CN102159558B - 2-芳基丙酸和其衍生物以及包含所述化合物的药物组合物 - Google Patents

2-芳基丙酸和其衍生物以及包含所述化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(R，S)2-芳基丙酸及衍生物、它们的单一对映体(S)，以及用于预防和治疗因炎症部位多形核嗜中性粒细胞(PMN白细胞)的过度补充而造成的组织损伤的含有所述化合物的药物组合物。本发明提供了用于治疗脑缺血、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、先天性纤维病、肾小球肾炎，和由缺血和再灌注引起的损伤的化合物(通式(I))。

Description

2-芳基丙酸和其衍生物以及包含所述化合物的药物组合物
技术领域
本发明涉及(R，S)2-芳基丙酸和其衍生物、它们的单一(S)对映体，以及用于预防和治疗因炎症部位多形核嗜中性粒细胞(PMN白细胞)的过度补充而造成组织损伤的包含所述化合物的药物组合物。
背景技术
特定的血细胞(巨噬细胞、粒性白细胞、嗜中性粒细胞、多形核细胞)通过称为趋化性的过程沿着刺激剂浓度梯度迁移来响应化学刺激。趋化因子构成了一大类趋化性细胞因子家族，它们通过与属于7TM-GPCRs家族受体的相互作用来发挥其作用。趋化因子系统对调节和控制基础体内平衡和炎性白细胞移动至关重要。趋化因子受体激活的功能性后果包括白细胞移转、脱粒、基因转录、促有丝分裂和细胞凋亡的效果。
其他已知不属于GPCRs家族的趋化性因子包括补体C5a的分解产物、由细菌表面的溶解产生的一些N-甲酰肽或合成起始肽，例如甲酰-甲硫胺酰-亮氨酰-苯丙氨酸(f-MLP)，且主要是各种细胞因子，包括白介素-8(CXCL8)。
CXCL8(细胞白介素-8)是由诸如成纤维细胞、巨噬细胞、内皮和上皮细胞等大多数有核细胞产生的内源性趋化性因子。属于这一趋化性因子家族的是与CXCL8受体CXCR1和CXCR2结合的一系列CXCL8样趋化因子[GROα、β、γ和NAP-2](Chang et al，J.Immunol，148，451，1992)。嗜中性粒细胞是抗细菌感染的第一条防线，因为这些细胞能够从外周血通过内皮连接和组织基体向作用位点迁移(即，沿着趋化性因子浓度梯度)，在那里它们通过攻击微生物，去除损伤细胞并修复组织来起作用(M.A.Goucerot-Podicalo et al.，Pathol.Biol(Paris)，44，36，1996)。
在一些病理条件中，以嗜中性粒细胞的过度补充为标志，在上述位点更严重的组织损伤与嗜中性粒细胞的浸润有关。已广泛论证了嗜中性粒细胞激活在测定与缺血后再灌注和肺部高氧相关损伤中的作用。实验模型[N.Sekidoet al，Nature，365，654，1993 and T.Matsumoto et al，Lab.Investig.，77，119，1997]和临床研究(A Mazzone et al.，Recent Prog.Med.，85，397，1994；G.Receipts et al.，Atheroscl.，91，1，1991)已显示细胞损伤和PMN白细胞浸润之间直接相关，CXCL8是其最特定和有力的激活剂。
在受到急性心肌梗塞侵袭的患者中，显示出CXCL8在引起缺血后再灌注之后损伤中的特定作用(Y.Abe et al.，Br.Heart J.，70，132，1993)。实验研究已显示血管白细胞(在缺血后的早期主要为PMNs，后期为单核细胞/巨噬细胞)向受损脑部的补充和注入，以及促炎细胞因子、趋化因子和粘着分子的表达(U.Dirnagl et al.，Trends Neurosci.，22，391，1999)。激活的PMNs通过引起微血管闭合，以及产生有毒介质如细胞因子、反应性氧和氮的代谢物以及脂类介质而造成脑部受伤(V.Witko-Sarsat et al.，Lab.Invest.，80，617，2000)。已在短暂大脑缺血的动物模型中研究了PMN浸润在缺血性诱导损伤发展中的作用以及降低PMN积累的策略(N.Jiang et al.，Brain Res.，788，25，1998)。已假设包括CXCL8在内的PMN化学引诱物CXC趋化因子牵涉在脑缺血后的白细胞积累和激活(R.M.Ransohoffet al.，Trends Neurosci.，21，154，1998)。事实上，已报道在缺血性中风患者中CXCL8的系统性增加以及CINC类似的短暂增加，并在缺血的脑部区域中观察到了与人类CXCL8相关的CXCL8样大鼠嗜中性粒细胞趋化因子(Y.Yamasaki et al.，Stroke，16，318，1995)。在兔子和大鼠中用抗-CXCL8抗体方法已成功进行了若干神经保护的研究，确认在脑缺血中靶向CXCL8的潜在治疗法(T.Matsumoto et al.，Lab.Invest.，77，119，1997，Y.Yamasaki et al.，Brain Res.，759，103，1997，S.Yamagami et al.，J.Leukoc.Biol，65，744，1999)。
在慢性炎性失调症，如类类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病、多发性硬化和移植排斥的治疗中，靶向趋化因子和/或其受体也是有希望的方法。通过共同作用以诱导炎性反应，粘着分子和趋化因子的复杂网络协调细胞迁移，若干研究已探究了趋化因子受体在慢性病的致病机理中的作用(JJ.Haringmanet al，Ann.Rheum.Dis.，63，1186，2004)。
也已报道多种趋化因子参与若干种皮肤病，如大疱性类天疱疮(BP)、表皮下大疱病的致病机理，这些皮肤病与产生针对半桥粒180KD BP自身抗原(BP180)的自身抗体相关。其中，CXCL8牵涉在人类和实验鼠类BP的炎性过程。在BP患者的皮肤损伤或血浆中检测到高水平的CXCL8，并且在BP的实验小鼠模型中，CXCL8的注射促进在原本耐水疱诱导的C5-或肥大细胞缺陷小鼠中形成水疱(Z.Liu et al.，J.Clin.Invest.，95，1539，1995)。此外，证实BP180抗体介导CXCL8以依赖于剂量和时间的方式从培养的正常表皮角质形成细胞释放(E.Schmidt et al.，J.Invest.Dermatol.115，842，2000)。
如所报道的，CXCL8的生物活性受CXCL8与CXCR1和CXCR2膜受体间相互作用调节，所述CXCR1和CXCR2膜受体属于七次跨膜受体家族并且在人嗜中性粒细胞和若干类型的T-细胞的表面表达(L.Xu et al.，J.LeukocyteBiol，57，335，1995)。虽然已知CXCR1的激活在CXCL8介导的趋化性中起重要作用，但最近推测CXCR2的激活在慢性炎性疾病中也起到病理生理的作用。RA是一种慢性系统性炎性失调，其主要攻击关节，引起常发展为关节软骨损坏和关节的关节强硬的增生性滑膜炎。激活的T-细胞、单核细胞/巨噬细胞和嗜中性粒细胞(PMN)是参与滑膜炎症的主要细胞类型。白细胞通过内皮屏障外渗到滑膜组织和滑液中被认为是RA致病机理的重要事件(Z.Szekanecz et al.，J.Invest.Med.，44，124，1996)。增加的细胞运输由促炎性介质(细胞因子和趋化因子)以及粘着分子的增强表达引起(Z.Szekanecz et al，Sem.Immunol，15，15，2003)。特别地，RA发展中若干趋化性细胞因子直接参与PMNs和单核细胞的补充和激活。CXCL8、CXCL5、CXCL1和CXCL6在RA滑膜炎中的特定致病性作用已完全被证实，并确实与CXC趋化因子在嗜中性粒细胞补充以及促血管生成中的特定作用相关。迄今为止，若干研究支持了这样的概念，即CXCL8和CXCL1是RA中炎症和关节受损的主要介质，并且在RA患者的滑膜组织和滑液中检测到这些趋化因子水平的升高(A.E.Koch et al.，J.Immunol.，147，2187，1991)。类似的证据收集自若干动物模型和通过在兔膝关节注射LPS或尿酸单钠盐晶体诱导的急性关节炎模型，PMNs的补充通过用同时保护避免关节肿胀和组织损伤的中和CXCL8-特异性抗体治疗来阻断(P.L.Podolin et al.，J.Immunol.169，6435，2002)。与中和单一趋化因子活性的试剂形成对比的是，多配基受体拮抗剂，例如CXCR2，能阻断所有通过该受体起作用的介质的活性，这部分克服系统冗余，从而产生更深远的生物效果(KJ.Katschke et al.，Arthritis Rheum.，44，1022，2001)。
对酮洛芬的单一(S)和(R)对映体对外消旋体抗炎活性的贡献的研究，以及对它们在趋化因子调节中作用的研究证实(P.Ghezzi et al.，J.Exp.Pharm.Ther.，287，969，1998)，两个对映体及其盐能够对人PMN白细胞以剂量依赖方式抑制趋化性并增加由CXCL8诱导的胞内Ca2+离子浓度(EP0935961)。随后证实(C.Bizzarri et al.，Biochem.Pharmacol.61，1429，2001)，酮洛芬与属于非甾族类抗炎药(NSAIDs)如氟比洛芬和布洛芬的其它分子均具有对CXCL8生物活性的抑制活性。外消旋混合物，2-芳基丙酸的(R)和(S)对映体被证实为CXCL8诱导的PMN趋化性以及PMN脱粒抑制剂(WO 03/043625)，而对COXs无任何活性。本发明的化合物，无论是外消旋混合物还是(S)对映体仍缺乏对COXs的任何活性，但是如果与前述化合物(在微摩尔范围内具有活性)相比，在苯环的4位被如2-氨基噻唑或2-氨基噁唑等取代的杂环所取代的化合物则对CXCL8诱导的趋化性的抑制是非常有效的(在低纳摩尔范围内具有活性)。(R)酰胺和(R)磺酰胺(WO 01/58852和WO 00/24710)被描述为是PMNs中CXCL8诱导的趋化性的有效抑制剂。
我们惊奇地发现，在苯环的4位被如2-氨基噻唑或2-氨基噁唑等取代的杂环所取代的2-芳基丙酸的(S)酰胺和(S)磺酰胺的衍生物也具有抑制PMN中CXCL8诱导的趋化性的良好生物活性。
发明内容
本发明的新型分子属于一类新型的在4位被2-氨基杂环取代的2-芳基丙酸和衍生物。通过对通式(I)的化合物引入下述取代基，衍生自母体羧酸的(S)酰胺和(S)磺胺类也是良好的CXCL8诱导性趋化性抑制剂。这是惊人的一个方面，因为通常观察到的已经要求专利保护(WO 01/58852和WO 00/24710)的属于另一化学类别的(S)-2-芳基丙酰胺缺乏CXCL8抑制活性。
因此，本发明提供(R，S)-2-芳基-丙酸及通式(I)的衍生物，它们的单一(S)对映体，以及它们药学上可接受的盐，
其中
R1选自
-H和CH3；
X为OH或通式NHR3的残基，
其中
R2选自
-H和线性C1-C4烷基；
R3选自
-H、OH、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基、C1-C5烷氧基，
-被羧基(COOH)取代的直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6苯基烷基，
-通式SO2R4的残基，其中R4为C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基；
Y是选自以下的杂原子
-S、O和N；
Z是选自以下的残基
-卤原子、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C4酰氨基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、苯甲酰基、直链或支链C1-C8烷烃磺酸酯、直链或支链C1-C8烷烃磺酰胺、直链或支链C1-C8烷基磺酰甲基。
本发明的优选化合物是那些化合物，其中：
R1为CH3；
R2选自
-H和CH3；
X为OH；
Y选自
-S和O；
Z选自
-卤原子、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、卤代C1-C3烷基、苯甲酰基、直链或支链C1-C8烷烃磺酸酯、直链或支链C1-C8烷烃磺酰胺。
本发明的优选化合物为：
1-2-[4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基苯基]丙酸；
2-2-甲基-2-(4{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；
3-(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；
3a-(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸钠盐；
4-2-{4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸；
5-(2S)-2-{4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸；
6-2-{4-[(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸；
7-(2S)-2-{4-[(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸；
8-2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；
9-(2S)-2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；
10-(2S)-N-羟基-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
11-(2S)-N-(甲基磺酰基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
12-(2S)-N-[(三氟甲基)磺酰基]-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
13-(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
14-(2S)-2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
15-(2S)-2-{4-[(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基}苯基)丙酰胺；
16-(2R)-2-{[(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰基]氨基}丙酸；
17-(2S)-3-甲基-2-{[(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰基]氨基}丁酸；
18-2-{4-[(4-三氟甲基)-噁唑-2-基]氨基}苯基丙酸；
19-(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；
20-(2S)-2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；
21-(2S)-N-(甲基磺酰基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
22-(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
23-(2S)-2-(4-{甲基-[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
24-(2S)-2-{[(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰基]氨基}丙酸；
25-(2S)-N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺。
上列中最优选的化合物是化合物3[(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸]及相关的钠盐3a。
本发明通式(I)的化合物通常用有机和无机的药学上可接受的碱以所述化合物的加成盐的形式分离出来。这样的碱的实例有：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、(D，L)-赖氨酸、L-赖氨酸、缓血酸胺(tromethamine)。
在体外评价通式(I)的本发明化合物对抑制由CXCL8和GRO-α片段诱导的多形核白细胞(以下称PMNs)和单核细胞(monocytes)趋化性的能力。为此目的，为了从取自健康成年志愿者的肝素化的人血中分离PMNs，通过在葡聚糖中沉降的方式除去单核细胞(mononucleates)(WJ.Ming et al，J.Immunol，138，1469，1987)。细胞活力用台盼蓝排除计算，而循环多形核细胞的比例在Diff Quick染色后在细胞离心液(centocentrifugate)上估计。
在CXCL8诱导的趋化性分析中，人重组CXCL8(Pepro Tech)用作趋化性实验中的刺激剂：为了获得将来要用HBSS稀释为10-9M浓度的10-5M的储存溶液，将冻干的蛋白质溶于含0.2％牛血清白蛋白(BSA)的一定体积的HBSS中，以用于趋化性检测。
GRO-α诱导的趋化性抑制用相似的分析来评价。
在趋化性实验中，PMNs与本发明通式(I)的化合物一起在含5％CO2的气氛中在37℃下孵育15分钟。在趋化性分析中(W.Falket et al.，J.Immunol.Methods，33，239，1980)使用孔隙率为5μm并具有适于复制的微腔的无PVP过滤器。
本发明通式(I)的化合物在10-6到10-10M的浓度范围内评价；为此，将它们以相同的浓度加入到微腔的下部孔和上部孔。根据已公开的方法(J.VanDamme et al.，Eur.J.Immunol.，19，2367，1989)评价本发明通式(I)的化合物抑制人单核细胞趋化性的能力。
与C5a(10-6M)或f-MLP(10-6M)诱导的趋化性相比，本发明全部化合物显示出对CXCL8诱导的趋化性的抑制有高度的选择性。
根据已公开方法(Patrignani et al.，J.Pharmacol.Exper.Ther.，271，1705，1994)的在全血中进行的离体评价，发现通式(I)的化合物作为环加氧酶的抑制剂完全无效。事实上，本发明的化合物在10-5到10-6M的浓度范围内并不干扰用脂多糖(LPS，1μg/ml)刺激的鼠类巨噬细胞中PGE2的产生。
由于所述2-芳基-丙酸及衍生物的外消旋体和(S)对映体中缺乏对COX抑制活性，本发明的化合物代表2-芳基-丙酸及衍射物的新型实例，它们具有用于在与CXCL8诱导的过度的嗜中性粒细胞趋化性和激活相关的病理中的治疗用途的必要特征。
因此，本发明另一个目的是通式(I)的化合物在治疗涉及CXCL8诱导的人PMNs趋化性的疾病中的用途。
本发明的化合物具体用于抑制和治疗由于缺血/再灌注引起的损伤，特别是保护以避免由暂时性大脑的大脑中动脉(MCA)阻塞引起的功能性损伤。特别地，在通过大脑中动脉(MCA)阻塞诱导的暂时大脑缺血的大鼠模型中，评价化合物3a的有效性。研究了3a对大脑髓过氧物酶(MPO)活性、PMN浸润的标记物、脑损伤和神经缺陷的短期效果(24小时)。此化合物在降低PMN浸润、梗塞尺寸和显著改善神经功能方面有效。
此外，考虑到以上讨论的实验事实以及CXCL8及其同源物在涉及嗜中性粒细胞激活和浸润过程中的作用，本发明的化合物对治疗诸如大疱性类天疱疮、类类风湿性关节炎(M.SeIz et al.，J.Clin.Invest.，87，463，1981)、先天性纤维病(E.J.Miller，previously cited，and P.C.Carre et al.，J.Clin.Invest.，88，1882，1991)和肾小球肾炎(T.Wada et al.，J.Exp.Med.，180，1135，1994)等慢性疾病是有效的。
因此，本发明另一个目的是提供
通式(I)化合物在治疗由缺血和再灌注引起的损伤、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、先天性纤维病、肾小球肾炎中的用途，以及特别是在治疗暂时性大脑缺血中的用途。
包括本发明化合物及其适宜载体的药物组合物也在本发明的范围内。
本发明的化合物以及常规使用的辅助剂、载体、稀释剂或赋形剂实际可为药物组合及其单位剂量的形式，并且可以此形式用作固体如片剂或填充的胶囊，或液体如溶液、悬浮液、乳液、酏剂，或填充有溶液、悬浮液、乳液或酏剂的胶囊，全部为口服用途；或者可采用用于非肠道(包括皮下)用途的无菌注射溶液形式。这样的药物组合及其单位剂量形式可包括常规比例的成分，可具有也可不具有其他活性化合物或成分，并且这样的单位剂量形式可包含与准备采用的每日剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。
当作为药物使用时，本发明的酸类化合物通常以药物组合物的形式给药。这样的组合物可以药物领域公知的方式制备并包含至少一种活性化合物。通常，本发明的化合物以药物有效量给药。化合物的实际给药量通常由医生根据相关情况决定，包括待治疗的病症，所选的给药途径，具体给药的化合物，个体患者的年龄、体重以及反应，患者症状的严重性等。
本发明的药物组合物可通过各种途径给药，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌肉和鼻内。根据所需的递送途径，本发明的化合物优选配制为可注射的或口服的组合物。用于口服给药的组合物可采用散装液体溶液或悬浮液，或散装粉末的形式。然而，更常用地，组合物以单位剂量形式提供以便精确地定量给药。术语“单位剂量形式”指物理上离散的适于作为单元剂量用于人类受试者和其他哺乳动物的单位，每个单位包含经计算产生预期治疗效果的预定量的活性物质以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填、预测定的安瓿瓶或注射器，或者固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中，所述酸类化合物通常是少量组分(从约0.1到约50wt％，或优选从约1到约40wt％)，剩余为各种有助于形成预期定量给药形式的媒介物(vehicles)或载体以及工艺助剂。
适于口服给药的液体形式可包括合适的含水或不含水的含有缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂等的媒介物。液体形式，包括下述可注射的组合物，总是在暗处贮存以避免任何光催化作用，如过氧化氢或过氧化物的形成。固体形式可包括如任何以下成分或相似性质的化合物：粘结剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如褐藻酸、羧甲基淀粉钠(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔味调味剂。
可注射的组合物通常基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲的盐水或其他本领域已知的可注射的载体。如上面提及的，在这样的组合物中，通式(I)的酸类衍生物通常为少量组分，经常在0.05至10wt％的范围内，其余为可注射的载体等。平均每日剂量取决于各种因素，例如疾病的严重性和患者的条件(年龄、性别和体重)。所述剂量通常在每天1毫克或几毫克到1500毫克通式(I)的化合物的范围内变化，可选地分为若干次给药。可以较高剂量给药也是因为在长时间段内本发明化合物的低毒性。
上述用于口服给药的或可注射的组合物的组分仅仅是代表性的。其它材料以及工艺技术等在“Remington′s Pharmaceutical Sciences Handbook”，18thEdition，1990，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania的第8部分中给出，所述内容通过引用合并于此。
本发明的化合物也可以持续释放形式或持续释放药物递送系统的形式给药。持续释放材料的代表性描述可在上述并入本文的Remington′sHandbook的内容中找到。
本发明将通过以下实施例的方式进行说明，这些实施例不是构建用于限制本发明的范围。
通式(I)化合物的制备用已知的制备上述酸类化合物以及相关酰胺类和磺酰胺类化合物的合成方法进行。外消旋和(S)对映体化合物的关键中间体是外消旋的和(S)对映体甲基2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸酯和甲基2-[4-(氨基甲酰基氨基)苯基]丙酸酯，它们被转化为相关的4-杂环衍生物，水解为羧酸，并随后与磺酰胺和胺结合以提供通式(I)的化合物。
具体实施方式
实验部分
缩写表：
CH2Cl2：二氯甲烷；CHCl3：氯仿；Et2O：乙醚；AcOH：乙酸；THF：四氢呋喃；LiHMDS：六甲基二硅基氨基锂；CDI：1，1’-羰基二咪唑：SOCl2：亚硫酰二氯；TEA：三乙胺。
中间体的制备：
(2S)-2-(4-氨基苯基)丙酸甲酯用市售的外消旋的2-(4-硝基苯基)丙酸根据已知过程进行旋光拆分(Akgun H.et al，Arzneim.-Forsch./Drug Res.，46(11)，891，1996)，然后在甲醇中用Fe/HCl将硝基还原为胺而获得。
2-(4-氨基苯基)丙酸甲酯直接通过在甲醇中用Fe/HCl将2-(4-硝基苯基)丙酸还原而获得。
(S)-甲基2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸酯
在500ml装配有冷凝器和磁力搅拌器的圆底烧瓶中，在室温下将(2S)-2-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(17.5g，98mmol)溶于甲苯(300ml)中并将浓H2SO4(2.6ml，50mmol)缓慢加入此溶液中。加入硫氰酸钠(10.29g，128mmol)，并使反应混合物回流24小时。在室温下冷却后，将溶液用饱和的NH4Cl溶液(2×100ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发以得到粗品，将粗品用快速层析柱(正己烷/EtOAc 1/1)纯化后，提供纯的(S)-甲基2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸酯(10.7g，48.4mmol)白色固体(49％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(bs，1H，CSNH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)，6.20(bs，2H，CSNH2)，3.75(m，1H)，3.65(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
(S)-甲基2-[4-(氨基甲酰氨基)苯基]丙酸酯
按照与上述制备(S)-甲基2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸酯相同的过程，但以(2S)-2-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(98mmol)和氰酸钠(128mmol)为起始原料，检查后，分离(S)-甲基2-[4-(氨基甲酰氨基)苯基]丙酸酯白色固体(59％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.90(bs，1H，CONH)，7.55(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)，6.50(bs，2H，CONH2)，3.75(m，1H)，3.60(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸甲酯
按照与上述制备(S)-甲基2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸酯相同的过程，但以2-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(98mmol)为起始原料，检查后，分离2-[4-(氨基甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯白色固体(74％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(bs，1H，CSNH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)，6.20(bs，2H，CSNH2)，3.75(m，1H)，3.65(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
2-[4-(氨基甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯
按照与上述制备(S)-甲基2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸酯相同的过程，但以2-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(98mmol)和氰酸钠(128mmol)为起始原料，检查后，分离2-[4-(氨基甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯白色固体(65％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.90(bs，1H，CONH)，7.55(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)，6.50(bs，2H，CONH2)，3.75(m，1H)，3.60(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
实施例
2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(1)
在250ml装配有冷凝器和磁力搅拌器的圆底烧瓶中，在室温下用3-溴-1，1，1-三氟-丙-2-酮(5ml，48.4mmol)处理2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸甲酯(10.7g，48.4mmol)的1，4-二噁烷(200ml)溶液，并使反应混合物回流2小时。在室温冷却后，在真空下蒸馏溶剂，将剩余物溶于CH2Cl2(200ml)中，并用饱和的NaHCO3溶液(3×100ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发以得到黄色油状的纯的2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸甲酯(12.8g，38.7mmol)(80％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.65(s，1H，NH)，7.30(m，4H)，7.05(s，1H)，3.75(q，1H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
将2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸甲酯(12g，36.28mmol)的AcOH(50ml)和37％HCl(17.5ml)溶液回流12小时。在室温冷却后，蒸发溶剂并将粗品溶于CH2Cl2(200ml)，用水(3×100ml)和盐水(3×100ml)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，并在真空下蒸发溶剂。所得浅黄色油在正己烷(150ml)中浆状化过夜。通过过滤获得白色固体状的纯化合物1(7.8g，24.67mmol)(68％，由甲酯中间体获得)。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.25(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.00(s，1H)，3.80(q，1H，J＝7Hz)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
2-甲基-2-(4{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(2)
将三氟乙酰氯(3mmol)鼓泡到无水THF(5ml)中的2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸酯(0.5g，1.5mmol)和K2CO3(0.41g，3.0mmol)的混合物中。使反应混合物回流4小时。起始材料消失后并在室温冷却后，在真空下蒸发THF，并将残余物溶于CH2Cl2(10ml)和H3PO4/H2PO4 -缓冲溶液(pH＝2.0，10ml)中。将混合物转移到分液漏斗中，将两相分离并将有机相再用相同的缓冲液(3×5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在真空下蒸发以得到透明油状的纯的2-(4{(三氟乙酰基)[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸甲酯(0.60g，1.4mmol)(94％)。
根据已知方法用正丁基锂(1.6M正己烷中，63mmol)处理1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(64mmol)来制备LiHMDS。在T＝-78℃下向LiHMDS(1.4mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加2-(4{(三氟乙酰基)[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸酯(0.60g，1.4mmol)的无水THF(2ml)溶液；所得混合物搅拌1小时，加入碘代甲烷(62μl，1.5mmol)，并将所得溶液在室温搅拌过夜。加入Et2O(10ml)和H3PO4/H2PO4 -缓冲溶液(pH＝2.0，10ml)。相分离，并用Et2O(3×5ml)抽提水相；收集的有机提取物用无水Na2SO4干燥，并在真空下蒸发以得到粗品，用快速色谱柱纯化粗品后，提供黄色油状的纯的2-甲基-2-(4{(三氟乙酰基)[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸甲酯(0.40g，0.91mmol)(65％)
向甲酯的THF(5ml)溶液中加入1M NaOH(2.0ml)，并将反应混合物回流过夜。在室温冷却后，用H3PO4ZH2PO4 -缓冲溶液(pH＝2.0，5ml)萃取(quenched)并转移到分液漏斗中。相分离，并用CH2Cl2(3×5mL)抽提水相；收集的有机提取物用无水Na2SO4干燥，并在真空下蒸发以得到蜡质黄色固体状的纯的化合物2(0.29g，0.88mol)(97％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ12.20(bs，s，COOH)，9.25(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.00(s，1H)，1.55(s，6H)。
(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(3)
按照与上述制备化合物1相同的方法，但以(S)-甲基2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸酯(10.7g，48.4mmol)为起始物，检测并甲酯水解后，分离得到白色固体状化合物3(12.24g，38.72mmol)(80％)。
[α]D＝+37(c＝1.2；CH3OH)；1H-NMR(CDCl3)：δ9.25(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.00(s，1H)，3.80(q，1H，J＝7Hz)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸钠(3a)
在100ml装配有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将化合物3(7.62g，22.9mmol)悬浮于水(30ml)中，并缓慢加入2N NaOH(11.45ml，22.9mol)。所得暗红色溶液在室温下搅拌1小时，在0.45μ过滤器上过滤并冻干。得到纯的白色固体状(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸钠3a(7.51g，22.2mmol)(97％)。
熔点142-145℃.[α]D＝-8.7(c＝0.62；CH3OH)；1H-NMR(D2O)：δ9.00(bs，1H，NH)，7.30(m，4H)，7.28(s，1H)，3.55(q，1H，J＝7Hz)，1.35(d，3H，J＝7Hz)。
2-{4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸(4)
按照与上述制备化合物1相同的方法，但以2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸甲酯(4.98g，20mmol)和1-氯-丙-2-酮(2.13ml，26mmol)为起始物，检测并甲酯水解后，纯的化合物4(2.5g，9.5mmol)通过过滤分离(49％总产率，来自2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸甲酯)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.25(bs，1H，NH)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，6.60(s，1H)，3.65(q，1H，J＝7Hz)，2.25(s，3H)，1.35(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-2-{4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸(5)
按照与上述制备化合物4相同的方法，但以(S)-甲基2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸酯(10g，45.23mmol)为起始物，检测并甲酯水解后，分离得到白色固体状化合物5(10.72g，33.9mmol)(75％)。
[α]D＝+20(c＝0.2；CH3OH)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.25(bs，1H，NH)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，6.60(s，1H)，3.65(q，IH，J＝7Hz)，2.25(s，3H)，1.35(d，3H，J＝7Hz)。
2-{4-[(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸(6)
按照与上述制备化合物1相同的方法，但以2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸甲酯(2.49g，10mmol)和1-溴频哪酮(1.75ml，13mmol)为起始物，检测并甲酯水解后，纯的化合物6(1.75g，5.7mmol)通过过滤分离(38％总产率，来自2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸甲酯)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.20(bs，1H，NH)7.55(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)，6.45(s，1H)，3.60(q，1H，J＝7Hz)，1.35(d，3H，J＝7Hz)，1.25(s，9H)。
(2S)-2-{4-[(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸(7)
按照与上述制备化合物6相同的方法，但以(S)-甲基2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸酯(10g，45.23mmol)为起始物，检测并甲酯水解后，分离得到白色固体状化合物7(11.14g，36.6mmol)(81％)。
[α]D＝+25.8(c＝1；CH3OH)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.20(bs，1H，NH)7.55(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)，6.45(s，1H)，3.60(q，1H，J＝7Hz)，1.35(d，3H，J＝7Hz)，1.25(s，9H)。
2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(8)
向无水CH2Cl2(5ml)的中间体2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸甲酯(0.1g，0.303mmol)和CsOH*H2O(0.046g，2.75mmol)的溶液中加入碘代甲烷(17.5μl，0.275mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用H3PO4/H2PO4 -缓冲溶液(pH＝2.0，10ml)萃取后，将反应混合物转移到分液漏斗中，两相分离，并用CH2Cl2(3×10mL)抽提水相；收集的有机提取物用无水Na2SO4干燥，并在真空下蒸发以得到粗品，将粗品通过快速色谱柱纯化后得到纯的黄色油状的2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸甲酯(0.074g，0.215mmol)(71％)。
向甲酯的THF(5ml)溶液中加入1M NaOH(1.4ml)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。用H3PO4/H2PO4 -缓冲溶液(pH＝2.0，5ml)萃取后，将反应混合物转移到分液漏斗中，两相分离，并用CH2Cl2(3×5mL)抽提水相；收集的有机提取物用无水Na2SO4干燥，并在真空下蒸发以得到纯的浅黄色固体状的化合物8(0.070g，0.214mol)(97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.50-7.30(m，5H)；3.70(q，1H，J＝7Hz)；3.45(s，3H)；1.35(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(9)
按照与上述制备化合物8相同的方法，但以(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸甲酯(0.1g，0.303mmol)为起始物，检测后，分离得到黄色玻璃状固体的化合物9(0.055g，0.168mmol)(55％)。
[α]D＝+21(c＝0.5；CH3OH)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.50-7.30(m，5H)；3.70(q，1H，J＝7Hz)；3.45(s，3H)；1.35(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-N-羟基-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺(10)
在25ml装配有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，在室温下搅拌盐酸羟胺(0.046g，0.66mmol)和TEA(121μl，0.88mmol)的CHCl3(2ml)溶液15分钟。
单独将化合物3(0.070g，0.22mmol)的SOCl2(3ml)溶液回流3小时。在室温下冷却后，将过量的SOCl2在真空下蒸馏除去，并将粗品酰氯用CHCl3(5ml)稀释，然后在T＝0℃缓慢滴加到羟胺溶液中。除去冰浴后，继续搅拌反应混合物2.5小时，然后在CHCl3(30ml)中稀释，用10％KHSO4(3×10ml)，盐水(3×10ml)洗涤，并用无水Na2SO4干燥以得到粗品，将粗品通过快速色谱柱纯化后得到纯的白色蜡状固体的化合物10(0.050g，0.15mmol)(68％)。
[α]D＝+23.5(c＝0.5；CH3OH)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.5(bs，1H，NH)，7.60(s，1H)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.30(bs，1H，OH)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，6.75(bs，1H，CONH)，3.50(q，1H，J＝7Hz)，1.40(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-N-(甲基磺酰基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺(11)
向(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(3)(0.1g，0.32mmol)的无水CH2Cl2(2ml)溶液中加入CDI(0.055g，0.34mmol)，并将所得溶液在T＝0℃下搅拌1小时。移去冰-水浴后，加入甲烷磺酰胺(0.032g，0.34mmol)和TEA(40μl，0.29mmol)，在室温下搅拌所得混合物12小时。起始材料完全消失后，加入H3PO4/H2PO4 -缓冲溶液(pH＝2.0，5ml)，并将反应混合物转移到分液漏斗中。两相分离，并相同的缓冲液(3×5mL)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在真空下蒸发以得到粗品，将粗品通过快速色谱柱纯化。分离得到纯的黄色油状的化合物11(0.089g，0.23mmol)(71％)。
[α]D＝+46.7(c＝0.5；CH3OH)；1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(bs，1H，NH)，7.55(bs，1H，CONH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.10(s，1H)，3.65(q，1H，J＝7Hz)，3.25(s，3H)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-N-[(三氟甲基)磺酰基]-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺(12)
按照与上述制备化合物11相同的方法，但以(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(3)(0.1g，0.32mmol)和三氟甲烷磺酰胺(0.051g，0.34mmol)为起始物，检测后，分离得到白色固体状的化合物12(0.078g，0.24mmol)(75％)。
熔点90°-95℃；[α]D＝+32.2(c＝0.5；CH3OH)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.45(bs，1H，NH)，7.60(s，1H)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，3.45(q，1H，J＝7Hz)，1.25(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺(13)
按照与上述制备化合物11相同的方法，但以(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(3)(0.2g，0.63mmol)和无水NH3为起始物，检测后，分离得到浅黄色固体状的化合物13(0.19g，0.61mmol)(97％)。
熔点204°-205℃；[α]D＝+11.25(c＝1；CH3OH)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.45(bs，1H，NH)，7.60(s，1H)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.30(bs，1H，CONH)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，6.75(bs，1H，CONH)，3.50(q，1H，J＝7Hz)，1.30(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺(14)
按照与上述制备化合物13相同的方法，但以(2S)-2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(9)(0.1g，0.30mmol)为起始物，检测后，分离得到浅黄色固体状的化合物14(0.096g，0.29mmol)(97％)。
[α]D＝+7.8(c＝0.5；CH3OH)；1H-NMR(CDCl3)：δ7.45-7.30(m，4H)，6.85(s，1H)，5.35(bs，2H，CONH2)，3.65(q，1H，J＝7Hz)，3.55(s，3H)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-2-{4-[(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基}苯基)丙酰胺(15)
按照与上述制备化合物13相同的方法，但以(2S)-2-{4-[(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸(7)(0.1g，0.33mmol)为起始物，检测后，分离得到浅白色固体蜡样的化合物15(0.097g，0.32mmol)(98％)。
[α]D＝+10(c＝0.5；CH3OH)；1H-NMR(CDCl3)：δ10.45(bs，1H，NH)，7.35(d，2H，J＝7Hz)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，6.20(s，1H)，5.30(bs，2H，CONH2)，3.55(q，1H，J＝7Hz)，1.55(d，3H，J＝7Hz)，1.30(s，9H)。
(2R)-2-{[(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰基]氨基}丙酸(16)
将(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(3)(0.1g，0.32mmol)和CDI(0.054g，0.33mmol)的无水CH2Cl2(5ml)的冷却溶液在T＝0-5℃下搅拌1小时。移去冰-水浴后，在剧烈搅拌下，加入盐酸D-丙氨酸甲基酯(0.045g，0.32mmol)和TEA(90μL，0.65mmol)的混合物，所得混合物在室温下搅拌过夜。当起始材料完全消失时，加入H3PO4/H2PO4 -缓冲液(pH＝2.0，5ml)，并将反应混合物转移到分液漏斗中。两相分离，用同样的缓冲液(3×5mL)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在真空下蒸发以得到粗品，将粗品通过快速色谱柱纯化。分离得到纯的黄色油状的(2R)-2-{[(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰基]氨基}丙酸甲酯(0.1g，0.25mmol)(78％)。
向甲酯(0.1g，0.25mmol)的1，4-二氧六环(5ml)溶液中加入1MNaOH(0.25ml)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。用H3PO4/H2PO4 -缓冲液(pH＝2.0，5ml)萃取后，将反应混合物转移到分液漏斗中，两相分离，用CH2Cl2(3×5ml)提取水层；收集的有机提取物用无水Na2SO4干燥，并在真空下蒸发以得到纯的白色蜡状固体的化合物16(0.093g，0.29mmol)(97％)。
[α]D＝+28.7(c＝0.5；CH3OH)；1H-NMR(CDCl3)：δ9.45(bs，1H，NH)，7.30-7.15(m，4H)，7.00(s，1H)，6.35(bs，1H，CONH)，4.45(m，1H)3.50(q，1H，J＝7Hz)，1.45(d，3H，J＝7Hz)，1.35(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-3-甲基-2-{[(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰基]氨基}丁酸(17)
按照与上述制备化合物16相同的方法，但以(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(3)(0.18g，0.57mmol)和盐酸L-缬氨酸甲基酯(0.095g，0.57mmol)为起始物，检测后，分离得到白色固体状的化合物17(0.093g，0.23mmol)(69％)。
熔点99-101℃；1H-NMR(CDCl3)：δ10.40(bs，1H，NH)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.00(s，1H)，5.85(bs，1H，CONH)，4.70(m，1H)3.75(q，1H，J＝7Hz)，2.30(m，1H)，1.65(d，3H，J＝7Hz)，0.90(d，3H，J＝7Hz)，0.75(d，3H，J＝7Hz)。
2-{4-[(4-三氟甲基)-噁唑-2-基]氨基}苯基丙酸(18)
按照与上述制备化合物1相同的方法，但以中间体2-[4-(氨基甲酰氨基)苯基]丙酸甲酯(10g，45mmol)为起始物，检测并甲酯水解后，浅棕色油状化合物18(9.32g，31.05mmol)通过分离得到(69％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.45(bs，1H，COOH)，10.45(s，1H，NH)，8.35(s，1H)，7.45(d，2H，J＝7Hz)；7.25(d，2H，J＝7Hz)；3.70(m，1H)；1.25(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(19)
按照与上述制备化合物3相同的方法，但以中间体(2S)-甲基2-[4-(氨基甲酰氨基)苯基]丙酸酯(5g，22.5mmol)为起始物，检测并甲酯水解后，浅棕色油状化合物19(3.38g，11.25mmol)通过分离得到(50％)。
[α]D＝+54(c＝0.5；EtOAc)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.45(bs，1H，COOH)，10.45(bs，1H，NH)，8.35(s，1H)，7.45(d，2H，J＝7Hz)；7.25(d，2H，J＝7Hz)；3.70(m，1H)；1.25(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(20)
按照与上述制备化合物9相同的方法，但以(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸甲酯(0.1g，0.32mmol)为起始物，检测并甲酯水解后，浅棕色油状化合物20(0.053g，0.17mmol)通过分离得到(53％)。
[α]D＝+38(c＝1；EtOAc)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.45(bs，1H，COOH)，8.35(s，1H)，7.45-7.25(m，4H)；3.80(m，1H)；3.40(s，3H)；1.40(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-N-(甲基磺酰基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺(21)
按照与上述制备化合物11相同的方法，但以(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(19)(0.1g，0.33mmol)为起始物，检测后，黄色油状化合物21(0.084g，0.23mmol)通过分离得到(70％)。
[α]D＝+39(c＝0.5；丙酮)；1H-NMR(CDCl3)：δ11.25(bs，1H，NHSO2CH3)；9.45(bs，1H，NH)，7.50(m，3H)，7.15(d，2H，J＝7Hz)；3.65(m，1H)；3.10(s，3H)，1.40(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺(22)
按照与上述制备化合物13相同的方法，但以(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(19)(0.2g，0.67mmol)为起始物，检测后，黄色油状化合物22(0.195g，0.65mmol)通过分离得到(97％)。
m.p 119°-121℃；[α]D＝+36(c＝1；EtOAc)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.45(bs，1H，NH)，8.35(s，1H)，7.45(d，2H，J＝7Hz)；7.25(d，2H，J＝7Hz)；6.80(bs，2H，CONH2)；3.50(m，1H)；1.25(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-2-(4-{甲基-[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺(23)
按照与上述制备化合物13相同的方法，但以(2S)-2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(20)(0.065g，0.21mmol)为起始物，检测后，纯的黄色油状化合物23(0.062g，0.20mmol)通过分离得到(95％)。
[α]D＝+18(c＝0.64；CH2Cl2)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，7.45(d，2H，J＝7Hz)；7.25(d，2H，J＝7Hz)；6.80(bs，2H，CONH2)；3.50(m，1H)；3.40(s，3H)；1.25(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-2-{[(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰基]氨基}丙酸(24)
按照与上述制备化合物16相同的方法，但以(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(19)(0.118g，0.39mmo1)和盐酸L-丙氨酸甲基酯(0.035g，0.39mmo1)为起始物，检测并甲酯水解后，纯的浅黄色油状化合物24(0.112g，0.29mmo1)通过分离得到(75％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.60(bs，1H，NH)；7.70(s，1H)，7.45(m，4H)，6.00(bs，1H，CONH)，4.60(m，1H)；3.70(m，1H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)，1.35(d，3H，J＝7Hz)。
(2S)-N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺(25)
按照与上述制备化合物13相同的方法，但以(2S)-2-{[(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰基]氨基}丙酸(24)(0.1g，0.27mmo1)为起始物，检测后，透明油状化合物25(0.103g，0.28mmo1)通过分离得到(93％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.60(bs，1H，NH)；7.70(s，1H)，7.45(m，4H)，6.00(bs，1H，CONH)，5.25(bs，2H，CONH2)4.60(m，1H)；3.70(m，1H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)，1.35(d，3H，J＝7Hz)。
表1.优选化合物的生物活性
*在10-8M测定

Claims (9)

1.一种通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1选自
-H和CH3；
R2选自
-H和线性C1-C4烷基；
X为OH或通式NHR3的残基，其中
R3选自
-H、OH、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基、C1-C5烷氧基；
-被羧基(COOH)取代的直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6苯基烷基；
-通式SO2R4的残基，其中R4为C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基；
Y是选自以下的杂原子：
-S、O；
Z是选自以下的残基：
-卤原子、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C4酰氨基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、苯甲酰基、直链或支链C1-C8烷烃磺酸酯、直链或支链C1-C8烷烃磺酰胺、直链或支链C1-C8烷基磺酰甲基，
或所述化合物为(2S)-N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中与通式I的苯环连接的碳原子为S构型。
3.根据权利要求1-2所述的化合物，
其中
R1为CH3；
R2选自
-H和CH3；
X为OH；
Y选自
-S和O；
Z选自
-卤原子、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、卤代C1-C3烷基、苯甲酰基、直链或支链C1-C8烷烃磺酸酯、直链或支链C1-C8烷烃磺酰胺。
4.根据权利要求1-2所述的化合物，选自：
2-[4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基苯基]丙酸；
2-甲基-2-(4{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；
(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；
(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸钠盐；
2-{4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸；
(2S)-2-{4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸；
2-{4-[(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸；
(2S)-2-{4-[(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸；
2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；
(2S)-2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；
(2S)-N-羟基-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2S)-N-(甲基磺酰基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2S)-N-[(三氟甲基)磺酰基]-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2S)-2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2S)-2-{4-[(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酰胺；
(2R)-2-{[(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰基]氨基}丙酸；
(2S)-3-甲基-2-{[(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰基]氨基}丁酸；
2-{4-[(4-三氟甲基)-噁唑-2-基]氨基}苯基丙酸；
(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；
(2S)-2-(4-{甲基[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；
(2S)-N-(甲基磺酰基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2S)-2-(4-{甲基-[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2S)-2-{[(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰基]氨基}丙酸；
(2S)-N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺。
5.根据权利要求1-2所述的化合物为(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸。
6.一种药物组合物，包括根据权利要求1所述的化合物与其适宜载体的混合物。
7.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗涉及CXCL8诱导的人类PMNs趋化性的疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗暂时性大脑缺血、由缺血和再灌注引起的损伤、大疱性类天疱疮、先天性纤维病和肾小球肾炎的药物中的应用。
9.一种根据权利要求1所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：将(R，S)或(S)甲基2-[4-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸酯，或者(R，S)或(S)甲基2-[4-(氨基甲酰氨基)苯基]丙酸酯转化为相关的4-杂环衍生物；随后水解成X为OH的通式(I)的羧酸，与磺酰胺或胺反应以提供X为NHR3的通式(I)的化合物，其中R3如权利要求1中的定义。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20130231340A1 (en) 2012-03-02 2013-09-05 Sareum Limited Pharmaceutical compounds
US10561676B2 (en) * 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
MX369974B (es) * 2013-09-03 2019-11-27 Sareum Ltd Compuestos farmaceuticos.
AR103399A1 (es) * 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
EP3117835A1 (en) * 2015-07-14 2017-01-18 Dompé farmaceutici s.p.a. Il-8 inhibitors for use in the treatment of certain urological disorders
EP3192504A1 (en) 2016-01-15 2017-07-19 Dompé farmaceutici S.p.A. Il-8 inhibitors for use in the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy
AU2017207850B2 (en) * 2016-01-15 2022-06-30 Dompe' Farmaceutici S.P.A. IL-8 inhibitors for use in the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy
CN117503933A (zh) 2016-10-03 2024-02-06 儿童医疗中心公司 糖尿病肾病的预防和治疗
GB201617871D0 (en) 2016-10-21 2016-12-07 Sareum Limited Pharmaceutical compounds
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
EP3342407A1 (en) 2017-01-03 2018-07-04 Dompé farmaceutici S.p.A. Il-8 inihibitors for use in the treatment of some urological disorders
EP3409277A1 (en) * 2017-05-30 2018-12-05 Dompé farmaceutici s.p.a. Il-8 inhibitors for use in the treatment and/or prevention of bacterial secondary infections
EP3476390A1 (en) 2017-10-24 2019-05-01 Dompé farmaceutici S.p.A. Il-8 inhibitors for use in the treatment of sarcomas
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
EP3868369A1 (en) 2020-02-21 2021-08-25 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 inhibitor and pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of cancer-related fatigue
EP3868368A1 (en) 2020-02-21 2021-08-25 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 (interleukin-8) activity inhibitor and corticosteroid combination and pharmaceutical composition and use thereof
EP4008325A1 (en) 2020-12-02 2022-06-08 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19
WO2021191305A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Dompe' Farmaceutici Spa Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19
EP3884932A1 (en) 2020-03-26 2021-09-29 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19
EP3907214A1 (en) * 2020-05-04 2021-11-10 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Co-crystal of ketoprofen, lysine and gabapentin, pharmaceutical compositions and their medical use
CA3196979A1 (en) 2020-11-05 2022-05-12 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Cxcr1/cxcr2 inhibitors for use in treating myelofibrosis
EP4052702A1 (en) 2021-03-04 2022-09-07 Dompé farmaceutici S.p.a. Cxcl8 inhibitor and pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of seizures
EP4397305A1 (en) 2023-01-05 2024-07-10 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of ocular mucous membrane pemphigoid and/or oral mucous membrane pemphigoid
EP4406942A1 (en) * 2023-01-26 2024-07-31 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Stable monohydrate of df2755a and process for its preparation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4025528A (en) * 1973-10-24 1977-05-24 Shionogi & Co., Ltd. Thiazole derivatives of benzoic and phenylalkanoic acids
WO2003062215A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
CN1479715A (zh) * 2000-02-11 2004-03-03 ��ķ�ɷ����޹�˾ 用于抑制由白介素8诱导的中性粒细胞趋化作用的酰胺

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5537556B2 (zh) * 1973-12-27 1980-09-29
CA1051906A (en) * 1973-10-24 1979-04-03 Shionogi And Co. Thiazole derivatives and production thereof
JPS565747B2 (zh) * 1973-10-24 1981-02-06
JPS5629871B2 (zh) * 1974-05-22 1981-07-10
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
IT1298214B1 (it) 1998-01-28 1999-12-20 Dompe Spa Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche.
IT1303249B1 (it) 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
CN101912382B (zh) * 2004-03-23 2012-11-21 冬姆佩股份公司 2-苯基丙酸衍生物及含有它们的药物组合物
DK2024329T3 (da) * 2006-05-18 2013-11-04 Dompe Spa (2r)-2-[(4-sulfonyl)aminophenyl]propanamider og farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem
ES2394641T3 (es) * 2006-12-19 2013-02-04 Dompe' S.P.A. Ácidos 2-aril-2-fluoropropanoicos y derivados y composiciones farmacéuticas que los contienen
PT2201006E (pt) * 2007-10-18 2011-05-05 Domp S P A Derivados de (r)-4-(heteroaril)-feniletilo e composi??es farmac?uticas que os cont?m

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4025528A (en) * 1973-10-24 1977-05-24 Shionogi & Co., Ltd. Thiazole derivatives of benzoic and phenylalkanoic acids
CN1479715A (zh) * 2000-02-11 2004-03-03 ��ķ�ɷ����޹�˾ 用于抑制由白介素8诱导的中性粒细胞趋化作用的酰胺
WO2003062215A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2

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