的1-(5-甲基-3-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(282mg)，获得标题化合物(51mg)。
实施例108：(R)-3-{2-氯-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-5-甲氧基苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例71中所描述的(5-氯-4-碘-2-甲氧基苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.5g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(400mg)，获得标题化合物(225mg)。
实施例109：(R)-3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮二盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例73中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.5g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(510mg)，获得标题化合物(315mg)。
实施例110：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3，5-二氟苯基}-4-乙基
唑烷-2-酮的合成
向碳酸钾(276mg)、碘化铜(I)(38mg)、制备例60中所描述的(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(410mg)以及制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(138mg)组成的混合物中加入甲苯(1.5mL)和N，N’-二甲基乙二胺(43μL)，并将该混合物回流2.5小时。因为原料剩下，故加入碘化铜(I)(38mg)和N，N’-二甲基乙二胺(43μL)并将混合物进一步回流2小时。冷却该反应混合物，加入乙酸乙酯和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和氯化铵水溶液与氨水的1∶1混合物洗涤乙酸乙酯层，并将混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，并使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(279mg)。
实施例111：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3，5-二氟苯基}
唑烷-2-酮的合成
向
唑烷-2-酮(87mg)、碳酸钾(277mg)、碘化铜(I)(95.8mg)和制备例60中所描述的(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(410mg)组成的混合物中加入甲苯(1mL)和N，N’-二甲基乙二胺(101μL)，并将该混合物回流8小时。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取混合物，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(229.3mg)。
实施例112：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5-甲氧基甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
将制备例39中所描述的4-(5-甲氧基甲基-2-氧代
唑啉-3-基)苯甲酸乙酯(830mg)溶解于甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(5mL)，并在室温下将该混合物搅拌3小时。将该混合物用1N盐酸(5mL)中和，并用氯仿进行萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。将残余物溶解于氯仿(5mL)和甲醇(5mL)中，加入在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(574mg)并加入氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(1.3g)，并在室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂后，将残余物通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化，并将其溶解于乙酸乙酯(10mL)中。加入4N氯化氢/乙酸乙酯(0.8mL)，将该混合物过滤以得到标题化合物(484mg)。
实施例113：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲氧基苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例87中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例45中所描述的(R)-2-甲氧基-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(1.1g)和在制备例64中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(956mg)，获得标题化合物(731mg)。
实施例114：(R)-3-{4-[4-(5-异丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例90中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(855mg)和在制备例56中所描述的1-(5-异丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(848mg)，获得标题化合物(1.1g)。
实施例115：(S)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例77中所描述的[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(842mg)和在制备例44中所描述的(S)-4-甲基
唑烷-2-酮(303mg)，获得标题化合物(758mg)。
实施例116：(R)-3-{4-[4-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例84中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(0.9g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(300mg)，获得标题化合物(516mg)。
实施例117：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例85中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(0.9g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(300mg)，获得标题化合物(427mg)。
实施例118：(R)-3-{4-[4-(3-乙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例87中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(332mg)和在制备例54中所描述的1-(3-乙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(363mg)，获得标题化合物(446mg)。
实施例119：(S)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例77中所描述的[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(842mg)和在制备例42中所描述的(S)-5-甲基
唑烷-2-酮(303mg)，获得标题化合物(684mg)。
实施例120：(R)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-异丙基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例87中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例18中所描述的(R)-4-(4-异丙基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(499mg)和在制备例50中所描述的1-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(560mg)，获得标题化合物(469mg)。
实施例121：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}-4，4-二甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例67中所描述的(4-溴-2-甲基苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(680mg)并使用4，4-二甲基
唑烷-2-酮(294mg)，获得标题化合物(100mg)。
实施例122：(R)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-甲基唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例89中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(303mg)，获得标题化合物(422mg)。
实施例123：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-甲基苯基}-5-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例68中所描述的(4-溴-3-甲基苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(685mg)和在制备例41中所描述的中间体(R)-5-甲基
唑烷-2-酮(258mg)，获得标题化合物(119mg)。
实施例124：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-氟苯基}-4-乙基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例66中所描述的(4-溴-3-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(392mg)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(138mg)，获得标题化合物(246mg)。
实施例125：苯甲酸(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-氟苯基}-2-氧代
唑烷-4-基甲酯的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例66中所描述的(4-溴-3-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.96g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(1.33g)，获得标题化合物(367mg)。
实施例126：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-氟苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
将实施例125中所描述的苯甲酸(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-氟苯基}-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(309mg)溶解于二甲氧基乙烷中，加入4N氢氧化钠水溶液并在室温下搅拌该混合物。在冰冷却下，用1N盐酸中和该混合物，加入乙酸乙酯和氯化钠，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，之后使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(181mg)。
实施例127：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-氟苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例111中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例66中所描述的(4-溴-3-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(392mg)并使用唑烷-2-酮(87mg)，获得标题化合物(271.1mg)。
实施例128：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-甲基苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例111中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例68中所描述的(4-溴-3-甲基苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(388mg)并使用
唑烷-2-酮(87mg)，获得标题化合物(52.7mg)。
实施例129：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-硝基苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例111中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例63中所描述的(4-溴-2-硝基苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.5g)并使用
唑烷-2-酮(0.3115g)，获得标题化合物(1.105g)。
实施例130：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例111中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例77中所描述的[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(842mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基
唑烷-2-酮(345mg)，获得标题化合物(312mg)。
实施例131：(R)-3-{4-[4-(5-环戊基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例90中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代唑烷-3-基)苯甲酸(221mg)和在制备例57中所描述的1-(5-环戊基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(203mg)，获得标题化合物(127mg)。
实施例132：(R)-3-{3-甲磺酰基-4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例83中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(466mg)和在制备例38中所描述的(R)-4-甲氧基甲基唑烷-2-酮(131mg)，获得标题化合物(296mg)。
实施例133：3-{3-氨基-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
在60℃至70℃加热的情况下，搅拌氯化铵(0.779g)、还原铁(0.56g)、乙醇(16mL)和水(4.3mL)组成的混合物，并加入在实施例129中所描述的3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-硝基苯基}唑烷-2-酮(1.105g)。在反应完成后，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(0.177g)。
实施例134：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3，5-二氟苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例125中、随后与实施例126中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例60中所描述的(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(759mg)，获得标题化合物(215mg)。
实施例135：3-{3-乙酰氨基-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
向三乙胺(0.1mL)、二氯甲烷(2mL)和实施例133中所描述的3-{3-氨基-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(80mg)组成的混合物中加入乙酰氯(0.03mL)，并搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(55.3mg)。
实施例136：3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例111中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例89中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(451mg)并使用
唑烷-2-酮(78mg)，获得标题化合物(226.6mg)。
实施例137：3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4，4-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例111中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例89中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(463mg)并使用4，4-二甲基
唑烷-2-酮(106mg)，获得标题化合物(85.6mg)。
实施例138：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)苯基}
唑烷-2-酮的合成
向三乙胺(63μL)、四氢呋喃(1mL)和实施例133中所描述的3-{3-氨基-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(93.1mg)组成的混合物中加入3-氯丙烷磺酰氯(38μL)，并搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。向残余物加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(42μL)和DMF(1mL)，并在室温下搅拌该混合物。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。向残余物中加入异丙醚和乙酸乙酯的混合溶剂，并通过过滤收集析出的晶体以得到标题化合物(62.1mg)。
实施例139：(R)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-乙基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例111中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例89中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(400mg)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(91.3mg)，获得标题化合物(109.5mg)。
实施例140：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例86中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(770mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(273mg)，获得标题化合物(586mg)。
实施例141：(R)-3-{4-[4-(3-环丙基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例87中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(3-环丙基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(600mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(170mg)，获得标题化合物(321mg)。
实施例142：(R)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例111中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例89中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(400mg)和在制备例38中所描述的(R)-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮(104mg)，获得标题化合物(138.6mg)。
实施例143：(S)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例89中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(400mg)和在制备例44中所描述的(S)-4-甲基
唑烷-2-酮(80.2mg)，获得标题化合物(286.5mg)。
实施例144：(S)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-5-甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例111中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例89中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(400mg)和在制备例42中所描述的(S)-5-甲基
唑烷-2-酮(80.2mg)，获得标题化合物(258.4mg)。
实施例145：3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例89中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(400mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基
唑烷-2-酮(91.3mg)，获得标题化合物(15.9mg)。
实施例146：3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
向制备例12中所描述的4-(2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸乙酯(0.235g)中加入1N氢氧化钠水溶液(1.3mL)和乙醇(5mL)，并在50℃下搅拌该混合物。加入1N盐酸(1.3mL)，加入在制备例88中所描述的1-(2，4-二甲基苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷盐酸盐(0.241g)并加入氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(0.277g)和N-甲基吗啉(0.13mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(41.8mg)。
实施例147：(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-氟苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
将制备例94中所描述的(R)-3-[2-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮(343mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入2，3，5-三氯吡啶(275mg)和碳酸钾(562mg)，并在100℃下搅拌该混合物。在冰冷却下向该反应混合物加入乙酸乙酯，并滤除不溶性物质。向滤液中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层两次，并使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(240mg)。
实施例148：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-氟苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
加入乙酸钯(II)(10.2mg)、2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(37.5mg)、氟化钾(212mg)、甲基硼酸(109mg)、四氢呋喃(2.3mL)和在实施例147中所描述的(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-氟苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮(216mg)，并在氮气流下将该混合物回流2小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入饱和盐水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。使用硫酸钠干燥有机层，随后在减压下蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物。在冰冷却下，加入乙酸乙酯、1N盐酸以及水，并用水萃取该混合物。将水层用乙酸乙酯洗涤，用碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(173mg)。
实施例149：(R)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-乙基
唑烷-2-酮的合成
向碳酸钾(415mg)、碘化铜(I)(38mg)、制备例95中所描述的[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(473mg)和制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(138mg)组成的混合物中加入甲苯(2mL)和N，N’-二甲基乙二胺(43μL)，并在回流下将该混合物加热3小时。冷却该反应混合物，加入乙酸乙酯和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液与氨水的1∶1混合物洗涤，用饱和氯化铵水溶液洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，并使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(377mg)。
实施例150：3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例95中所描述的[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(473mg)并使用
唑烷-2-酮(104mg)，获得标题化合物(367mg)。
实施例151：(S)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例95中所描述的[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(473mg)和在制备例42中所描述的(S)-5-甲基唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(343mg)。
实施例152：3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4，4-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例95中所描述的[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(473mg)并使用4，4-二甲基唑烷-2-酮(138mg)，获得标题化合物(198mg)。
实施例153：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-乙基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例97中所描述的[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(447mg)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(138mg)，获得标题化合物(292mg)。
实施例154：3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例97中所描述的[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(447mg)并使用
唑烷-2-酮(104mg)，获得标题化合物(327mg)。
实施例155：(S)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例97中所描述的[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(447mg)和在制备例42中所描述的(S)-5-甲基
唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(344mg)。
在实施例1-155中获得的化合物描述如下。
(注1)：左边键与氮原子键合，右边键与碳原子键合
(注2)：左边键与碳原子键合，右边键与Y键合
在表中，t-Bu是1，1-二甲基乙基(叔丁基)，Ph是苯基，i-Pr是1-甲基乙基(异丙基)，n-Pr是丙基。
实施例156：(R)-3-{3-氟-4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例98中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(406mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(152mg)，获得标题化合物(98mg)。
MS(ESI)m/z：427(M+H)+。
实施例157：(R)-3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例100中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(630mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(243mg)，获得标题化合物(385mg)。
MS(ESI)m/z：427(M+H)+。
实施例158：(R)-3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例101中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.1g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(354mg)，获得标题化合物(239mg)。
MS(ESI)m/z：487(M+H)+。
实施例159：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例61中所描述的(4-溴-2-甲磺酰苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(679mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基
唑烷-2-酮(259mg)，获得标题化合物(232mg)。
MS(ESI)m/z：487(M+H)+。
实施例160：(S)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-5-甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例65中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(498mg)和在制备例42中所描述的(S)-5-甲基唑烷-2-酮(197mg)，获得标题化合物(429mg)。
MS(ESI)m/z：413(M+H)+。
实施例161：(S)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3，5-二氟苯基}-5-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例60中所描述的(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(615mg)和在制备例42中所描述的(S)-5-甲基
唑烷-2-酮(243mg)，获得标题化合物(337mg)。
MS(ESI)m/z：431(M+H)+。
实施例162：(R)-4-甲基-3-{4-[4-(3-甲基-5-丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例87中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代唑烷-3-基)苯甲酸(332mg)和在制备例102中所描述的1-(3-甲基-5-丙基吡啶-2-基)哌嗪(325mg)，获得标题化合物(126mg)。
MS(ESI)m/z：423(M+H)+。
实施例163：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5-乙基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例77中所描述的[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(231mg)和在制备例103中所描述的5-乙基唑烷-2-酮(115mg)，获得标题化合物(227mg)。
MS(ESI)m/z：409(M+H)+。
实施例164：(R)-3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例73中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(187.6mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(50.6mg)，获得标题化合物(94.5mg)。
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
实施例165：3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮二盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例73中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(748mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基
唑烷-2-酮(276mg)，获得标题化合物(336mg)。
MS(ESI)m/z：410(M+H)+。
实施例166：(S)-3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-5-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例73中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(748mg)和在制备例42中所描述的(S)-5-甲基
唑烷-2-酮(243mg)，获得标题化合物(706mg)。
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
实施例167：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例65中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(574mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基唑烷-2-酮(265mg)，获得标题化合物(203mg)。
MS(ESI)m/z：427(M+H)+。
实施例168：(R)-3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-乙基
唑烷-2-酮二盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例73中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(748mg)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(276mg)，获得标题化合物(764mg)。
MS(ESI)m/z：410(M+H)+。
实施例169：(R)-3-{4-[4-(3-乙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲基唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例104中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(3-乙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(551mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(212mg)，获得标题化合物(421mg)。
MS(ESI)m/z：427(M+H)+。
实施例170：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例105中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(611mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(212mg)，获得标题化合物(528mg)。
MS(ESI)m/z：414(M+H)+。
实施例171：3-{4-[4-(3-乙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-5，5-二甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例104中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(3-乙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(539mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基
唑烷-2-酮(276mg)，获得标题化合物(287mg)。
MS(ESI)m/z：441(M+H)+。
实施例172：3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例100中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(863mg)并使用
唑烷-2-酮(261mg)，获得标题化合物(623mg)。
MS(ESI)m/z：413(M+H)+。
实施例173：3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例100中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1g)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基唑烷-2-酮(437mg)，获得标题化合物(307mg)。
MS(ESI)m/z：441(M+H)+。
实施例174：(R)-3-{5-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例106中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(525mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(212mg)，获得标题化合物(394mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+。
实施例175：(R)-3-{3-氟-4-[4-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例108中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(911mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(354mg)，获得标题化合物(639mg)。
MS(ESI)m/z：417(M+H)+。
实施例176：3-{5-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例106中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(525mg)并使用
唑烷-2-酮(183mg)，获得标题化合物(133mg)。
MS(ESI)m/z：408(M+H)+。
实施例177：(R)-3-{4-[4-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例109中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(962mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(354mg)，获得标题化合物(990mg)。
MS(ESI)m/z：439(M+H)+。
实施例178：3-{5-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例106中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(525mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基
唑烷-2-酮(242mg)，获得标题化合物(393mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+。
实施例179：(R)-3-{4-[4-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例110中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(626mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(227mg)，获得标题化合物(627mg)。
MS(ESI)m/z：433(M+H)+。
实施例180：(R)-3-{5-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-乙基
唑烷-2-酮二盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例106中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(525mg)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基唑烷-2-酮(242mg)，获得标题化合物(482mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+。
实施例181：(R)-3-{5-[4-(3-环丙基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮二盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例111中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3-环丙基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(760mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(263mg)，获得标题化合物(643mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+。
实施例182：(R)-3-{5-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮二盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例112中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(641mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(227mg)，获得标题化合物(602mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+。
实施例183：3-{5-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例112中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(641mg)并使用
唑烷-2-酮(200mg)，获得标题化合物(172mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+。
实施例184：(R)-3-{5-[4-(3-环丙基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-乙基
唑烷-2-酮二盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例111中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3-环丙基-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(760mg)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(263mg)，获得标题化合物(142mg)。
MS(ESI)m/z：490(M+H)+。
实施例185：3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-4-甲基吡啶-2-基}唑烷-2-酮二盐酸盐的合成
在10℃下向
唑烷-2-酮(174mg)溶于DMF(4mL)得到的溶液中加入氢化钠(80mg)，并将混合物搅拌30分钟。另外，加入在制备例中113所描述的[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲酮(590mg)，并在80℃下将该混合物搅拌5小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到3-{5-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-4-甲基吡啶-2-基}
唑烷-2-酮(423mg)。
向3-{5-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-4-甲基吡啶-2-基}
唑烷-2-酮(423mg)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(75mg)、氟化钾(163mg)和甲基硼酸(84mg)组成的混合物中加入四氢呋喃(3mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物。将获得的化合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(0.5mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯，通过过滤收集析出物以得到标题化合物(293mg)。
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
实施例186：3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲基唑烷-2-酮二盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例73中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(563mg)和在制备例114中所描述的4-甲基
唑烷-2-酮(227mg)，获得标题化合物(463mg)。
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
实施例187：(R)-3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-4-甲基吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮二盐酸盐的合成
在10℃下向制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(222mg)溶于DMF(4mL)得到的溶液中加入氢化钠(84mg)，并将该混合物搅拌30分钟。另外，加入在制备例113中所描述的[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲酮(447mg)，并将该混合物在80℃下搅拌3小时之后在100℃下搅拌3小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物以得到(R)-3-{5-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-4-甲基吡啶-2-基}-4-甲基唑烷-2-酮(260mg)。
向(R)-3-{5-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-4-甲基吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮(260mg)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(90mg)、氟化钾(256mg)和甲基硼酸(132mg)组成的混合物中加入二
烷(4mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物。将获得的化合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(0.6mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯，并通过过滤收集析出物以得到标题化合物(213mg)。
MS(ESI)m/z：410(M+H)+。
实施例188：3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例86中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(480mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基
唑烷-2-酮(196mg)，获得标题化合物(119mg)。
MS(ESI)m/z：453(M+H)+。
实施例189：3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例86中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(618mg)并使用
唑烷-2-酮(196mg)，获得标题化合物(35mg)。
MS(ESI)m/z：425(M+H)+。
实施例190：(R)-3-{5-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮二盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例115中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(584mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(228mg)，获得标题化合物(275mg)。
MS(ESI)m/z：410(M+H)+。
实施例191：3-{5-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例115中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(584mg)并使用
唑烷-2-酮(197mg)，获得标题化合物(392mg)。
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
实施例192：3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例63中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例117中所描述的2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-(2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸甲酯(170mg)和在制备例49中所描述的1-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(127mg)，获得标题化合物(48.7mg)。
MS(ESI)m/z：526(M+H)+。
实施例193：3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例63中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例117中所描述的2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-(2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸甲酯(170mg)和在制备例62中所描述的1-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪(121mg)，获得标题化合物(61mg)。
MS(ESI)m/z：552(M+H)+。
实施例194：3-{3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的合成
通过与实施例63中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例117中所描述的2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-(2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸甲酯(170mg)和在制备例175中所描述的1-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪(103mg)，获得标题化合物(64.2mg)。
MS(ESI)m/z：514(M+H)+。
实施例195：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例118中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(247mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(50.6mg)，获得标题化合物(214.5mg)。
MS(ESI)m/z：514(M+H)+。
实施例196：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4-乙基唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例118中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(247mg)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基唑烷-2-酮(57.6mg)，获得标题化合物(164.2mg)。
MS(ESI)m/z：528(M+H)+。
实施例197：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例118中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(247mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基
唑烷-2-酮(57.6mg)，获得标题化合物(86.6mg)。
MS(ESI)m/z：528(M+H)+。
实施例198：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例118中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(247mg)和在制备例38中所描述的(R)-4-甲氧基甲基唑烷-2-酮(65.6mg)，获得标题化合物(194.2mg)。
MS(ESI)m/z：544(M+H)+。
实施例199：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4-丙基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例118中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(247mg)和在制备例29中所描述的(R)-4-丙基
唑烷-2-酮(64.58mg)，获得标题化合物(188.8mg)。
MS(ESI)m/z：542(M+H)+。
实施例200：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4，4-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例118中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(247mg)并使用4，4-二甲基
唑烷-2-酮(57.6mg)，获得标题化合物(63.6mg)。
MS(ESI)m/z：528(M+H)+。
实施例201：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧代
唑烷-3-基)苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
向碳酸铯(228mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿(51.8mg)、2-二叔丁基膦-3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(24mg)、制备例120中所描述的3-{5-氯-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(207mg)以及制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(50.6mg)组成的混合物中加入甲苯(1mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发溶剂后，通过柱层析(乙酸乙酯∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(97.5mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+。
实施例202：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧代
唑烷-3-基)苯基}唑烷-2-酮的合成
通过与实施例201中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例120中所描述的3-{5-氯-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮(207mg)并使用
唑烷-2-酮(43.5mg)，获得标题化合物(40.1mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+。
实施例203：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例201中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例121中所描述的1-{5-氯-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}吡咯烷-2-酮(206mg)并使用唑烷-2-酮(43.5mg)，获得标题化合物(24.1mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+。
实施例204：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
向碳酸铯(228mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿(51.8mg)、2-二叔丁基膦-3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(24mg)、制备例121中所描述的1-{5-氯-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}吡咯烷-2-酮(206mg)以及制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(50.6mg)组成的混合物中加入甲苯(1mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发溶剂后，通过柱层析(乙酸乙酯∶甲醇)纯化残余物。将获得的化合物溶解于乙酸乙酯中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(0.13mL)，通过过滤收集析出物以得到标题化合物(89.3mg)。
MS(ESI)m/z：478(M+H)+。
实施例205：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰氨基苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例123中所描述的[N-{5-溴-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}甲磺酰胺(321mg)并使用
唑烷-2-酮(59.8mg)，获得标题化合物(57.8mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+。
实施例206：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰氨基苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例123中所描述的[N-{5-溴-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}甲磺酰胺(234mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(50.6mg)，获得标题化合物(20.8mg)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+。
实施例207：3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-5-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例73中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(93mg)并使用5-甲基
唑烷-2-酮(30mg)，获得标题化合物(29mg)。
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
实施例208：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(3-甲基-1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例201中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例125中所描述的(R)-[4-氯-2-(3-甲基-1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(95.1mg)并使用
唑烷-2-酮(17.9mg)，获得标题化合物(15.9mg)。
MS(ESI)m/z：514(M+H)+。
实施例209：3-{3-(3-乙酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的合成
通过与实施例201中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例126中所描述的1-乙酰基-3-{5-氯-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}咪唑烷-2-酮(221.5mg)并使用
唑烷-2-酮(42.3mg)，获得标题化合物(25.2mg)。
MS(ESI)m/z：507(M+H)+。
实施例210：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基}
唑烷-2-酮的合成
向实施例209中所描述的3-{3-(3-乙酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(156mg)中加入甲醇(2mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.31mL)，并在50℃下搅拌该混合物。加入1N盐酸(0.31mL)和水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发溶剂，并且通过柱层析(乙酸乙酯∶甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(13mg)。
MS(ESI)m/z：465(M+H)+。
实施例211：(R)-3-{3-(3-乙酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例201中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例126中所描述的1-乙酰基-3-{5-氯-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}咪唑烷-2-酮(519mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(115mg)，获得标题化合物(69.9mg)。
MS(ESI)m/z：521(M+H)+。
实施例212：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过柱层析(乙酸乙酯∶甲醇)纯化从实施例211中所述(R)-3-{3-(3-乙酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成中同时产生的脱乙酰产物，以得到标题化合物(80.4mg)。
MS(ESI)m/z：479(M+H)+。
实施例213：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例201中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例127中所描述的1-{5-氯-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-3-甲基咪唑烷-2-酮(184mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(47.8mg)，获得标题化合物(82.6mg)。
MS(ESI)m/z：493(M+H)+。
实施例214：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷-2-基)苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例201中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例128中所描述的[4-氯-2-(1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷-2-基)苯基][4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(161.5mg)并使用
唑烷-2-酮(30.4mg)，获得标题化合物(35.4mg)。
MS(ESI)m/z：514(M+H)+。
实施例215：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷-2-基)苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例201中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例128中所描述的[4-氯-2-(1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷-2-基)苯基][4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(218mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(47.6mg)，获得标题化合物(78.5mg)。
MS(ESI)m/z：528(M+H)+。
实施例216：3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰氨基苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例124中所描述的N-{5-溴-2-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}甲磺酰胺(247mg)并使用
唑烷-2-酮(43.5mg)，获得标题化合物(80.1mg)。
MS(ESI)m/z：500(M+H)+。
实施例217：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰氨基苯基}-4-甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例124中所描述的N-{5-溴-2-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}甲磺酰胺(247mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(50.6mg)，获得标题化合物(35.9mg)。
MS(ESI)m/z：514(M+H)+。
实施例218：3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例129中所描述的(4-溴-2-甲基苯基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(350mg)并使用
唑烷-2-酮(114mg)，获得标题化合物(283mg)。
MS(ESI)m/z：409(M+H)+。
实施例219：(R)-3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例79中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例129中所描述的(4-溴-2-甲基苯基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(350mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(132mg)，获得标题化合物(184mg)。
MS(ESI)m/z：423(M+H)+。
实施例220：3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例130中所描述的(4-溴-2-甲基苯基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(347mg)并使用
唑烷-2-酮(109mg)，获得标题化合物(313mg)。
MS(ESI)m/z：421(M+H)+。
实施例221：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例130中所描述的(4-溴-2-甲基苯基)[4-(5-环丙基吡啶-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(347mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(127mg)，获得标题化合物(152mg)。
MS(ESI)m/z：435(M+H)+。
实施例222：(R)-3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}-4-羟甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例19中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例129中所描述的(4-溴-2-甲基苯基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(350mg)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(289mg)，获得标题化合物(280mg)。
MS(ESI)m/z：439(M+H)+。
实施例223：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例19中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例130中所描述的(4-溴-2-甲基苯基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(347mg)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(278mg)，获得标题化合物(270mg)。
MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
实施例224：(R)-3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例73中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例222中所描述的(R)-3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮(150mg)并使用碘甲烷(21μL)，获得了(R)-3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮。将获得的化合物溶解于由乙酸乙酯和甲醇组成的混合物中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯，并且蒸发溶剂。向获得的残余物中加入二异丙醚，并过滤该混合物以得到标题化合物(140mg)。
MS(ESI)m/z：453(M+H)+。
实施例225：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与实施例224中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例223中所描述的(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}-4-羟甲基唑烷-2-酮(150mg)并使用碘甲烷(20μL)，获得标题化合物(142mg)。
MS(ESI)m/z：465(M+H)+。
实施例226：(R)-3-{5-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例115中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(1.37g)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(0.53g)，获得标题化合物(892mg)。
MS(ESI)m/z：410(M+H)+。
实施例227：3-{5-[4-(5-氰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例131中所描述的6-[4-(6-溴吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]-5-甲基烟腈(200mg)并使用
唑烷-2-酮(68mg)，获得标题化合物(167mg)。
MS(ESI)m/z：393(M+H)+。
实施例228：(R)-3-{5-[4-(5-氰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例131中所描述的6-[4-(6-溴吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]-5-甲基烟腈(200mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(79mg)，获得标题化合物(170mg)。
MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
实施例229：3-{3-甲基-4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例132中所描述的(4-溴-2-甲基苯基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(172mg)并使用
唑烷-2-酮(56mg)，获得标题化合物(130mg)。
MS(ESI)m/z：409(M+H)+。
实施例230：(R)-4-甲基-3-{3-甲基-4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例132中所描述的(4-溴-2-甲基苯基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(172mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(65mg)，获得标题化合物(104mg)。
MS(ESI)m/z：423(M+H)+。
实施例231：3-{4-[4-(5-氰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例133中所描述的6-[4-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-5-甲基烟腈(210mg)并使用
唑烷-2-酮(69mg)，获得标题化合物(50mg)。
MS(ESI)m/z：406(M+H)+。
实施例232：(R)-3-{4-[4-(5-氰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例133中所描述的6-[4-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-5-甲基烟腈(210mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(80mg)，获得标题化合物(145mg)。
MS(ESI)m/z：420(M+H)+。
实施例233：3-{4-[4-(5-氰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例134中所描述的6-[4-(4-溴-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-5-甲基烟腈(215mg)并使用
唑烷-2-酮(70mg)，获得标题化合物(178mg)。
MS(ESI)m/z：410(M+H)+。
实施例234：(R)-3-{4-[4-(5-氰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例134中所描述的6-[4-(4-溴-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-5-甲基烟腈(215mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(81mg)，获得标题化合物(173mg)。
MS(ESI)m/z：424(M+H)+。
实施例235：3-{5-[4-(5-氰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例131中所描述的6-[4-(6-溴吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]-5-甲基烟腈(105mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基
唑烷-2-酮(47mg)，获得标题化合物(59mg)。
MS(ESI)m/z：421(M+H)+。
实施例236：3-{5-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-4-甲基吡啶-2-基}
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
在冰冷却下向氢化钠(73mg，在油中60％)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)得到的溶液中加入唑烷-2-酮(159mg)，并在室温下搅拌该混合物。向其中加入将制备例135中所述[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基](6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲酮(400mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)得到的溶液，并在80℃下搅拌该混合物。将水倾倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用水洗涤两次，用饱和盐水洗涤，并使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过柱层析(乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物。将获得的化合物溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入1N氯化氢/二乙醚(5mL)，并通过过滤收集析出物以得到标题化合物(37mg)。
MS(ESI)m/z：395(M+H)+。
实施例237：3-{5-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-4-甲基吡啶-2-基}
唑烷-2-酮二盐酸盐的合成
通过与实施例236中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例136中所描述的[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲酮(1.14g)并使用
唑烷-2-酮(561mg)，获得标题化合物(615mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+。
实施例238：3-{5-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-4-甲基吡啶-2-基}唑烷-2-酮二盐酸盐的合成
通过与实施例236中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例137中所描述的[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲酮(320mg)并使用
唑烷-2-酮(162mg)，获得标题化合物(250mg)。
MS(ESI)m/z：410(M+H)+。
实施例239：3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例63中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例138中所描述的6-(2-氧代
唑烷-3-基)烟酸甲酯(250mg)和在制备例47中所描述的1-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪(233mg)，获得标题化合物(95mg)。
MS(ESI)m/z：382(M+H)+。
实施例240：3-{5-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-4-甲基吡啶-2-基}唑烷-2-酮的合成
在冰冷却下向氢化钠(168mg，在油中60％)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)得到的溶液中加入
唑烷-2-酮(367mg)，并在室温下搅拌该混合物。向其中加入将制备例139中所述[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲酮(400mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)得到的溶液，并在90℃下将该混合物搅拌5小时。将水倾倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用水洗涤两次，用饱和盐水洗涤，并使用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过柱层析(乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物。随后，加入二乙醚并在室温下搅拌该混合物。通过过滤收集固体以得到标题化合物(215mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+。
实施例241：3-{5-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例63中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例138中所描述的6-(2-氧代
唑烷-3-基)烟酸甲酯(250mg)和在制备例52中所描述的1-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(328mg)(两者已被中和转化成游离形式)，获得标题化合物(95mg)。
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
实施例242：3-{5-[4-(4-环丙基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例140中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(4-环丙基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(260mg)并使用
唑烷-2-酮(66mg)，获得标题化合物(205mg)。
MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
实施例243：3-{5-[4-(2，4-二环丙基苯基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例141中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(2，4-二环丙基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(500mg)并使用唑烷-2-酮(148mg)，获得标题化合物(385mg)。
MS(ESI)m/z：433(M+H)+。
实施例244：3-{5-[4-(2，4-二环丙基苯基)哌嗪-1-羰基]-4-甲基吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例240中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例142中所描述的[4-(2，4-二环丙基苯基)哌嗪-1-基](6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲酮(500mg)并使用
唑烷-2-酮(459mg)，获得标题化合物(190mg)。
MS(ESI)m/z：447(M+H)+。
实施例245：(R)-3-{5-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例19中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例106中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(500mg)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(426mg)，获得标题化合物(345mg)。
MS(ESI)m/z：438(M+H)+。
实施例246：(R)-3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-羟甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例19中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例73中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(940mg)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(814mg)，获得标题化合物(660mg)。
MS(ESI)m/z：412(M+H)+。
实施例247：(R)-3-{5-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲氧甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例73中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例245中所描述的(R)-3-{5-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-羟甲基唑烷-2-酮(144mg)并使用碘甲烷(38μL)，获得标题化合物(85mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+。
实施例248：3-{5-[4-(2，4，5-三甲基苯基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例143中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(2，4，5-三甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(430mg)并使用唑烷-2-酮(128mg)，获得标题化合物(345mg)。
MS(ESI)m/z：395(M+H)+。
实施例249：3-{5-[4-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例144中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(170mg)并使用
唑烷-2-酮(55mg)，获得标题化合物(97mg)。
MS(ESI)m/z：408(M+H)+。
实施例250：(R)-3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例73中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例246中所描述的(R)-3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮(340mg)并使用碘甲烷(62μL)，获得标题化合物(157mg)。
MS(ESI)m/z：426(M+H)+。
实施例251：(R)-3-{5-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-羟甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例19中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例145中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(530mg)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(466mg)，获得标题化合物(315mg)。
MS(ESI)m/z：426(M+H)+。
实施例252：(R)-3-{5-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例19中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例112中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(880mg)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(650mg)，获得标题化合物(510mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+。
实施例253：(R)-3-{5-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例73中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例252中所描述的(R)-3-{5-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮(310mg)并使用碘甲烷(50μL)，获得标题化合物(85mg)。
MS(ESI)m/z：478(M+H)+。
实施例254：(R)-4-羟甲基-3-{5-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例19中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例146中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(540mg)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(474mg)，获得标题化合物(295mg)。
MS(ESI)m/z：426(M+H)+。
实施例255：(R)-4-甲氧基甲基-3-{5-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例73中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例254中所描述的(R)-4-羟甲基-3-{5-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}唑烷-2-酮(200mg)并使用碘甲烷(35μL)，获得标题化合物(158mg)。
MS(ESI)m/z：440(M+H)+。
实施例256：3-{5-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例240中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例147中所描述的[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲酮(500mg)并使用
唑烷-2-酮(246mg)，获得标题化合物(201mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+。
实施例257：3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-基}-
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例240中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例148中所描述的[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲酮(529mg)并使用
唑烷-2-酮(281mg)，获得标题化合物(245mg)。
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
实施例258：(R)-3-{5-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮二盐酸盐的合成
通过与实施例236中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例147中所描述的[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲酮(529mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(376mg)，获得标题化合物(272mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+。
实施例259：(R)-3-{5-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例240中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例149中所描述的[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲酮(440mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(261mg)，获得标题化合物(173mg)。
MS(ESI)m/z：424(M+H)+。
实施例260：(R)-3-{5-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例240中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例148中所描述的[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲酮(720mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(443mg)，获得标题化合物(161mg)。
MS(ESI)m/z：410(M+H)+。
实施例261：3-{6-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-3-基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例150中所描述的(5-溴吡啶-2-基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(375mg)并使用
唑烷-2-酮(96mg)，获得标题化合物(190mg)。
MS(ESI)m/z：382(M+H)+。
实施例262：3-{6-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-3-基}唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例151中所描述的(5-溴吡啶-2-基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(380mg)并使用
唑烷-2-酮(91mg)，获得标题化合物(217mg)。
MS(ESI)m/z：408(M+H)+。
实施例263：(R)-3-{6-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-3-基}-4-甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例151中所描述的(5-溴吡啶-2-基)[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(350mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(97mg)，获得标题化合物(197mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+。
实施例264：(R)-3-{6-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-3-基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例150中所描述的(5-溴吡啶-2-基)[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(375mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(111mg)，获得标题化合物(88mg)。
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
实施例265：(R)-3-{5-[4-(4-环丙基苯氧基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例152中所描述的(6-溴吡啶-3-基)[4-(4-环丙基苯氧基)哌啶-1-基]甲酮(401mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(111mg)，获得标题化合物(252mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+。
实施例266：3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例95中所描述的[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(473mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基唑啉-2-酮(138mg)，获得标题化合物(131mg)。
MS(ESI)m/z：461(M+H)+。
实施例267：3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例97中所描述的[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(447mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基
唑啉-2-酮(138mg)，获得标题化合物(123mg)。
MS(ESI)m/z：435(M+H)+。
实施例268：(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例147中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例165中所描述的(R)-4-甲氧基甲基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]
唑烷-2-酮(473mg)并使用2，3，5-三氯吡啶(405mg)，获得标题化合物(455mg)。
MS(ESI)m/z：465(M+H)+。
实施例269：(R)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例186中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例268中所描述的(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮(410mg)并使用环丙基硼酸(227mg)，获得标题化合物(215mg)。
MS(ESI)m/z：477(M+H)+。
实施例270：3-{4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例176中所描述的(4-碘苯基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(435mg)并使用
唑烷-2-酮(104mg)，获得标题化合物(118mg)。
MS(ESI)m/z：395(M+H)+。
实施例271：(R)-4-乙基-3-{4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例176中所描述的(4-碘苯基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(435mg)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(138mg)，获得标题化合物(326mg)。
MS(ESI)m/z：423(M+H)+。
实施例272：(S)-5-甲基-3-{4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例176中所描述的(4-碘苯基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(435mg)和在制备例42中所描述的(S)-5-甲基
唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(308mg)。
MS(ESI)m/z：409(M+H)+。
实施例273：5，5-二甲基-3-{4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例176中所描述的(4-碘苯基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(579mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基
唑烷-2-酮(153mg)，获得标题化合物(143mg)。
MS(ESI)m/z：423(M+H)+。
实施例274：(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例147中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例158中所描述的(R)-3-[3-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮(875mg)并使用2，3，5-三氯吡啶(945mg)，获得标题化合物(746mg)。MS(ESI)m/z：483(M+H)+。
实施例275：(R)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例186中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例274中所描述的(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮(409mg)并使用环丙基硼酸(291mg)，获得标题化合物(215mg)。
MS(ESI)m/z：495(M+H)+。
实施例276：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲氧基甲基唑烷-2-酮的合成
通过与制备例182中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例274中所描述的(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲氧基甲基唑烷-2-酮(300mg)并使用甲基硼酸(148mg)，获得标题化合物(226mg)。
MS(ESI)m/z：443(M+H)+。
实施例277：(R)-4-甲氧基甲基-3-{4-[4-(3，5，6-三氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的合成
通过与实施例147中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例165中所描述的(R)-4-甲氧基甲基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]
唑烷-2-酮(972mg)并使用2，3，5，6-四氯吡啶(990mg)，获得标题化合物(1.25g)。
MS(ESI)m/z：499(M+H)+。
实施例278：(R)-4-甲氧基甲基-3-{4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的合成
通过与制备例182中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例277中所描述的(R)-4-甲氧基甲基-3-{4-[4-(3，5，6-三氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(600mg)并使用甲基硼酸(431mg)，获得标题化合物(459mg)。
MS(ESI)m/z：439(M+H)+。
实施例279：(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例95中所描述的[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(1.42g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代唑烷-4-基甲酯(664mg)，获得标题化合物(1.53g)。
MS(ESI)m/z：567(M+H)+。
实施例280：(R)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例92中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例279中所描述的(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(1.48g)，获得标题化合物(1.05g)。
MS(ESI)m/z：463(M+H)+。
实施例281：(R)-3-{3-氟-4-[4-(3，5，6-三氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例147中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例158中所描述的(R)-3-[3-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮(405mg)并使用2，3，5，6-四氯吡啶(390mg)，获得标题化合物(452mg)。
MS(ESI)m/z：519(M+H)+。
实施例282：(R)-3-{3-氟-4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例182中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例281中所描述的(R)-3-{3-氟-4-[4-(3，5，6-三氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮(454mg)并使用甲基硼酸(315mg)，获得标题化合物(339mg)。
MS(ESI)m/z：457(M+H)+。
实施例283：(R)-4-乙氧基甲基-3-{4-[4-(3，5，6-三氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例147中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例167中所描述的(R)-4-乙氧基甲基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]
唑烷-2-酮(500mg)并使用2，3，5，6-四氯吡啶(488mg)，获得标题化合物(651mg)。
MS(ESI)m/z：513(M+H)+。
实施例284：(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-乙氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例147中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例167中所描述的(R)-4-乙氧基甲基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]
唑烷-2-酮(1.39g)并使用2，3，5-三氯吡啶(1.53g)，获得标题化合物(1.19g)。
MS(ESI)m/z：479(M+H)+。
实施例285：(R)-4-乙氧基甲基-3-{4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例182中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例283中所描述的(R)-4-乙氧基甲基-3-{4-[4-(3，5，6-三氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(565mg)并使用甲基硼酸(395mg)，获得标题化合物(429mg)。
MS(ESI)m/z：453(M+H)+。
实施例286：(R)-4-乙氧基甲基-3-{3-氟-4-[4-(3，5，6-三氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例147中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例160中所描述的(R)-4-乙氧基甲基-3-[3-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]唑烷-2-酮(387mg)并使用2，3，5，6-四氯吡啶(358mg)，获得标题化合物(495mg)。
MS(ESI)m/z：531(M+H)+。
实施例287：(R)-4-乙氧基甲基-3-{3-氟-4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的合成
通过与制备例182中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例286中所描述的(R)-4-乙氧基甲基-3-{3-氟-4-[4-(3，5，6-三氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(425mg)并使用甲基硼酸(287mg)，获得标题化合物(310mg)。
MS(ESI)m/z：471(M+H)+。
实施例288：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-乙氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例182中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例284中所描述的(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-乙氧基甲基
唑烷-2-酮(431mg)并使用甲基硼酸(323mg)，获得标题化合物(365mg)。
MS(ESI)m/z：439(M+H)+。
实施例289：(R)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-乙氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例186中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例284中所描述的(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-乙氧基甲基唑烷-2-酮(678mg)并使用环丙基硼酸(486mg)，获得标题化合物(389mg)。
MS(ESI)m/z：491(M+H)+。
实施例290：(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-乙氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例147中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例160中所描述的(R)-4-乙氧基甲基-3-[3-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]
唑烷-2-酮(1.23g)并使用2，3，5-三氯吡啶(1.28g)，获得标题化合物(1.16g)。MS(ESI)m/z：497(M+H)+。
实施例291：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-乙氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例182中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例290中所描述的(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-乙氧基甲基
唑烷-2-酮(423mg)并使用甲基硼酸(204mg)，获得标题化合物(340mg)。
MS(ESI)m/z：457(M+H)+。
实施例292：(R)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-乙氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例186中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例290中所描述的(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-乙氧基甲基
唑烷-2-酮(647mg)并使用环丙基硼酸(447mg)，获得标题化合物(364mg)。
MS(ESI)m/z：509(M+H)+。
实施例293：(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的合成
通过与制备例91中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例176中所描述的(4-碘苯基)[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(2.18g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(1.11g)，获得标题化合物(2.56g)。
MS(ESI)m/z：529(M+H)+。
实施例294：(R)-4-羟甲基-3-{4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例92中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例293中所描述的(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(2.52g)，获得标题化合物(1.80g)。
MS(ESI)m/z：425(M+H)+。
实施例295：(R)-4-(2-甲氧乙氧基甲基)-3-{4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例93中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例294中所描述的(R)-4-羟甲基-3-{4-[4-(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-
唑烷-2-酮(424mg)并使用1-溴-2-甲氧基乙烷(167mg)，获得标题化合物(179mg)。
MS(ESI)m/z：483(M+H)+。
实施例296：(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例147中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例172中所描述的(R)-3-[3-甲磺酰基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮(1.19g)并使用2，3，5-三氯吡啶(1.09g)，获得标题化合物(740mg)。
MS(ESI)m/z：543(M+H)+。
实施例297：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例182中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例296中所描述的(R)-3-{4-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮(446mg)并使用甲基硼酸(197mg)，获得标题化合物(322mg)。
MS(ESI)m/z：503(M+H)+。
实施例298：(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例91中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例97中所描述的[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(2.08g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(1.06g)，获得标题化合物(2.29g)。
MS(ESI)m/z：541(M+H)+。
实施例299：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例92中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例298中所描述的(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮(2.28g)，获得标题化合物(1.64g)。
MS(ESI)m/z：437(M+H)+。
实施例300：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-(2-甲氧乙氧基甲基)
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例93中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例299中所描述的(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮(655mg)并使用1-溴-2-甲氧基乙烷(250mg)，获得标题化合物(323mg)。
MS(ESI)m/z：495(M+H)+。
实施例301：(R)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-(2-甲氧乙氧基甲基)
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例93中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例280中所描述的(R)-3-{4-[4-(3，5-二环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮(694mg)并使用1-溴-2-甲氧基乙烷(250mg)，获得标题化合物(318mg)。
MS(ESI)m/z：521(M+H)+。
实施例302：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲氧基甲基唑烷-2-酮的合成
通过与制备例93中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例299中所描述的(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮(655mg)并使用碘甲烷(255mg)，获得标题化合物(583mg)。
MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
实施例303：3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例177中所描述的[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(435mg)并使用
唑啉-2-酮(104mg)，获得标题化合物(347mg)。
MS(ESI)m/z：395(M+H)+。
实施例304：(S)-3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例177中所描述的[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(435mg)和在制备例42中所描述的(S)-5-甲基
唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(330mg)。
MS(ESI)m/z：409(M+H)+。
实施例305：3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例177中所描述的[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(871mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基唑啉-2-酮(276mg)，获得标题化合物(433mg)。
MS(ESI)m/z：423(M+H)+。
实施例306：(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例91中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例177中所描述的[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基](4-碘苯基)甲酮(2.18g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(1.11g)，获得标题化合物(2.53g)。
MS(ESI)m/z：529(M+H)+。
实施例307：(R)-3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例92中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例306中所描述的(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(2.51g)，获得标题化合物(1.85g)。
MS(ESI)m/z：425(M+H)+。
实施例308：(R)-3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例93中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例307中所描述的(R)-3-{4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮(637mg)并使用碘甲烷(255mg)，获得标题化合物(582mg)。
MS(ESI)m/z：439(M+H)+。
实施例309：(S)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-5-甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例118中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(493mg)和在制备例42中所描述的(S)-5-甲基
唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(323mg)。
MS(ESI)m/z：514(M+H)+。
实施例310：(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例91中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例118中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(986mg)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(487mg)，获得标题化合物(838mg)。
MS(ESI)m/z：634(M+H)+。
实施例311：(R)-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例92中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例310中所描述的(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}
唑烷-2-酮(830mg)，获得标题化合物(342mg)。
MS(ESI)m/z：530(M+H)+。
实施例312：(S)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-5-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例179中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(519mg)和在制备例42中所描述的(S)-5-甲基唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(457mg)。
MS(ESI)m/z：540(M+H)+。
实施例313：3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例179中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(779mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基唑烷-2-酮(207mg)，获得标题化合物(420mg)。
MS(ESI)m/z：554(M+H)+。
实施例314：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4-乙基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例179中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(519mg)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(138mg)，获得标题化合物(474mg)。
MS(ESI)m/z：554(M+H)+。
实施例315：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例179中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(519mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(455mg)。
MS(ESI)m/z：540(M+H)+。
实施例316：(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例91中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例179中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(3.12g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(1.33g)，获得标题化合物(3.47g)。
MS(ESI)m/z：660(M+H)+。
实施例317：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例92中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例316中所描述的(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}
唑烷-2-酮(3.46g)，获得标题化合物(1.58g)。
MS(ESI)m/z：556(M+H)+。
实施例318：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4-甲氧基甲基唑烷-2-酮的合成
通过与制备例93中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例317中所描述的(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮(778mg)并使用碘甲烷(238mg)，获得标题化合物(586mg)。
MS(ESI)m/z：570(M+H)+。
实施例319：3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4，4-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例179中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(779mg)并使用4，4-二甲基
唑啉-2-酮(207mg)，获得标题化合物(533mg)。
MS(ESI)m/z：554(M+H)+。
实施例320：(R)-3-{3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例180中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(507mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(474mg)。
MS(ESI)m/z：528(M+H)+。
实施例321：3-{3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例180中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(507mg)并使用
唑啉-2-酮(104mg)，获得标题化合物(419mg)。
MS(ESI)m/z：514(M+H)+。
实施例322：(S)-3-{3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5-甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例180中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(507mg)和在制备例42中所描述的(S)-5-甲基
唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(437mg)。
MS(ESI)m/z：528(M+H)+。
实施例323：3-{3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5，5-二甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例180中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(761mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基唑烷-2-酮(207mg)，获得标题化合物(392mg)。
MS(ESI)m/z：542(M+H)+。
实施例324：(R)-3-{3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-乙基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例180中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(507mg)和在制备例26中所描述的(R)-4-乙基
唑烷-2-酮(138mg)，获得标题化合物(459mg)。
MS(ESI)m/z：542(M+H)+。
实施例325：3-{3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4，4-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例180中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(761mg)并使用4，4-二甲基
唑啉-2-酮(207mg)，获得标题化合物(553mg)。
MS(ESI)m/z：542(M+H)+。
实施例326：(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例91中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例180中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(3.04g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(1.33g)，获得标题化合物(3.52g)。
MS(ESI)m/z：648(M+H)+。
实施例327：(R)-3-{3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基唑烷-2-酮的合成
通过与制备例92中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例326中所描述的(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(3.44g)，获得标题化合物(2.04g)。
MS(ESI)m/z：544(M+H)+。
实施例328：(R)-3-{3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例93中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例327中所描述的(R)-3-{3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-4-[4-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮(761mg)并使用碘甲烷(238mg)，获得标题化合物(572mg)。
MS(ESI)m/z：558(M+H)+。
实施例329：(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例181中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(492mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(448mg)。
MS(ESI)m/z：513(M+H)+。
实施例330：3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例181中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(492mg)并使用
唑啉-2-酮(104mg)，获得标题化合物(443mg)。
MS(ESI)m/z：499(M+H)+。
实施例331：(R)-4-苯甲酰氧甲基-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例91中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例181中所描述的[4-溴-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基][4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(1.72g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(852mg)，获得标题化合物(2.12g)。
MS(ESI)m/z：633(M+H)+。
实施例332：(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例92中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例331中所描述的(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}
唑烷-2-酮(2.11g)，获得标题化合物(1.26g)。
MS(ESI)m/z：529(M+H)+。
实施例333：(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4-甲氧甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例93中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例332中所描述的(R)-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮(687mg)并使用碘甲烷(221mg)，获得标题化合物(488mg)。
MS(ESI)m/z：543(M+H)+。
实施例334：(R)-3-{3-氟-4-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例184中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(378mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(171mg)，获得标题化合物(377mg)。
MS(ESI)m/z：399(M+H)+。
实施例335：3-{3-氟-4-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例184中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(378mg)并使用
唑啉-2-酮(104mg)，获得标题化合物(264mg)。
MS(ESI)m/z：385(M+H)+。
实施例336：3-{3-氟-4-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例184中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(567mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基唑啉-2-酮(207mg)，获得标题化合物(335mg)。
MS(ESI)m/z：413(M+H)+。
实施例337：3-{3，5-二氟-4-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例185中所描述的(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(396mg)并使用
唑啉-2-酮(104mg)，获得标题化合物(256mg)。
MS(ESI)m/z：403(M+H)+。
实施例338：(R)-3-{3，5-二氟-4-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例185中所描述的(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(393mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(132mg)，获得标题化合物(277mg)。
MS(ESI)m/z：417(M+H)+。
实施例339：3-{3，5-二氟-4-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例185中所描述的(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(594mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基唑啉-2-酮(207mg)，获得标题化合物(308mg)。
MS(ESI)m/z：431(M+H)+。
实施例340：3-{4-[4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例188中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(404mg)并使用唑啉-2-酮(104mg)，获得标题化合物(305mg)。
MS(ESI)m/z：411(M+H)+。
实施例341：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例188中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(404mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(379mg)。
MS(ESI)m/z：425(M+H)+。
实施例342：3-{4-[4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-氟苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例188中所描述的(4-溴-2-氟苯基)[4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(606mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基
唑啉-2-酮(207mg)，获得标题化合物(284mg)。
MS(ESI)m/z：439(M+H)+。
实施例343：3-{4-[4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3，5-二氟苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例189中所描述的(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(422mg)并使用
唑啉-2-酮(104mg)，获得标题化合物(292mg)。
MS(ESI)m/z：429(M+H)+。
实施例344：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3，5-二氟苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例189中所描述的(4-溴-2，6-二氟苯基)[4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(422mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(134mg)，获得标题化合物(257mg)。
MS(ESI)m/z：443(M+H)+。
实施例345：3-{3-氰基-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例193中所描述的5-溴-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苄腈(399mg)并使用
唑啉-2-酮(104mg)，获得标题化合物(327mg)。
MS(ESI)m/z：406(M+H)+。
实施例346：(R)-3-{3-氰基-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例193中所描述的5-溴-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苄腈(399mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(326mg)。
MS(ESI)m/z：420(M+H)+。
实施例347：3-{3-氰基-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4，4-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例193中所描述的5-溴-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苄腈(559mg)并使用4，4-二甲基
唑啉-2-酮(193mg)，获得标题化合物(267mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+。
实施例348：(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{3-氰基-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例91中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例193中所描述的5-溴-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苄腈(1.68g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代
唑烷-4-基甲酯(1.02g)，获得标题化合物(1.56g)。
MS(ESI)m/z：540(M+H)+。
实施例349：(R)-3-{3-氰基-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例92中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例348中所描述的(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{3-氰基-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(1.54g)，获得标题化合物(921mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+。
实施例350：(R)-3-{3-氰基-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲氧基甲基唑烷-2-酮的合成
通过与制备例93中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例349中所描述的(R)-3-{3-氰基-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基唑烷-2-酮(566mg)并使用碘甲烷(221mg)，获得标题化合物(371mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
实施例351：(S)-3-{3-氰基-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例193中所描述的5-溴-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苄腈(399mg)和在制备例42中所描述的(S)-4-甲基
唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(282mg)。
MS(ESI)m/z：420(M+H)+。
实施例352：(R)-3-{3-氰基-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例194中所描述的5-溴-2-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苄腈(425mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(363mg)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+。
实施例353：(S)-3-{3-氰基-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例149中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例194中所描述的5-溴-2-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苄腈(425mg)和在制备例42中所描述的(S)-4-甲基
唑烷-2-酮(121mg)，获得标题化合物(283mg)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+。
实施例354：3-{3-氰基-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例194中所描述的5-溴-2-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苄腈(425mg)并使用
唑啉-2-酮(104mg)，获得标题化合物(352mg)。
MS(ESI)m/z：432(M+H)+。
实施例355：3-{3-氰基-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4，4-二甲基唑烷-2-酮的合成
通过与实施例110中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例194中所描述的5-溴-2-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苄腈(425mg)并使用4，4-二甲基
唑啉-2-酮(138mg)，获得标题化合物(227mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+。
实施例356：(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{3-氰基-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}唑烷-2-酮的合成
通过与制备例91中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例194中所描述的5-溴-2-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苄腈(1.58g)并使用苯甲酸(R)-2-氧代唑烷-4-基甲酯(906mg)，获得标题化合物(1.56g)。
MS(ESI)m/z：566(M+H)+。
实施例357：(R)-3-{3-氰基-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例92中相同的方式进行反应和处理并且使用在实施例356中所描述的(R)-4-苯甲酰氧基甲基-3-{3-氰基-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮(1.57g)，获得标题化合物(1.06g)。
MS(ESI)m/z：462(M+H)+。
实施例358：(R)-3-{3-氰基-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲氧基甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与制备例93中相同的方式反应和处理并且使用在实施例357中所描述的(R)-3-{3-氰基-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-羟甲基
唑烷-2-酮(600mg)并使用碘甲烷(221mg)，获得标题化合物(339mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+。
实施例359：3-{3-(3-乙酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例201中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例196中所描述的1-乙酰基-3-{5-氯-2-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}咪唑烷-2-酮(342mg)并使用
唑烷-2-酮(61.8mg)，获得标题化合物(13.6mg)。
MS(ESI)m/z：533(M+H)+。
实施例360：3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过柱层析(乙酸乙酯∶甲醇)纯化从实施例359中所述3-{3-(3-乙酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成中同时产生的脱乙酰产物，以得到标题化合物(25.4mg)。
MS(ESI)m/z：491(M+H)+。
实施例361：(R)-3-{3-(3-乙酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例201中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例196中所描述的1-乙酰基-3-{5-氯-2-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}咪唑烷-2-酮(344mg)和在制备例25中所描述的(R)-4-甲基
唑烷-2-酮(61.8mg)，获得标题化合物(51.3mg)。
MS(ESI)m/z：547(M+H)+。
实施例362：(R)-3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成
通过柱层析(乙酸乙酯∶甲醇)纯化从实施例361中所述(R)-3-{3-(3-乙酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮的合成中同时产生的脱乙酰产物，以得到标题化合物(43.3mg)。
MS(ESI)m/z：504(M+H)+。
实施例363：(S)-4-苄基-3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例34中相同的方式进行反应和处理并且使用制备例197中所描述的(S)-4-(4-苄基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸甲酯(142mg)并使用1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(87mg)，获得标题化合物(101.8mg)。
MS(ESI)m/z：470(M+H)+。
实施例364：(R)-4-甲基-3-{4-[4-(3-甲基-5-苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮盐酸盐的合成
通过与制备例67中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例37中所描述的(R)-4-(4-甲基-2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸(1.3g)并使用1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(1.5g)，获得了(R)-3-{4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮(2.6g)。
通过与制备例186中相同的方式进行反应和处理并且使用所获得的(R)-3-{4-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-4-甲基
唑烷-2-酮(535mg)并使用苯基硼酸(183mg)，获得了(R)-4-甲基-3-{4-[4-(3-甲基-5-苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮。将获得的化合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(0.3mL)，并通过过滤收集析出物以得到标题化合物(475mg)。
MS(ESI)m/z：457(M+H)+。
实施例365：3-{4-[4-(2，6-二甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-羰基]苯基}
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例34中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例12中所描述的4-(2-氧代
唑烷-3-基)苯甲酸乙酯(353mg)和在制备例153中所描述的1-(2，6-二甲基吡啶-3-基)哌嗪(287mg)，获得标题化合物(90.2mg)。
MS(ESI)m/z：381(M+H)+。
实施例366：3-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}
唑烷-2-酮的合成
向3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5g)、1-溴-2，4-二甲苯(3.4mL)、碳酸钾(10.6g)和碘化铜(I)(952mg)组成的混合物中加入甲苯(25mL)和N，N’-二甲基乙二胺(1.1mL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化残余物以得到4-(2，4-二甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将获得的4-(2，4-二甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶解于氯仿(10mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(10mL)，并在室温下将该混合物搅拌3小时。通过过滤收集析出物以得到1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-2-酮盐酸盐(3g)。
向1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-2-酮盐酸盐(1.2g)、4-溴-2-甲磺酰基苯甲酸(1.4g)和氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉水合物(DMT-MM)(2.1g)组成的混合物中加入氯仿(7.5mL)、甲醇(7.5mL)和N-甲基吗啉(550μL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂后，通过柱层析(氯仿)纯化残余物以得到4-(4-溴-2-甲磺酰基苯甲酰基)-1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-2-酮(2.24g)。
向4-(4-溴-2-甲磺酰基苯甲酰基)-1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-2-酮(931mg)、
唑烷-2-酮(209mg)、碳酸钾(849mg)和碘化铜(I)(76mg)组成的混合物中加入甲苯(2mL)和N，N’-二甲基乙二胺(90μL)，并将该混合物回流8小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。将残余物通过柱层析(氯仿∶甲醇)纯化并从己烷和乙酸乙酯的混合溶液中重结晶，以得到标题化合物(603mg)。
MS(ESI)m/z：472(M+H)+。
实施例367：3-{4-[(R)-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰苯基}
唑烷-2-酮的合成
向1-溴-2，4-二甲苯(3.8mL)、(R)-4-N-Boc-2-甲基哌嗪(5.0g)、乙酸钯(II)(281mg)、2-(双环己基膦)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(1.19g)和叔丁醇钠的混合物中加入甲苯(50mL)，并将该混合物回流3小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并且蒸发溶剂。通过柱层析(氯仿)纯化残余物以得到(R)-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将该化合物溶解于氯仿(8.0mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(8.0mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将该反应混合物碱化，并用氯仿萃取。蒸发有机层以得到(R)-1-(2，4-二甲基苯基)-2-甲基哌嗪(1.2g)。
通过与制备例67中相同的方式进行反应和处理并且使用(R)-1-(2，4-二甲基苯基)-2-甲基哌嗪(1.2g)和4-溴-2-甲磺酰基苯甲酸(1.7g)，获得了(4-溴-2-甲磺酰基苯基)[(R)-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮(2.0g)。
通过与实施例1中相同的方式进行反应和处理并且使用(4-溴-2-甲磺酰基苯基)[(R)-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮(814mg)并使用
唑烷-2-酮(168mg)，获得标题化合物(327mg)。
MS(ESI)m/z：472(M+H)+。
实施例368：
在制备例14中所描述的3-{4-[4-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)哌嗪-1-羰基]-3-甲磺酰基苯基}
唑烷-2-酮
实施例369：
在制备例24中所描述的苯甲酸(R)-3-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]-3-甲磺酰基苯基}-2-氧代
唑烷-4-基甲酯
实施例370：
在制备例27中所描述的(R)-3-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]苯基}-4-异丙基
唑烷-2-酮
实施例371：
在制备例31中所描述的3-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]-3-甲磺酰基苯基}
唑烷-2-酮
实施例372：
在制备例32中所描述的3-{5-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}
唑烷-2-酮
实施例373：
在制备例33中所描述的(R)-3-{5-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}-4-甲基
唑烷-2-酮
实施例374：
在制备例34中所描述的(R)-3-{5-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基}-4-乙基
唑烷-2-酮
实施例375：
在制备例36中所描述的(R)-3-{6-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基]吡啶-3-基}-4-甲基
唑烷-2-酮
实施例376：3-{3-(3-乙酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例201中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例196中所描述的1-乙酰基-3-{5-氯-2-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}咪唑烷-2-酮(336mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基
唑啉-2-酮(80.3mg)，获得标题化合物(91.3mg)。
MS(ESI)m/z：561(M+H)+。
实施例377：3-{4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过柱层析(乙酸乙酯∶甲醇)纯化从实施例376中所述3-{3-(3-乙酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-[4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成中同时产生的脱乙酰产物，以得到标题化合物(22.7mg)。
MS(ESI)m/z：519(M+H)+。
实施例378：3-{3-(3-乙酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过与实施例201中相同的方式进行反应和处理并且使用在制备例126中所描述的1-乙酰基-3-{5-氯-2-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}咪唑烷-2-酮(653mg)和在制备例43中所描述的5，5-二甲基
唑啉-2-酮(165mg)，获得标题化合物(86.5mg)。
MS(ESI)m/z：535(M+H)+。
实施例379：3-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成
通过柱层析(乙酸乙酯∶甲醇)纯化从实施例378中所述3-{3-(3-乙酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-5，5-二甲基
唑烷-2-酮的合成中同时产生的脱乙酰产物，以得到标题化合物(38.6mg)。
MS(ESI)m/z：493(M+H)+。
实验例1：人TNFα刺激后的THP-1细胞对proMMP-9产生所起的作用
将THP-1细胞(人单核细胞白血病细胞株)在培养基(10％胎牛血清/RPMI1640培养基)中调节至1×107个细胞/mL，并将其分配至96孔多孔板。在37℃/5％CO2的条件下平衡该板，并向其中加入含有人TNFα(终浓度10ng/mL)和试验化合物的培养基。在37℃/5％CO2的条件下温育24小时后，将培养基离心，并且收集培养上清液，对该培养上清液进行以下测定。
培养上清液中proMMP-9的定量
使用市售的测定试剂(GE Healthcare制造，MMP-9，Human，BiotrakELISA系统)，对所收集的培养上清液的proMMP-9浓度进行定量。
proMMP-9抑制率的计算
试验化合物的proMMP-9抑制率根据下式计算：
抑制％＝100-((Test-Min)/(Max-Min)×100)
其中Max是在不加入试验化合物(只加入溶剂)的情况下，通过用人TNFα刺激所诱导的培养上清液的proMMP-9浓度，
Min是在不加入试验化合物(只加入溶剂)并且不用人TNFα刺激的情况下培养上清液的proMMP-9浓度，并且
Test是在加入试验化合物时，通过用人TNFα刺激所诱导的培养上清液的proMMP-9浓度。
另外，从试验化合物浓度为10、100和1,000nmol/L时proMMP-9抑制率的3个点中，计算用于使由人TNFα刺激后的THP-1细胞所导致的proMMP-9产生抑制达50％(IC50值)而必需的试验化合物浓度。
实验例2：THP-1细胞对恒常型proMMP-2产生所起的作用
将THP-1细胞(人单核细胞白血病细胞株)在培养基(10％胎牛血清/RPMI1640培养基)中调节至1×107个细胞/mL，并将其分配至96孔多孔板。在37℃/5％CO2的条件下平衡该板，并向其中加入含有试验化合物的培养基。在37℃/5％CO2的条件下温育24小时后，将培养基离心，并且收集培养上清液，对该培养上清液进行以下测定。
培养上清液中proMMP-2的定量
使用市售的测定试剂(GE Healthcare制造，MMP-2，Human，BiotrakELISA系统)，对所收集的培养上清液的proMMP-2浓度进行定量。
proMMP-2抑制率的计算
试验化合物的proMMP-2抑制率根据下式计算：
抑制％＝1100-((Test/Cont)×100)。
其中Cont是在不加入试验化合物(只加入溶剂)的情况下培养上清液的proMMP-2浓度，Test是在加入试验化合物的情况下培养上清液的proMMP-2浓度。
下面示出了实验例1和2中本发明的实施例化合物的结果。
表1
实验例3：对佐剂诱导大鼠关节炎模型的后爪水肿的抑制作用
从尾根通过皮下施用以0.1mL/体重的剂量，用M.Butyricum(5mg/mL)免疫麻醉后的大鼠(LEW，雄性，6周龄)。在第15日，测量后爪体积(大鼠后爪水肿体积测量装置，Plethysmometer，由Unicom(日本千叶县八千代市)制造，标准：TK-101系列号：101gH1)，并分配大鼠使得每个实验组具有均一的后爪体积。在第15日的分配后立即至第20日以3mg/kg和30mg/kg的剂量一日一次经口施用试验化合物，在第21日再次测量后爪体积。后爪水肿的量是第15日的后爪体积与第21日的后爪体积之间的差值。
下面示出了实验例3中本发明的实施例化合物的结果。
表2
| 试验组 | 剂量 | 后爪水肿体积 |
| 未经处理的正常组 | 0.02±0.05 | |
| 病理学组 | 0.69±0.10 | |
| 实施例化合物8 | 3mg/kg | 0.27±0.17 |
| 实施例化合物8 | 30mg/kg | 0.20±0.18 |
实验例4：对一碘乙酸诱导的大鼠骨关节炎模型的关节损伤的抑制作用
将一碘乙酸溶液(0.3mg/25μL)注射至麻醉大鼠(LEW，雄性，7周龄)的右后爪膝关节腔中。从一碘乙酸注射后立即至第6日以10mg/kg的剂量一日一次经口施用试验化合物。在第7日，取出安乐死后的大鼠的右后爪膝关节，并用10％中性福尔马林溶液固定。制备膝关节的病理学标本，用苏木精-伊红和番红O染色，并在显微镜观察下给关节软骨损伤的状态评分。对于关节损伤评分，将股骨内侧髁和胫骨内侧髁中各病理学观察的变化(软骨表面结节、糜烂/溃疡/纤维性颤动、软骨细胞排列不齐/消失/肥大、番红染色减少)根据Kobayashi等人的方法(Kobayashi K等人，J.Vet.Med.Sci.65，1195 1199 2003)划分为轻度、中度和重度，并以评分1、2和3表示并且合计。另外，确定股骨内侧髁评分和胫骨内侧髁评分的平均数，并将其用作关节损伤评分。
下面示出了实验例4中本发明的实施例化合物的结果。
表3
实验例5：对二硝基苯诱导的大鼠结肠炎模型中大肠重量增加的抑制作用
将二硝基苯溶液(30mg/0.1mL)注射至麻醉大鼠(Wistar，雄性，6周龄)的大肠中。从注射二硝基苯的前一日至第7日以30mg/kg的剂量一日一次经口施用试验化合物。在第8日，从安乐死后的大鼠中分离大肠并测量其湿重。将大肠重量修正为第8日每100g大鼠体重的重量。
下面示出了实验例5中本发明的实施例化合物的结果。
表4
| 试验组 | 剂量 | 大肠重量(g/100g体重) |
| 未经处理的正常组 | 0.215±0.011 | |
| 病理学组 | 0.633±0.041 | |
| 实施例化合物8 | 30mg/kg | 0.457±0.031 |
关于MMP-9，作为前体proMMP-9由受刺激的细胞产生，在细胞外被激活并且作为MMP-9表现出生理学活性。即，对由细胞产生的proMMP-9的抑制所进行的评价表示的是对MMP-9产生的抑制进行的评价。这同样适用于MMP-2，并且对由细胞产生的proMMP-2的抑制所进行的评价表示的是对MMP-2产生的抑制进行的评价。
从表1可以清楚地看出，本发明的化合物对MMP-9产生具有选择性的抑制作用，并且可用作针对自身免疫性疾病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩病)或骨关节炎的高度安全的预防药或治疗药，所述药物显示出因抑制MMP-2产生所致的副作用的抑制表达。
工业实用性
根据本发明，可以提供对MMP-9产生具有选择性抑制作用的化合物、以及含有所述化合物作为有效成分的药剂。
本申请基于在日本提交的专利申请No.2008-276147，其内容全部包含在本文中。
Claims (15)
1.由下式(I)表示的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，
其中A是由下式表示的基团，
其中苯和吡啶任选地具有1个、或者相同或不同的2个或3个取代基，所述取代基选自：碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；巯基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7的酰氨基；总碳数为2-7的烷基氨基羰基；总碳数为4-7的环烷基氨基羰基；环状氨基羰基；碳数为1-6的烷基磺酰氨基；碳数为3-6的环烷基磺酰氨基；碳数为1-6的烷基氨基磺酰基；碳数为3-6的环烷基氨基磺酰基；以及环状氨基磺酰基，右边键与羰基键合并且左边键与氮原子键合，
R1和R2相同或不同，并且各自是氢原子；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；巯基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7并且任选具有取代基的烷氧基羰基；氨基甲酰基；总碳数为2-7的酰氨基；总碳数为2-7的烷基氨基羰基；总碳数为4-7的环烷基氨基羰基；环状氨基羰基；碳数1-6的烷基磺酰氨基；碳数为3-6的环烷基磺酰氨基；碳数为1-6的烷基氨基磺酰基；碳数为3-6的环烷基氨基磺酰基；或环状氨基磺酰基，并且R1和R2不同时表示氢原子，
R3是氢原子；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；巯基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7并且任选具有取代基的烷氧基羰基；羧基；氨基甲酰基；总碳数为2-7的酰氨基；总碳数为2-7的烷基氨基羰基；总碳数为4-7的环烷基氨基羰基；环状氨基羰基；碳数1-6的烷基磺酰氨基；碳数为3-6的环烷基磺酰氨基；碳数为1-6的烷基氨基磺酰基；碳数为3-6的环烷基氨磺酰基；或环状氨磺酰基，
R4a、R4b和R4c各自独立地是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、氧代、或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基，
R5a、R5b和R5c相同或不同，并且各自是氢原子；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；总碳数为2-7并且任选具有取代基的烷氧基羰基；或氧代，
X是：碳原子，R4a、R4b和R4c中的任一者可以与该碳原子键合，但是该碳原子不被氧代取代；或氮原子，当Y是单键时，该氮原子可以被氧化以形成N-氧化物，
Y是单键、羰基或氧原子，
Z1和Z2各自独立地是：碳原子，取代基R3任选地与该碳原子键合；或氮原子，并且
m是1或2。
2.权利要求1所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中A是由下式表示的基团，
其中苯任选地具有1个、或者相同或不同的2个或3个取代基，所述取代基选自：碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；巯基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7的酰氨基；总碳数为2-7的烷基氨基羰基；总碳数为4-7的环烷基氨基羰基；环状氨基羰基；碳数为1-6的烷基磺酰氨基；碳数为3-6的环烷基磺酰氨基；碳数为1-6的烷基氨基磺酰基；碳数为3-6的环烷基氨基磺酰基；以及环状氨基磺酰基，右边键与羰基键合，并且左边键与氮原子键合。
3.权利要求1所述的酰胺衍生物、或其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中A是由下式表示的基团，
其中吡啶任选地具有1个、或者相同或不同的2个或3个取代基，所述取代基选自：碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基；含有1至6个氮原子、氧原子和硫原子，成环原子数为5-10并且任选地具有取代基的杂芳基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰基；总碳数为2-7并且任选地具有取代基的酰氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；巯基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7的酰氨基；总碳数为2-7的烷基氨基羰基；总碳数为4-7的环烷基氨基羰基；环状氨基羰基；碳数为1-6的烷基磺酰氨基；碳数为3-6的环烷基磺酰氨基；碳数为1-6的烷基氨基磺酰基；碳数为3-6的环烷基氨基磺酰基；以及环状氨基磺酰基，右边键与羰基键合，并且左边键与氮原子键合。
4.权利要求1至3中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中作为A的苯和吡啶任选地具有1个、或者相同或不同的2个或3个取代基，所述取代基选自：碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；卤原子；羟基；硝基；氰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7的酰氨基；碳数为1-6的烷基磺酰氨基；以及碳数为3-6的环烷基磺酰氨基。
5.权利要求1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中X是碳原子，R4a、R4b和R4c中的任意一者可以与该碳原子键合，但是该碳原子不被氧代所取代。
6.权利要求1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，其中R1和R2不同时是氢原子，
R3是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，
R4a、R4b和R4c各自独立地是氢原子或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基，
R5a、R5b和R5c相同或不同，为氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基，
X是碳原子，R4a、R4b和R4c中的任意一者可以与该碳原子键合，但是该碳原子不被氧代所取代，
Y是羰基或氧原子，
Z1和Z2各自是碳原子，取代基R3任选地与该碳原子键合，并且
m是1。
7.权利要求1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中X是氮原子，该氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。
8.权利要求1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，其中R1和R2不同时是氢原子，
R3是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，
R4a、R4b和R4c各自独立地是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、或氧代，
R5a、R5b和R5c相同或不同，为氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基，
X是氮原子，该氮原子可以被氧化以形成N-氧化物，
Y是单键，
Z1和Z2各自独立地是：碳原子，取代基R3任选地与该碳原子键合；或氮原子，并且
m是1或2。
9.权利要求1至4和8中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自是碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子或氰基，
R3是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子或氰基，
R4a、R4b和R4c各自独立地是氢原子或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基，
R5a、R5b和R5c相同或不同，并且各自是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基，
X是氮原子，该氮原子可以被氧化以形成N-氧化物，
Y是单键，
Z1和Z2各自独立地是：碳原子，取代基R3任选地与该碳原子键合；或氮原子，并且
m是1或2。
10.一种药物组合物，包含权利要求1至9中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，以及可药用的添加剂。
11.一种用于抑制MMP-9产生的药剂，包含权利要求1至9中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物。
12.一种用于预防和/或治疗自身免疫性疾病或炎症性肠病的药剂，包含权利要求1至9中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物。
13.权利要求12所述的药剂，其中所述自身免疫性疾病是风湿性关节炎、多发性硬化症或系统性红斑狼疮。
14.权利要求12所述的药剂，其中所述炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
15.一种用于预防和/或治疗骨关节炎的药剂，包含权利要求1至9中所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物。
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